Una paziente con FA

Claudio FerriFrancesco Vittorio Costa

Semeiotica Medica

Quale metodo diagnostico seguireste ?

Metodo deduttivo

Metodo induttivo

Semeiotica Medica

Prevede una ipotesi fondata sul sintomo ed è seguita dalla verifica

Prevede una ipotesi fondata sulla conoscenza di tutte le possibili cause del sintomo ed è seguita dalla verifica

La diagnosi si può effettuare con:

Semeiotica Medica

Quale metodo diagnostico seguireste ?

Metodo deduttivo

Come raccogliere le informazioni ?

Semeiotica Medica

COMUNICAZIONE NON VERBALE MEDICO-PAZIENTE

Scopo del colloquio tra medico e paziente

1. Raccogliere informazioni: ascolto attivo;formulazione domande aperte

2. Creare un’alleanza terapeutica: percepire segni di disagio, verbali e non, da parte delpaziente

3. Condivisione dell’iter diagnostico e terapeutico: coinvolgimento del paziente in

modo da ottenere una migliorecompliance

Importanza dell’ANAMNESI: COMUNICAZIONE NON VERBALE MEDICO-PAZIENTE

Comunicazione non verbale (CNV):

Ogni comportamento, intenzionale o non intenzionale, incui i segni e le regole semiotiche, coinvolte nel processo didecodifica reciproca, siano di natura non verbale:

Espressività del volto: contatto visivo; sguardo; mimica facciale

Atteggiamento del corpo: gesti; postura; distanza interpersonale (prossemica)

Uso di oggetti: vestiti; accessori

Aspetti paralinguistici: tono di voce; ritmo; silenzio

COMUNICAZIONE NON VERBALE MEDICO-PAZIENTE

Elementi della comunicazione non verbale

1. Prossemica

2. Sguardo

3. Espressione del volto

4. Postura

5. Contatto fisico

6. Tono della voce

7. Silenzio

8. Risposta psicofisiologica

COMUNICAZIONE NON VERBALE MEDICO-PAZIENTE

Come raccogliere le informazioni ?

Semeiotica Medica

Con una ANAMNESI corretta

E con……

Semeiotica Medica

- l’ ESAME OBIETTIVO

Raccolgo informazioniIpotizzo…..

Raccolgo informazioniIpotizzo…..

Paziente di sesso femminile, anni 55, di professione impiegata, giunge alla nostra osservazione nelmese di gennaio 2010 per la comparsa, da circa un mese, di astenia, dispnea per sforzi di lieveentità e cardiopalmo.

Inoltre, riferisce la comparsa di un episodio lipotimico isolato, occorso circa una settimana primadel ricovero.

Isterectomia nel 2002 per fibroma uterino

Dal 2005 Ipertensione Arteriosa Essenziale in trattamento con

Valsartan 160 mg 1 compressa al mattino

Nel 2008 intervento chirurgico per Tunnel Carpale

ECG eseguito nel mese di novembre 2009 risultato nella norma

Ecocardiogramma eseguito nel mese di novembre 2009 cheevidenziava: cardiopatia ipertrofica non ostruttiva, ventricolo sinistrocon ipertrofia prevalentemente anterosettale, ridotto ispessimentosistolico anterosettale, lieve rigurgito mitralico, segni di ipertensioneatrio sinistro, versamento pericardico diffuso di 12 mm di spessoremassimo in assenza di segni di ostacolo franco al riempimentodiastolico, FE di circa il 53%, lieve insufficienza tricuspidalica con PAPsdi circa 35 mmHg

ANAMNESI PATOLOGICA REMOTA

CASO CLINICO

Da circa un mese non assume caffè per nausea

Non fuma, non consuma alcoolici

Alimentazione regolare, dieta libera

Riferisce un alvo tendenzialmente diarroico negli ultimi mesi

ANAMNESI PATOLOGICA FISIOLOGICA

CASO CLINICO

Madre deceduta all’età di 74 anni per melanoma

Padre deceduto all’età di 87 anni per Insufficienza respiratoria

Una sorella affetta da IPA e dislipidemia

Due figli in condizioni di salute apparentemente buone

ANAMNESI PATOLOGICA FAMILIARE

ESAME OBIETTIVO

PESO: 81 kg

ALTEZZA: 167 cm

BMI (Body Mass Index): 29 kg/m2

Circonferenza Vita: 101 cm

Decubito indifferente, discrete condizioni generali, vista ed udito buoni

Facies composita, cute pallida, globi oculari nella norma, pupille isocoriche ed isocicliche

normoreagenti alla luce

Lingua e cavo orale nella norma

Linfoadenopatia laterocervicale a sinistra

E.O. CUORE: P.A. in clinostatismo 115/75 mmHg, P.A. in ortostatismo 105/65 mmHg, FC

104 bpm, attività cardiaca aritmica, toni netti, polsi periferici validi

E.O. TORACE: Emitoraci simmetrici e normoespansibili, FVT normotrasmesso, MV ridotto

alle basi bilateralmente, 22 atti respiratori/minuto

E.O. ADDOME: addome trattabile, non dolente, dolorabile alla palpazione profonda in

epigastrio e ipocondrio destro, margine inferiore del fegato apprezzabile a circa 2 cm al di

sotto dell’arcata costale, peristalsi presente

E.O. NEUROLOGICO: Stato di coscienza vigile, linguaggio nella norma, normale il tono

muscolare, assenza di movimenti involontari, non deficit cerebellari

ESAME OBIETTIVO

Presenza di Fibrillazione Atriale con frequenza cardiaca 96 bpm, complessiQRS basso voltaggio, durata QRS 143 ms, onda R in V1 e V2

ECG

RX TORACE

Si apprezza modesto versamento pleurico bilaterale, più accentuato asinistra. Ombra cardiaca mal valutabile.

EMOCROMOCITOMETRICOWBC (Globuli Bianchi)RBC (Globuli Rossi)HGB (Emoglobina)HCT (Ematocrito)MCV (Vol.Corp.medio)..MCH (Emog.Corp.Media)MCHC (Con.Emog.Corp.M)RDW (Indic.Distr.Vol.Eritr)PLT (Piastrine)MPV (Vol.piastr.Medio)

FORMULA LEUCOCITARIAGranulociti Neutrofili LinfocitiMonocitiGranulociti EosinofiliGranulociti BasofiliLucGranulociti NeutrofiliLinfocitiMonocitiGranulociti EosinofiliGranulociti Basofili

VESAttività di protrombinaINRAttività di trombinaUrea ematica (azotemia)CreatininaGlicemiaTrigliceridiColesterolo totaleCalcio

7,264,6014,747,1102,331,931,213,94148,0

50,540,96,00,70,41,43,672,970,440,050,03

3 77 1,1927500,9472751199,1

(migl.mmc) da 4,8 a 10,8 (mil./mmc) U 5,4+/-0,7 D 4,8+/-0,6(g/dl) U da 14 a 18-D da 12 a 16 (%) U da 42 a 52 - D da 37 a 47(fl) U da 80 a 94 -D da 81 a 99 (pg) Da 27 a 31(g/dl) Da 33 a 37

Da 8,5 a 11,5(migl.mmc) Da 130 a 400(fl) 7.2 - 11.1

(%) 40 - 74 (%) 19 - 48 (%) 3.4 - 9.0 (%) 0.0 7.0 (%) 0.0 - 1.5

(migl./mmc) 1,90 - 8,0 (migl./mmc) 0,90 - 5,20 (migl./mmc) 0,16 - 1,00 (migl./mmc) 0,00 - 0,8 (migl./mmc) 0,00 - 0,20

(mm/sedim) < a15(%) 70-110

(secondi) 25 – 35(mg/dl) 10 – 50(mg/dl() 0,6 – 1,20(mg/dl) 65 – 110(mg/dl) 60 – 130 (mg/dl) 112 – 250(mg/dl) 8,1 – 10,4

Sodio EmaticoPotassio Ematico Cloro EmaticoLDH (Lattico Deidrogenasi)CK-creatin Fosfo ChinasiGOTGPTGGTAcido Urico

ELETTROFORESI PROTEICA Proteine TotaliAlbumina/GlobulinaAlbuminaAlfa 1 GlobulineAlfa 2 GlobulineBeta 1 GlobulineBeta 2 GlobulineGamma

ESAME URINEColoreAspettopHGlucosioProteineBilirubinaCorpi ChetoniciPeso SpecificoSedimento

1434,4105609903128388,2

5,31,4258,65,411,814,83,65,8

GialloLimpido5,5070001023Rari leuc

(mEq/l) 134 – 145(mEq/l) 3,5 – 5,3(mEq/l) 96 – 110(U/L) 230 – 450(UI/l) 0 – 190(UI/L) Inf. a 40(UI/L) Inf. a 35 (UI/L) Inf a 60(mg/dl) 3,5 – 7

(g/dl) 6,0 – 8,0(%) 1,20 – 2,20(%) 55 – 68(%) 2 – 4(%) 7 – 10(%)(%)(%) 12 – 20

5,5 – 6,5(mg %)(mg/dl)(mg %)(mg/dl)1015 – 1028

Esami di Laboratorio

Rx Torace:Modestissimo versamento pleurico bilaterale, piùaccentuato a sinistra. Ombra cardiaca malvalutabile.

ECG: Fibrillazione Atriale confrequenza cardiaca 96 bpm, complessiQRS basso voltaggio,

Quali ipotesi diagnostiche formulereste sulla base dei dati clinici, laboratoristici e strumentali?

Ecocardiogramma:cardiopatia ipertrofica nonostruttiva, ventricolo sinistro conipertrofia prevalentementeanterosettale, lieve rigurgitomitralico, segni di ipertensione atriosinistro, versamento pericardicodiffuso di 12 mm di spessoremassimo FE di circa il 53%, lieveinsufficienza tricuspidalica con PAPsdi circa 35 mmHg

FIBRILLAZIONE ATRIALE in soggetto affetto da

CARDIOPATIA IPERTENSIVA

Un passo indietro……cos’è la fibrillazione

atriale ?

FIBRILLAZIONE ATRIALE

Irregolarità dell’intervallo RR

Assenza dell’onda P

I cicli atriali, quando visibili, con F > 300 bpm

DEFINIZIONE di FA

Aritmia cardiaca con le seguenti caratteristiche Elettrocardiografiche::

ESC Guidelines 2010. Eur Heart J 2010

Nodo SenoatrialeVena Cava Superiore

Atrio Destro

Ritmo sinusale

Nodo SenoatrialeVena Cava Superiore

Atrio Destro

Atrio Sinistro

Fascio di Bachmann

Ritmo sinusale

Nodo SenoatrialeVena Cava Superiore

Atrio destro

Atrio Sinistro

Fascio di Bachmann

Ritmo sinusale

Nodo SenoatrialeVena Cava Superiore

Atrio destro

Atrio Sinistro

Fascio diBachmann

Nodo AV

Vetricolo Destro

Ventricolo Sinistro

Ritmo sinusale

Nodo SenoatrialeVena Cava Superiore

Atrio Destro

Atrio sinistro

Fascio di Bachmann

Nodo AV

Ventricolo Sinistro

Ventricolo Sinistro

Ritmo sinusale

Nodo SenoatrialeVena Cava Superiore

Atrio Destro

Atrio Sinistro

Fascio di Bachmann

Nodo AV

Ventricolo Destro

Ventricolo Sinistro

Ritmo sinusale

Contrazione rapida e disorganizzata dell’atrio

Atrio Destro

Atrio Sinistro

FIBRILLAZIONE ATRIALE - PATOGENESI

Vene Polmonari

Atrio Destro

Atrio Sinistro

FIBRILLAZIONE ATRIALE - PATOGENESI

Sedi d’origine

• Multipli circuiti di rientro

• Tessuto atriale con alta variabilità di eccitazione e periodi refrattari più brevi

Onde Spirali di conduzione

Frequenza atriale rapida

Vene Polmonari

Atrio Destro

Atrio Sinistro

FIBRILLAZIONE ATRIALE - PATOGENESI

• Disfunzione tiroidea

• Cardiopatia reumatica

• Patologia cardiaca su base ischemica

• Mixoma atriale

• Embolia polmonare

• Feocromocitoma

• Idiopatica

• Ipertensione arteriosa

Other causes are known…

Cosa causa la fibrillazione atriale ?

Dilatazione atriale

• Aumento della pressione atriale sinistra:- insufficienza cardiaca congestizia- ipertensione arteriosa

• Aumento della pressione atriale destra:- pneumopatia- embolia polmonare- ipossia- BPCO

Cause di fibrillazione atriale

Stimoli Vagali

• Aumento del tono vagale

• Coinvolgimento dei canali del Ca acetilcolina dipendenti

• Spesso di notte

• Bassa frequenza cardiaca, dolore, bevande fredde

• Associazione con malattia diverticolare e refluffo gastroesofageo

Cause di fibrillazione atriale

Disfunzione tiroidea

• Ipotiroidismo ed Ipertiroidismo possono indurre fibrillazione atriale

• Presenza di recettori tiroidei a livello cardiaco con funzione ancora poco nota

Cause di fibrillazione atriale

Fattori metabolici

• “Holiday heart” (associazione alcol-fibrillazione atriale)

• Fattori che aumentano il tono simpatico- stimolanti- anfetamine- broncodilatatori- stress

Cause di fibrillazione atriale

• Cardiopalmo

• Frequenza cardiaca rapida

• Vertigini

• Sincope

• Dolore toracico

• Fiato corto

Fibrillazione atriale – Segni e Sintomi

0

Palpitazioni

Dispnea

Sincope, vertigini

Angina

Stanchezza

Nessuno

25 50 10075

ParossisticaPermamente

Studio ALFA: parossistica=167; permanente/cronica n=389

Frequenza di presentazione dei sintomi: studio ALFA

Levy, et al. Circulation (1999) 99: 3028

Parossistica(normalmente ≤ 48 h)

Persistente(>7 giorni o richiede CV)

Di lunga durataPersistente

(≥ 1 anno)

Permanente(accettata)

Primo episodio di fibrillazione atriale

Camm JA et al. Eur Heart J 2010; doi:10.1093/eurheartj/ehq278

Classificazione

EHRA SCORE - Classificazione della FA in base ai sintomi

Classe EHRA SpiegazioneEHRA I Nessun sintomo

EHRA IISintomi lievi: non incidono sulle attività quotidiane

EHRA IIISintomi gravi: incidono sulle attività quotidiane

EHRA IVSintomi disabilitanti: le attivitàquotidiane vengono interrotte

Camm JA et al. Eur Heart J 2010; doi:10.1093/eurheartj/ehq278

Diagnosi

Primo passo – sovente assente – verso la diagnosi di fibrillazione atriale è l’anamnesi, probante sia DIRETTAMENTE (es: cardiopalmo) che INDIRETTAMENTE (es: sintomi neurologici suggestivi di fibrillazione atriale, presenza di condizioni predisponenti)

Secondo passo verso la diagnosi di fibrillazione atriale è l’auscultazione di un battito cardiaco accelerato ed irregolare

La diagnosi può essere facilmente confermata da un ECG standard

Più complessa può essere la conferma se la fibrillazione è parossistica

In questo caso saranno utili registrazioni ECG più lunghe (ECG secondo Holter)

Vantaggi

Limiti

• Registrazione di ogni battito cardiaco nelle 24h

• Episodi parossistici registrati anche in asenza di sintomi

• Raccolta di informazioni addizionali che precedono l’evento

• Si ottengono solo 24h di informazioni

• Bassa probabilità di avere un evento nelle 24h di registrazione

Diagnosi – ECG secondo Holter

Ecocardiogramma

• Fornisce informazioni importanti per la valutazione iniziale

• Sia l’ecocardiogramma transtoracico, quanto qullo transesofageo possono essere utili

• Obiettivo iniziale: stabilire l’eventulale presenza di alterazione cardiache strutturali

• Le dimensioni dell’atrio sinistro rappresentano un ottimo indice prognostico

• Approccio transesofageo necessario per individuare la presenza di trombi

• Perdita della funzione sistolica atriale (viene meno il contributo atriale al riempimento ventricolare)

• Contrazini ventricolari rapide ed irregolari

•Anormalità di flusso a livello atriale con stasi atriale

Riduzione dell’output cardiaco

Formazione di trombi intra-atriali

Atrio Destro

Atrio Sinistro

Fibrillazione atriale – Conseguenze

Cardioembolismo cerebrale

Cardioembolismo periferico

• Coronarico (IM)

• Viscerale (mesenterica, renale, etc.)

• Arti

Fibrillazione atriale – Conseguenze

– La FA si associa a un rischio globale di ictus 5 volte maggiore1

– Se corretta per altri fattori di rischio, la FA raddoppia il rischio di ictus2

– Senza trattamento preventivo, ogni anno circa 1 paziente su 20 (5%) con FA permanente avrà un ictus3

• Se si considerano gli attacchi ischemici transitori e gli ictus clinicamente ‘silenti’, il tasso di ischemie cerebrali associate a FA non valvolare supera il 7% annuo4

– La FA è responsabile dal 20% al 25% di tutti gli ictus ed è la causa principale degli ictus embolici5

3. Atrial Fibrillation Investigators. Arch Intern Med 1994;154:1449–57; 4. Carlson M. Medscape Cardiology. 2004;8; accessed Feb 2010; 5. Hannon N et al. Cerebrovasc Dis 2010;29:43–9;

Ictus - complicanza frequente della FAICTUS – Complicanza frequente della FA

1. Savelieva I et al. Ann Med 2007;39:371–91; 2. ACC/AHA/ESC guidelines: Fuster V et al. Circulation 2006;114:e257–354 & Eur Heart J 2006;27:1979–2030;

D. Jabaudon. Stroke 2004; 35: 1647-1651

ICTUS criptogenetico – FA come svelarla?

Fattori di rischio Punteggio

C recent Congestive heart failure 1

H Hypertension 1

A Age >75 years 1

D Diabetes mellitus 1

S2 History of Stroke or TIA 2

Punteggio CHADS2

Elevato

Medio

Basso

0 1 2 3 4 5 6

1.92.8

4.05.9

8.5

12.5

18.2

0

5

10

15

20

Tass

o an

nual

e di

ris

chio

(%)

Punteggio CHADS2

Punteggio CHADS2 e rischio di ICTUS

Fattori di rischio di ICTUS Punteggio

Congestive heart failure / LV dysfunction 1

Hypertension 1

Age ≥75 years 2

Diabetes mellitus 1

Stroke / TIA / TE 2

Vascular Disease (MI, PAD, aortic plaque) 1

Age 65-74 years 1

Sex category (female) 1

Punteggio CHA2DS2-VASc

• Controllo del ritmo

Oppure

• Controllo della frequenza

PIU’

• Terapia anti coagulante

Strategie di trattamento

Controllo del ritmo

• Cardioversione (elettrica o farmacologica)

• Terapia farmacologica (anti aritmici classa IC e III)

• Chirurgia (ablazione)

• Impianto di pacemaker

Controllo della frequenza

• Terapia farmacologica

• Chirurgia ( ablazione ed impianto di pacemaker)

Strategie di trattamento

FA e cardioversione

FA insorta <48h

Si No

Eparina

Cardioversione Cardioversione

TAO - ECO transesofageo

3 settimane TAO ECO trans esofageo

Eparina

RS RSFA FA

Si

No

No Si

Fattori di rischio

4 settimane TAO*

Fattori di rischio

Considerare la TAO a lungo termine†

Indicata TAO a lungo termineTAO non a lungo termine

No trombi in AAS Trombi in AAS

TAO per 3 settimane

Controllo della frequenza se il trombo in AAS

ancora presente

*Terapia anticoagulante dovrebbe essere normalmente proseguita per 4 settimane dopo un tentativo di cardioversione tranne quando AF è di recente insorgenza e senza fattori di rischio sono presenti.

†TAO a lungo termine se c’è rischio di ICTS e/o recidiva di FA o presenza di trombi

FA di recente insorgenza

Approccio convenzionale

Strateggia con TAO

Heart disease?

YesNo (o minima)

FlecainidePropafenone

Sotalol

Hypertension

AmiodaroneDofetilide

LVH greater thanor equal to 1.4 cm

Yes No

FlecainidePropafenoneAmiodarone

DisopyramideProcainamide

Quinidine

AmiodaroneDofetilide

Sotalol

DisopyramideProcainamide

Quinidine

Consider non-pharmacological

options

AmiodaroneDofetilide

DisopyramideProcainamide

Quinidine

AmiodaroneDofetilide

Fuster V et al. Eur Heart J 2006;27:1979–2030

HF CAD

Sotalol

Terapia di mantenimento

100-

75-

50-

25-

0-0 6 12 18 24 30

Months

Cum

ulat

ive

inci

denc

e (%

)

Placebo

Dronedarone

Cumulative incidences are shown for the first hospitalization due to cardiovascular events or death from any cause

Hohnloser S. et al. N Engl J Med 2009;360:668-78.

H.R.= 0.76

P<0.001

100-

75-

50-

25-

0-

10.0-

7.5-

5.0-

0.0-

Placebo

Placebo

Dronedarone

Dronedarone

0 6 12 18 24 30

0 6 12 18 24 30

Months

Cum

ulat

ive

inci

denc

e (%

)

Hohnloser S. et al. N Engl J Med 2009;360:668-78.

Cumulative incidences are shown for the death from any cause

H.R. = 0.84

P = 0.18

MonthsHohnloser S. et al. N Engl J Med 2009;360:668-78.

Cumulative incidences are shown fordeath from cardiovascular causes

7.5-

5.0-

2.5-

0.0-0 6 12 18 24 30

Placebo

Dronedarone

100-

75-

50-

25-

0-

Placebo

Dronedarone

0 6 12 18 24 30

Cum

ulat

ive

inci

denc

e (%

)

P = 0.03

H.R. =0.71

100-

75-

50-

25-

0-0 6 12 18 24 30

Months

Cum

ulat

ive

inci

denc

e (%

)

Hohnloser S. et al. N Engl J Med 2009;360:668-78.

Cumulative incidences are shown for first hospitalization due to cardiovascular events

Dronedarone

Placebo

P <0.001

H.R. = 0.74

5-

4-

3-

2-

1-

0-0 6 12 18 24 30

Placebo

Dronedarone

Months

Cum

ulat

ive

inci

denc

e (%

)

ATHENA: dronedarone in 4628 patients with atrial fibrillation who had additional risk factors

Stroke

Connolly SJ et al. Circulation. 2009;120:1174-1180

August 2011 IMPORTANT DRUG WARNINGIncreased Cardiovascular Risk in Permanent AF Patients Treated with dronedarone

The premature discontinuation of the PALLAS (Permanent Atrial fibriLLAtion outcome Study using Dronedarone on top of standard therapy) phase IIIb clinical trial due to an excess of cardiovascular death, stroke and cardiovascular hospitalization, primarily heart failure hospitalization, in those patients receiving dronedarone. This indication- seeking trial enrolled patients with permanent atrial fibrillation (AF), a different, but related, population than that for which Multaq is indicated. Permanent AF was defined by the presence of AF/atrial flutter (AFL) for at least 6 months prior to randomization and patient/physician decision to allow AF to continue without further efforts to restore sinus rhythm. The trial had two composite co- primary endpoints: 1). Major cardiovascular events (stroke, systemic arterial embolism, myocardial infarction or cardiovascular death); 2). Cardiovascular hospitalization or death from any cause. The currently available data from the PALLAS trial is preliminary; a full and comprehensive analysis of these data is ongoing.

Dronedarone is indicated to reduce the risk of cardiovascular hospitalization in patients with paroxysmal or persistent atrial fibrillation (AF) or atrial flutter (AFL), with a recent history of AF/AFL and associated cardiovascular risk factors (age >70, hypertension, diabetes, prior cerebrovascular accident, left atrial diameter ≥ 50 mm or left ventricular ejection fraction <40%) who are in sinus rhythm or who will be cardioverted.

Dronedarone should not be prescribed for patients with permanent AF. Healthcare professionals are advised to monitor patients regularly (at least every six months) in order to ensure that they remain within the approved indication and do not progress to permanent atrial fibrillation or new or worsening heart failure.

recidive

FA 1° episodio

Ripristino RS

Controllo ritmo Controllo FC

No/lieve card IVS + C. isch Scompenso

1C / Dro/Sot

Abl

Amio/Dro

Abl

Sot/Dro/Amio

Abl

Amio

Abl

Ca-anto BB

No disf VS Disf VS

Dige/o BB

AmioDro

A&P A&PCRT

Decidi strategia

ConsideraAbl

Non anziani

Non anziani

anziani anziani

Considera AblConsidera controllo FC

Non anziani

anziani

Abl

Amio

G Ital Cardiol 2011;12(1 Suppl 1):7-69

Prevenzione delle recidive in studi comparativi antiaritmici vs placebo o nessun trattamento

70

40

60

30

10

50

20

Chinidina

Prop

orzi

one

senz

a re

cidi

ve(%

)

Disopiramide Propafenone Flecainide Amiodarone Sotalolo0

Lafuente C et al. Arch Intern Med (2006) 166: 719-728

Somministrato per via e.v. o per via orale è in grado di ripristinare il ritmo sinusale in pazienti

con FA di recente insorgenza

-somministrazione per via e.v.: effetto dopo 1 h percentuale di successo 41%-91%

-somministrazione per via orale: effetto dopo 2-6 h percentuale di successo 56%-83%

CONTROINDICATO NEI PAZIENTI CON CARDIOPATIA STRUTTURALE POICHE’ HA EFFETTI

PROARITMICI ED E’ INOTROPO NEGATIVO

Propafenone

G Ital Cardiol 2011;12(1 Suppl 1):7-69

Raccomandato per RIPRISTINO del RITMO SINUSALE in pazienti senza rilevante

cardiopatia e FA insorta da poco (<48 h)

(Raccomandazioni di classe I livello di evidenza A)

Utilizzato anche per la PROFILASSI delle RECIDIVE essendo efficace ad 1 anno nel

30-50% dei pazienti

Può essere impiegato anche per approccio “PILL IN THE POCKET” alla dose di:

- 450 mg (peso < 70 Kg)

- 600 mg (peso > 70 Kg)

in unica somministrazione

Propafenone

G Ital Cardiol 2011;12(1 Suppl 1):7-69

“PILL IN THE POCKET” I

G Ital Cardiol 2011;12(1 Suppl 1):7-69

Autosomministrazione a domicilio in caso di recidive sintomatiche di FA di un carico

orale di:

- FLECAINIDE (200-300 mg)

- PROPAFENONE (450-600 mg)

in un’unica sommistrazione

L’EFFICACIA E LA SICUREZZA DI TALE TERAPIA DEVE ESSERE INIZIALMENTE TESTATA IN

OSPEDALE PRIMA DI POTER ESSERE PRESCRITTA AI PAZIENTI

Il test deve essere eseguito per via orale.

Può essere utilizzato in:

-soggetti di età ≤ 75 anni

-senza o con lieve cardiopatia

-con accessi tachiaritmici sintomatici per palpitazioni ben tollerati

emodinamicamente e non molto frequenti (mediamente ≤ 1 per mese)

I pazienti devono assumere il farmaco 5 minuti dopo l’inizio della tipica

palpitazione e rimanere a riposo (seduti o supini) fino all’interruzione della

tachiaritmia o comunque per almeno 3-4 h dopo l’assunzione del farmaco

NON E’ INDICATO QUALORA SUSSISTANO CONTROINDICAZIONI AI FARMACI DELLA

CLASSE I C E/O QUANDO IL PAZIENTE SIA GIA’ IN PROFILASSI CRONICA CON

FARMACI ANTIARITMICI

“PILL IN THE POCKET” II

G Ital Cardiol 2011;12(1 Suppl 1):7-69

Verapamil

Controllo della frequenza: bloccanti dei canali del calcio

• Riduce la frequenza mediante il bloccoselettivo dei canali del calcio a livello deimiocardiociti

• Preferibile nei pazienti con cardiopatia e BPCO

• Può provocare episodi di stipsi, nausea, ipotensione, blocco atrio-ventricolare.

G Ital Cardiol 2011;12(1 Suppl 1):7-69

•Raccomandazione 10.12Grado D

– In pazienti con qualunque eziologia cardioembolica, escludendo i casi a rischio emboligeno molto elevato, qualora vi sia una lesione estesa alla TC a 48 ore, è indicato procrastinare di almeno 14 giorni l’inizio del trattamento anticoagulante, per il maggior rischio di trasformazione emorragica sintomatica.

– Qualora una TC abbia documentato una lesione minore del 30% dell’emisfero colpito senza trasformazione emorragica in forma di ematoma, il trattamento può essere iniziato precocemente.

•Raccomandazione 10.10Grado D

– In pazienti con qualunque etiologia cardioembolica, in assenza delle controindicazioni elencate al Capitolo 5, è indicato iniziare il trattamento anticoagulante orale tra 48 ore e 14 giorni tenendo conto di:

• Gravità clinica

• Estensione della lesione alle neuroimmagini

• Comorbosità cardiologica (definita anche con ecocardiografia)

• 2003 • 2011 Spreadlive

SPREAD: Terapia anticoagulante in prevenzione secondaria

Tasso ictus con ASA

Tasso ictus con warfarin

Riduzione RR NNT

Ictus o TIA pregresso

10,0%/anno 4,0%/anno 60% 17

Prevenzione primaria

2,7%/anno 1,5%/anno 44% 83

Età < 75 anni 3,4%/anno 1,3%/anno 62% 48

Età 75 anni 5,9%/anno 3,7%/anno 37% 45

Hart RG. Pract Neurol 2003;3:260-267

Warfarin vs Aspirina nella FA

Giorni

Prob

abili

tà d

i sop

ravv

iven

za

NEJM 2003;349:1019-1026

Analisi di Kaplan-Meier sulla sopravvivenza a 30 giorni dopo ictus ischemico in 596 pazienti con fibrillazione atriale

Lettera Caratteristiche cliniche Punti

H Hypertension - Ipertensione 1

A Abnormal renal and liver function (1 point each) -Funzionalità renale o epatica alterata (1 punto ciascuna)

1 o 2

S Stroke - Ictus 2

B Bleeding - Emorragia 1

L Labile INRs - INR di difficile mantenimento 2

E Elderly - Paziente anziano (>65 aa) 1

D Drugs or alcohol (1 point each) - Droghe o alcol (1 punto ciascuno) 1

Massimo 9 punti

FA: Punteggio HAS-BLED per il rischio di sanguinamento: caratteristiche cliniche

0 100 200 300 400

0

2

4

6

8

10

Durata terapia con warfarin (giorni)

Inci

denz

a em

orra

gie

mag

gior

i(e

vent

i per

100

ann

i-per

sona

)

13.08

4.75

Età ≥ 80 anniN=153

p=0.009

N=472Età=77 (65-97)

Circulation, 2007

Età < 80 anniN=319

Rischio di emorragia dopo un anno di trattamento con warfarin nei pazienti ottuagenari

1 0 1 2 3

Warfarin worse Warfarin better

Anni ≥ 85

Anni75-84

Anni 65-74

Anni <65

Beneficio clinico netto :(tasso annuale di ictus ischemici/embolia sistemiche prevenuti con il warfarin) meno le emorragie endocraniche dovute al warfarin) * impattoL’impatto è risultato di 1.5: riflette l’impatto clinico maggiore dell’emorragia endocranica rispetto al tromboembolismo Ann Intern Med, 2009

Warfarin: rapporto rischio beneficio nelle diverse fasce d’età

Rischio annuale di ICTUS in pazienti con fibrillazione atriale, per gruppi di età

AFI, Arch Int Med, 1994Rockson, JACC, 2004

Connolly S et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151 ,* Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2010; 363 (19):1875-7

RE-LY Study: Cumulative Hazard Rates for the Primary Outcome of Stroke or Systemic Embolism, According to Treatment Group

relative risk with dabigatran 110 mg, 0.91; 95% CI, 0.74 to 1.11 P<0.001 for non inferiority relative risk with dabigatran 150 mg, 0.65; 95% CI, 0.52 to 0.81; p<0.001 for superiority *

Percent Time in Therapeutic Range (TTR)

67% warfarin-experienced

61% warfarin-naïve

RR 0.26 (95% CI: 0.14–0.49)p<0.001 (sup)

RR 0.31 (95% CI: 0.17–0.56)p<0.001 (sup)

Num

ber o

f eve

nts

1412

45

0

10

20

30

40

50

D110 mg BID D150 mg BID Warfarin

0.10%

0.38%RRR69%

RRR74%

0.12%

RE-LY Study: Hemorrhagic stroke

Connolly S et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151

Primary end point, noninferiority 1.71 2.16 0.79 (0.66-0.96) <0.001

Primary end point, on-treatment superiority 1.70 2.15 0.79 (0.65-0.95) 0.015

Primary end point, intention-to-treat superiority 2.12 2.42 0.88 (0.74-1.03) 0.117

Vascular death, stroke, embolism 3.11 3.63 0.86 90.74-0.99) 0.034

Hemorrhagic stroke 0.26 0.44 0.59 (0.37-0.93) 0.024

Ischemic stroke 1.34 1.42 0.94 (0.75-1.17) 0.581

Unknown stroke 0.06 0.10 0.65 (0.25-1.67) 0.366

ROCKET-AF: Primary efficacy outcome (composite of stroke and non-CNS embolism)

Outcome Riva Pla HR(95%CI) p7081 7090

Torniamo alla nostra paziente…

Paziente con FA

Durante il periodo di osservazione non si riscontra il ripristinospontaneo del ritmo sinusale per cui si intraprende la seguenteterapia:

- EPARINA A BASSO PESO MOLECOLARE 100 UI/Kg

- Warfarina sodica o Acenocumarolo

somministrati contemporaneamente fino al raggiungimento di un INR 2-3 per poisospendere eparina a basso peso molecolare e continuare solo con TAO peralmeno 3 settimane. Si inizia terapia con amiodarone, senza dose di carico.

- CARDIOVERSIONE FARMACOLOGICA O ELETTRICA

Terapia FA

Il caso è chiuso

Raccolgo informazioniIpotizzo…..

Raccolgo informazioniIpotizzo…..

L’ipertensione arteriosa può da sola

giustificare la comparsa

di fibrillazione atriale

nella nostra paziente ?

Paziente con FA

- Ecocardiogramma consente di:▪ identificare fattori di rischio per ictus quali stasi ematica o formazioni

trombotiche in atrio prima di intraprendere la terapia anticoagulante

▪ valutare la presenza di cardiopatie strutturali quali ingrandimento atriale,alterazioni della contrazione delle pareti ventricolari che suggeriscanoischemia in atto o pregressa, valvulopatie, cardiomiopatie

- TSH, fT3, fT4

- ECG secondo Holter 24 ore

- Ecocolordoppler vasi epiaortici e RM encefalo (episodio lipotimico in paziente confibrillazione atriale parossistica imputata ad ipertensione arteriosa)

- Ecografia addome (la paziente all’esame obiettivo dell’addome presentava dolorabilità inepigastrio ed ipocondrio destro alla palpazione profonda)

Quali ulteriori esami laboratoristici e/o strumentali richiedereste come approfondimento diagnostico?

ECOCARDIOGRAMMA

- Ventricolo sinistro di diametro e volume ridotto con pareti ispessite

- Ipocinesia globale FE 41% e con pattern di riempimento di tipo restrittivo

- Aumento dei volumi atriali

- Ventricolo destro di piccole dimensioni e ipocontrattile

- PAPs di 35 mmHg

- VCI di diametro ai limiti superiori e poco reattiva

- Versamento pericardico ubiquitario non iperintenso

- Non si evidenziano formazioni endocavitarie

VALUTAZIONE FUNZIONE TIROIDEA

TSH 2,6 mIU/L (0,4-4 mIU/L)

fT3 1,14 pg/mL (1,8-4,2 pg/mL)

fT4 12,7 pg/mL (8-19 pg/mL)

ECOCARDIOGRAMMA

ECOCARDIOGRAMMA

RM ENCEFALO: "Struttura mediana in asse. Sistema ventricolare e spazi periencefalici di regolare morfologia, ampiezza e caratteristiche di segnale. Non sono presenti alterazioni focali del segnale a carico del parenchima encefalico.

ECOGRAFIA ADDOME COMPLETOFegato di dimensioni ai limiti superiori della norma con struttura parenchiamlefinemente disomogenea e con normale livello di ecogenicità. Non evidenti lesioni focali.Minima quota di versamento periepatico.Colecisti scarsamente distesa, a pareti ispessite, nel cui lume è presente una formazioneiperecogena del diametro di 5 mm. Normale il calibro delle vie biliari.Pancreas nei limiti per morfologia ed ecostruttura.Milza di dimensioni inferiori alla norma (diametro 7,8 cm).Reni in sede nei limiti per dimensione ed ecostruttura. Lieve dilatazione calicopielicabilateralmente.Vescica esente da alterazioni endoluminali e parietali.Esiti di isterectomia.

Ecocolordoppler vasi epiaortici: Ispessimento intimale diffuso dei vasi esaminati.Presenza di placche iperecogene non emodinamiche alle biforcazioni carotidee. Carotidied interna ed esterna pervie e con flussi regolari, bilateralmente. Assi succlavio-vertebralipervi.

Raccolgo informazioniIpotizzo…..

Raccolgo informazioniIpotizzo…..

Possibili presentazioni cliniche:- Cardiomiopatia restrittiva con alterazioni emodinamiche e senzastoria di ischemia

- Epatomegalia- Neuropatia periferica non diabetica- Astenia, calo ponderale, dispnea, edemi o parestesie- Macroglossia- Porpora- Proteinuria nel range nefrosico con o senza insufficienza renale- Mieloma

Quali ulteriori esami laboratoristici e/o strumentali richiedereste come

approfondimento diagnostico ?

Sono presenti ?

ESAMI DI LABORATORIO DI II LIVELLO

1) Proteinuria delle 24 ore 0,69 g/24h (v.n < 0,15 g/24h)

2) Ricerca componente monoclonale nel siero e nelle urine

ELETTROFORESI URINARIA: Componente monoclonale IgA λ Bence-JonesPositivo

Immunoglobuline IgA 524 (mg/dl) 70 – 400

Immunoglobuline IgM 10 (mg/dl) 40 – 230

Immunoglobuline IgG 350 (mg/dl) 700 – 1600

3) Dosaggio catene leggere immunoglobuliniche nel siero e nelle urine

Catene K ematiche 99 mg/ l (Inf. 10)

Catene λ ematiche 210 mg/dl (Inf. 10)

Catene K urinarie 8 m/L (Inf. 10)

Catene λ urinarie 291 mg/L (Inf. 10)

4) Immunofissazione: componente monoclonale costituita da immunoglobuline Adi tipo λ

5) B2 microglobulina: 6,5 mg/L (v.n. 0-2,5)

ESAMI DI LABORATORIO DI II LIVELLO

Infiltrazione di plasmacellule morfologicamente matureDiagnosi morfologica di mieloma multiplo

Infiltrato di elementi plasmacellulari con clonalità λ pari al50% della cellularità midollareNote di rimaneggiamento osseo

Agoaspirato midollare

Biopsia Osteomidollare

Diagnosi di Mieloma Multiplo Micromolecolare

ESAME ISTOLOGICO OSTEOMIDOLLARE

Qualche cenno sul Mieloma Multiplo

Paziente con FA

GAMMOPATIE MONOCLONALIDefinizione

▪ Le gammopatie monoclonali sono quadri clinico-laboratoristici caratterizzati

dalla proliferazione e accumulo nel midollo osseo di un clone di linfociti B e

plasmacellule sintetizzanti immunoglobuline (Ig) identiche per caratteristiche

isotipiche (stessa classe di Ig) e idiotipiche (stesso sito di legame con l’antigene

nella regione variabile), complete o incomplete, rilevabili nel siero e/o nelle

urine.

▪ Tali Ig prendono il nome di Componente Monoclonale (CM)

LE GAMMOPATIE MONOCLONALIClassificazione:

•Mieloma multiplo

•Plasmocitoma localizzato

•Leucemia plasmacellulare

•Macroglobulinemia di Waldenstrom

• Amiloidosi primitiva AL

• Malattie delle catene pesanti (λ, μ, α)

1) GAMMOPATIE MONOCLONALI NEOPLASTICHE

2) GAMMOPATIA MONOCLONALE DI INCERTO SIGNIFICATO

(MGUS)

3) GAMMOPATIA MONOCLONALE ASSOCIATE AD ALTRE PATOLOGIE (di accompagnamento)

LE GAMMOPATIE MONOCLONALIClassificazione:

associate ad infiammazioni croniche e processi infettivi (osteomieliti, tubercolosi, infezioni biliari croniche, pielonefriti, artrite reumatoide)

associate a sindromi mielodisplastiche e leucemie mieloidi, Linfomi T

associate a sarcoma di Kaposi, infezione da HIV, HCV, HBV

associate a neoplasie epiteliali (tumori intestinali, del tratto biliare, della mammella)

associate a polineuropatie idiopatiche

associate a lipodistrofie (m.di Gaucher, ipercolesterolemia familiare con xantomatosi)

Incidenza: 1% popolazione >50 anni3% popolazione >70 anni

Clinica: assenza di sintomiriscontro laboratoristico occasionale

Diagnosi: CM sierica <3 gr/L<5% PC midollariassenza di lesioni osteolitiche, anemia, ipercalcemiafunzione renale nella norma

Evoluzione: 25% sviluppa patologia linfoproliferativa 55% presenta malattia stabile15% decesso per altre cause5% picco scompare

Follow-up: esami ematici periodici semestrali (proteine tot, elettroforesi e dosaggio immunoglobuline

Terapia: nessuna

MGUS

RISCHIO DI TRASFORMAZIONE di MGUS in MM:

- 6.1% a 5 anni- 15 4% a 10 anni- 31.3% a 20 anni

FATTORI DI RISCHIO

- Elevati livelli iniziali di CM- Forme IgA e IgM- Catene leggere vs pesanti ( 70% vs 30%)

MGUS

MGUS:Evoluzione

MayoClinProc68: 26, 1993

Il mieloma non è patologia neoplastica della plasmacellula

ma del sistema linfoide B, di una cellula B che è antecedente

alla maturazione in plasmacellula.

Infatti i linfociti B circolanti del soggetto presentano Ig di

superficie con le stesse caratteristiche isotipiche ed

idiotipiche della CM.

MIELOMA MULTIPLODefinizione

Mieloma Multiplo

• Smoldering mieloma (o mieloma indolente)

• Leucemia plasmacellulare

• Mieloma micromolecolare

• Mieloma non-secernente

•Mieloma osteosclerotico (POEMS: polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, M protein, skin changes)

MIELOMA MULTIPLOVarianti cliniche

MGUSMieloma multiplo

asintomaticonon progressivo(SMOLDERING)

Plasmocitomasolitario

Mieloma multiplo

SINTOMATICO

Mieloma extramidollare

GAMMOPATIE MONOCLONALIVarietà amatomo-cliniche

Mielomaosteosclerotico

MIELOMA MULTIPLODiagnosi differenziale

MGUS

< 3 gr% proteina M sierica

< 10% BM PCNo danno d’organo terminale

incidenza:1.5% > 50 anni3% > 70 anni10% > 80 anni

rischio di evoluzione:1% anno

SMOLDERING MIELOMA

3 gr% proteina M sierica

> 10% BM PCno danno d’organo terminale

rischio di evoluzione:25% anno

(16% di tutti i MM all’esordio)

MIELOMA MULTIPLO

3 gr% proteina M sierica

> 10% BM PCDanno d’organo terminale

BM PC: plasmacellule alla biopsia midollare Mod da J Clin Oncol. 2010 February 1; 28(4): 690–697.

MIELOMA MULTIPLOPatogenesi

B linfocita

MGUSsmolderingmieloma

Mieloma sintomaticointramidollare

Mieloma sintomaticoExtra-midollare

Long-lived PC

Adapted from Nature Reviews - Cancer 2. 177-189, 2002

alterazioni geneticheinstabilita’ genetica

microambiente

• homing delle PC nel midollo

• paracrinia

sopravvivenza

differenziazione

proliferazione

• angiogenesi

• osteoclastogenesi

• inibizione osteogenesi

sistema immunitariointerazione direttainterazione indiretta

MIELOMA MULTIPLOPatogenesi II

MIELOMA MULTIPLORuolo del microambiente midollare

Modificato da: Nature rewievs Cancer 2002

• 1% di tutte le neoplasie • 10% delle neoplasie ematologiche nella razza caucasica• L’ incidenza aumenta con l’età e raggiunge un picco durante la settima

decade di vita• 4% dei casi si manifesta prima dei 40 anni• Predominanza sesso M • Eziologia:

- esposizione a tossici quali radiazioni ionizzanti, pesticidi, benzene, asbesto- suscettibilità genetica- flogosi cronica (continua stimolazione Ag)

- HHV8

• Nel 30% dei casi circa la diagnosi di MM è occasionale, sulla base di esami di laboratorio di routine

• Nel restante 70% dei casi è presente una clinica

MIELOMA MULTIPLO

PREVALENZA DELLE Componenti Monoclonali (CM)

CORRELATE ALLA MASSA TUMORALE

▪ INSUFFICIENZA MIDOLLARE▪ SUSCETTIBILITA’ INFETTIVA

CORRELATE ALLA COMPONENTE M

CORRELATE ALLA SINTESI DI CITOCHINE

▪ INSUFFICIENZA RENALE▪ SINTOMI NEUROLOGICI

▪ S. DA IPERVISCOSITA’▪ AMILOIDOSI AL

▪ LESIONI OSSEE ▪ IPERCALCEMIA

MANIFESTAZIONI CLINICHE

MIELOMA MULTIPLO:Impegno renale

RENE DA MIELOMA

MALATTIA DA DEPOSITO DI CATENE

LEGGEREAMILOIDOSI AL

SEDE DEL DANNO• Tubulo prossimale

• Tubulo distale

• Tubulo

• Glomerulo• Glomerulo

MECCANISMO

• Danno e atrofia

• Precipitazione di catene leggere (CL)

• Deposizione di catene leggere

• Deposizione di amiloide

QUADRO ISTOLOGICO

• Cilindri ostruttivi tubulari distali (CL e prot. Tamm Horsfall)

• Atrofia dei tubuli prossimali

• CL a livello del mesangio e della

membrana basale dei glomeruli e dei tubuli

• Glomerulosclerosinodulare

• Fibrille di amiloide a livello mesangiale e

vascolare

DANNO FUNZIONALE • Tubulopatia• Tubulopatia

• Albuminuria• Sindrome nefrosica

Compressioni midollari (fratture vertebrali): - Paraplegia- Emiplegia- Radicoliti

Polineuropatie sensitivo-motorie

MIELOMA MULTIPLO:Sintomi neurologici

MIELOMA MULTIPLO:Insufficienza midollare

• Invasione midollare

(anemia mieloftisica)

• Deficit di eritropoietina

– IRC

– Inadeguata produzione

• Mielosoppressione post terapia

• Produzione di citochine infiammatorie (IL-1, TNFα)

MIELOMA MULTIPLO:Sindrome da ipercalcemia

• E’ rilevata in circa il 30-40% dei pazienti con MM, di cui il 50% circaall’esordio ed il 50% durante il decorso della malattia

• Riconducibile patogeneticamente all’aumentato riassorbimento osseo,con rilascio di calcio nel sangue

• Manifestazioni cliniche:- poliuria- polidipsia- anoressia- nausea, vomito- asteniaSe il quadro persiste: disidratazione, confusione, delirio fino al coma(encefalopatia ipercalcemica)

• Presente in circa 70% pazienti alladiagnosi, nella quasi totalità inricaduta

• Può interessare tutte le ossa, per lopiù colonna vertebrale e ossa piatte,sedi di mielopoiesi

• Lesioni osteolitiche, osteoporosi equadri misti

• Condiziona fortemente la qualità divita dei pazienti (dolore, rischio dicomplicanze quali fratturepatologiche, crolli vertebrali,compressione midollare)

• Possibilità di sviluppo extra-osseo

MIELOMA MULTIPLOImpegno scheletrico

MIELOMA MULTIPLO:Impegno scheletrico II

Cranio a “pallini di fucile”

• Protidemia totale + elettroforesi (iper o ipogammaglobulinemia)

• Dosaggio Ig

• Proteinuria delle 24 ore con dosaggio quantitativo della escrezione delle catene leggere libere monoclonali

• Caratterizzazione della CM(Immunofissazione sierica e urinaria)

• Dosaggio delle catene leggere libere nel siero e nelle urine

MIELOMA MULTIPLO:Approccio diagnostico I

Immunofissazione

IMMUNOELETTROFORESI NORMALE IMMUNOELETTROFORESI MIELOMA MULTIPLO

MIELOMA MULTIPLOAlterazioni Elettroforesi Proteica

• Anemia (normocromica-normocitica)

• Piastrinopenia e leucopenia (grado infiltrazione midollare)

• PRC ↑ VES e ↑

• Ipercalcemia

• Iperuricemia

• Creatinina e azotemia ↑

• Proteine totali ↑

• Albumina ↓

• Altre Ig (non CM) ↓

• Elettroforesi: 80% picco monoclonale / 10% ipogammaglobulinemia

MIELOMA MULTIPLO:Alterazioni Laboratoristiche

• Β2 microglobulina

• Striscio periferico (emazie a rouleaux)

• Rx Scheletrico - RM

• Aspirato midollare

• Biopsia ossea

• Analisi delle alterazioni cariotipico-molecolari delle plasmacellule

Emazie a “rouleaux”

MIELOMA MULTIPLO:Approccio diagnostico II

DIAGNOSI: 1 criterio maggiore + 1 minore oppure 3 criteri minori

Plasmocitoma alla biopsia ossea: plasmacellule midollari > 30%

Conponente Monoclonale- IgM > 3,5 g/dL- IgA > 2 g/dL- BJ > 1g/24h

Maggiori

Plasmocitoma alla biopsia ossea:10% <plasmacellule midollari <30%

Conponente Monoclonale- IgM < 600 mg/dL- IgA < 100 mg/dL- BJ < 50 mg/dL

Minori

CRITERI DIAGNOSTICI

Classificazione del mieloma secondoDurie e Salmon N cellule1012 /sqm

SopravvivenzaMedia(mesi)

Stage I no anemia (Hb > 10gr%) >60 <0.6no ipercalcemia non più di una lesione midollarebassa proteina M(IgG < 5gr/dl; IgA < 3 gr/dl; BJ < 4 gr/24 ore)

Stadio II tra I e III 0.6-1.2 41

Stadio III anemia (Hb < 8.5 gr%) 23 >1.2ipercalcemia (Ca > 12 mg/dl)malattia ossea avanzataelevata proteina M(IgG > 7gr/dl; IgA > 5 gr/dl; BJ > 12 gr/24 ore)

A/B A: creatininemia < 2; B: creatininemia > 2

MIELOMA MULTIPLO:Stadio clinico

Stadio Componente M (g/dl)

Emoglobina (gr/dl)

ß2 microglobulina

(mg/L)Albumina

(g/L)

I IgG < 5

IgA < 3

>10 < 6 > 30

II IgG 5-7

IgA 3-5

8.5-10 >6 > 30

III IgG > 7

IgA > 5

< 8.5 >6 < 30

New International Staging Group

Mieloma Multiplo è responsabile di circa il 20% dei casi di AMILOIDOSI AL

Amiloidosi secondaria a

Mieloma Multiplo Micromolecolare ?

SOSPETTO CLINICO?

RM CARDIACA

A sinistra dimensioni endoventricolari ai limiti inferiori della norma(30 mm in telediastole). Spessori parietali regolari (10 mm intelediastole). Cinesi regionale conservata. Accumulo diffuso di mdccompatibile con forma restrittiva (in prima ipotesi amiloidosi). Adestra dimensioni endocavitarie nei limiti della norma.Ingrandimento biatriale, rigurgito mitralico e tricuspidalemoderato, abbondante versamento pericardico (10 mm).

Biopsia del grasso periombelicale Negativa

Biopsia rettale Negativa

La paziente viene sottoposta a BIOPSIA MIOCARDICA ed ulteriori esami ematochimici

RM CARDIACA

BIOPSIA MIOCARDICA

Si osserva frammento di ottime dimensioni, consistente di fibre miocardiche normo-

orientate talora ipertrofiche talaltra ipo-atrofiche con aree caratterizzate da netta riduzione

del contenuto miofibrillare.

L’interstizio è aumentato per fibrosi intercellulare, focali aree di sostituzione fibrosa e per la

presenza di sostanza omogenea amorfa eosinofila che alla colorazione Rosso Congo ed alla

visualizzazione in luce polarizzata assume birifrangenza verde mela, patognomonica per

SOSTANZA AMILOIDE

BIOPSIA MIOCARDICA

NT-proBNP (marcatore di disfunzione cardiaca) 28705 ng/L (v.n. < 334 ng/L)

BNP 3497 ng/L (v.n. < 50 ng/L)

Troponina I 0,503 ng/mL (v.n. 0,04 ng/mL)

SAA Siero Amiloide 155 mg/L (riferimento < 6,4 mg/L)

Amiloidosi Sistemica

con interessamanto prevalentemente cardiaco,

secondaria a Mieloma Multiplo Micromolecolare

ESAMI EMATOCHIMICI

DIAGNOSI ?

Cosa sappiamo sull’Amiloidosi?

Paziente con FA

Il termine AMILOIDOSI indica un gruppo eterogeneo di malattie

caratterizzate dalla deposizione di una sostanza proteica, fibrosa,

insolubile, nota come amiloide, principlamente negli spazi

extracellulari di vari organi e tessuti dell’organismo

L’amiloide fu così chiamata da Virchow nel 1854 in base alle analoghe

proprietà tintoriali rispetto all'amido dopo colorazione con acido

solforico e iodio.

DEFINIZIONE di AMILOIDOSI

1) COMPONENTE FIBRILLARE (90%) di natura proteica variabile

Fibrille sottili, rigide, non ramificate di circa 10 nanometri di diametro che possono

apparire singole, aggregate in fasce nel senso della lunghezza o disposte a rete.

I precursori possono essere:

- proteine con ruolo fisiologico e sintesi aumentata (es. SAA o catene L)

- proteine con ruolo fisiologico e sintesi costitutiva (es. TTR)

- proteine mutate (es. TTR in FAP)

Configurazione di tipo beta-pieghettato evidenziabile con diffrazione ai raggi X.

2) COMPONENTE SIERICA P (o unità pentagonale), riferibile ad una alfa globulina sierica (SAP)

analoga alla proteina C-reattiva. Lega la componente fibrillare con un meccanismo calcio

dipendente.

3) GLICOSAMINOGLICANI hanno funzione di legame tra le due componenti proteiche. Frequente

eparan solfato della membrana basale

COSTITUENTI dell’AMILOIDE

AMILOIDOGENESI

1) Sede di deposizione delle fibrille

- Amiloidosi localizzata: tipica della senescenza e del diabete, si manifesta in singoliorgani, frequentemente endocrini senza evidente coinvolgimento sistemico

- Amiloidosi sistemiche: comprendono forme distinte da un punto di vista biochimico ericonoscono un’origine neoplastica, infiammatoria, iatrogena o genetica

2) Presenza di malattie associate

Amiloidosi primarie

Amiloidosi secondarie (o reattive)

3) Natura biochimica delle proteine che formano le fibrille

Finora si conoscono 24 tipi di proteine precursori dell’amiloide che differiscono tra

loro per la sequenza aminoacidica ma non per la configurazione spaziale dello

scheletro polipeptidico a foglietto ß-pieghettato che rende l ’ amiloide resistente ai

processi di proteolisi

Per convenzione, il tipo di amiloidosi è indicato da un acronimo in cui la primalettera è una “ A ” seguita dalla abbreviazione della proteina precursoredell’amiloidosi

CLASSIFICAZIONE dell’AMILOIDOSI

CLA

SSIF

ICA

ZIO

NE

B

IOCH

IMIC

A

- Forma più comune di amiloidosi sistemica nella pratica clinica

- Detta anche amiloidosi idiopatica primitiva o associata a mieloma multiplo

- Incidenza 0.8 per 100.000 persone/anno

- Età media: 60 anni

- M:F 2:1

- Mediana di sopravvivenza: 1-2 anni dalla diagnosi, ma si riduce a 6 mesi per AL cardiaca

- 70% dei pazienti presenta > 2 organi coinvolti

Fibrille di amiloide: frammento N-terminale delle catene leggere monoclonali delle

immunoglobuline (catene kappa o lambda) nelle amiloidosi primarie e in alcuni casi di mieloma

- GAMMOPATIA MONOCLONALE di INCERTO SIGNIFICATO (MGUS)- MIELOMA MULTIPLO (20%)

E’ presente una popolazione monoclonale di plasmacellule midollari che produce catene leggere κ o λ,oppure immunoglobuline complete, le quali vengono scisse in modo anomalo da enzimi macrofagicicon formazione di frammenti di catene leggere parzialmente degradate responsabili dei depositi diamiloide

Le catene lambda prevalgono sulle kappa con un rapporto 2:1, mentre nel mieloma multiplo e nelsoggetto normale il rapporto è invertito

AMILOIDOSI da CATENE LEGGERE (AL)

MECCANISMO PATOGENETICO della

AMILOIDOSI AL

- RENE (74%)Amiloidosi renale è la forma più frequente epotenzialmente più grave tanto da costituire la princiaplecausa di morte

Sedi elettive di deposizione dell ’ amiloide sono iglomeruli, tuttavia possono essere colpiti anche:- tessuto interstiziale peritubulare- arterie- arteriole

Inizialmente irregolare ispessimento della membrana

basale dei capillari glomerulari e comparsa di proteinuria

non selettivaSindrome nefrosica modesta o grave

Progressivamente si verifica un restringimento dei

capillari e distorsione del ciuffo glomerulare fino

all’obliterazione dei lumi capillari e sostituzione da parte

di masse confluenti di amiloide.

Solitamente il danno renale non è reversibile ed evolve

nel tempo con comparsa di insufficienza renale.

- CUORE (60%)

Coinvolgimento cardiaco è più frequente nei soggetti incui la malattia è di derivazione immunocitica

I depositi iniziano sottoforma di accumuli focali a sede

subendocardica, provocando anomalie nel sistema di

conduzione, mentre nel miocardio si localizzano tra le

fibre muscolari

Inizialmente i miociti restano strutturalmente normali

mantenendo la capacità contrattile, tuttavia

progressivamente quando i depositi diventano cospicui

le cellule perdono lo spazio extracellulare per accogliere

il loro rilasciamento diastolico

RESTRIZIONE FUNZIONALE

- Aritmie potenzialmente fatali

- Cardiomiopatia restrittiva (d.d. con pericardite cronica

costrittiva)

- Scompenso cardiaco

- Valvulopatia

Manifestazioni Cliniche

- SNP (22%)

Compromissione della sensibilità termica e dolorifica

Parestesie

Sindrome Tunnel Carpale

- SNC

Demenza

Vasculopatia cerebrale

-SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (18%)

Ipotensione ortostatica

Alterazioni della sudorazione

Impotenza

- FEGATO (27%)

Iniziale deposizione negli spazi di Disse e successiva

estensione al parenchima epatico adiacente con atrofia

degli epatociti e comparsa di vaste aree di distruzione

parenchimale

Epatomegalia (>4 cm dall ’ arco costale), mentre le

normali funzioni epatiche sono in genere conservate

nonstante l ’ interessamento del fegato sia a volte

abbastanza grave

- SISTEMA EMOLINFOPOIETICO

Linfoadenopatia

Diatesi emorragica

Splenomegalia

- APPARATO RESPIRATORIO (30%)

Depositi di amiloide a livello dei seni paranasali, laringe e

trachea con riduzione del passaggio di aria

Coinvolgimento diffuso di bronchi e setti alveolari

Manifestazioni Cliniche

- TRATTO GASTROENTERICO

Le manifestazioni cliniche dipendeno da un coivolgimento diretto del tratto gastroenterico a qualsiasi livello oppure

dall’infiltrazione del sistema nervoso e parasimpatico da parte dell’amiloide

Macroglossia con perdita di elasticità e comparsa di anomali nel linguaggio e nella deglutizione

Alterazioni motilità esofagea

Atonia gastrica

Sensazione di sazietà precoce

Nausea, Vomito

Malassorbimento

Anomalie motilità colon con diarrea o stipsi

Pseudo-ostruzioni

Emorragie

- ARTICOLAZIONI E MUSCOLI

Artrite per infiltrazione della membrana sinoviale, liquido sinoviale o cartilagine articolare (è di solito associata a

mieloma multiplo)

Pseudomiopatia (es. sindrome della “spalla imbottita”)

Manifestazioni Cliniche

AMILOIDOSI A (AA)

-Nei Paesi Occidentali l’efficacia del trattamento delle patologie infiammatorie ne ha ridotto l’incidenza

- In passato la tubercolosi, l’osteomielite e la lebbra rappresentavano la principale causa di questa

forma di amiloidosi e lo sono ancora nei Paesi in via di sviluppo

CAUSA:

PERSISTENTE ELEVATA CONCENTRAZIONE EMATICA della SIERO AMILOIDE A (SAA), proteina della fase

acuta dell’infiammazione rilasciata in circolo in risposta a flogosi, infezioni o neoplasie, con livelli che

possono aumentare anche di 1000 volte rispetto ai valori fisiologici nelle prime 24-36 ore

Durante l’infiammazione, citochine proinfiammatorie quali IL-1, IL-6 e TNFα stimolano la sintesi

epatica di amiloide sierica A (SAA) che successivamente subisce processi di scissione proteolitica

multipla con formazione di un residuo di circa 76 amminoacidi comprendenti l’estremità N-terminale

originaria della proteina, noto come PROETINA AMILOIDE A (AA)

CONDIZIONI ASSOCIATE ad AMILOIDOSI AA

In presenza di tali condizioni patologiche la sintesi del

precursore SAA a livello epatico è stimolata continuamente dalle

citochine proinfiammatorie rilasciate dalle cellule

dell’infiammazione attivate

Il precursore subisce proteolisi parziale da parte di fagociti

mononucleati con formazione della proteina amiloide A (AA)

quest’ultima, in presenza del “fattore aggregante l’amiloide”

(AEF), si autoassembla in fibrille insolubili a livello di diversi organi

soprattutto:

renifegatomilza

linfonodisurrenitiroide

compromettendone la funzione fino all’exitus.

La deposizione della proteina AA si manifesta in alcuni gruppi di pazienti affetti da:

- Febbre Mediterranea Familiare (FMF)

- Febbre Irlandese Familiare (FHF)

La FMF è un disordine autosomico recessivo di cui si conoscono due fenotipi:

- fenotipo I caratterizzato da febbre ad andamento irregolare e dolore addominale,

toracico o articolare che può precedere o accompaganre il coinvolgimento renale

- fenotipo II si presenta con coinvolgimento renale come primo ed unico sintomo

della malattia

La FHF è un disordine autosomico dominante caratterizzato da mutazione del gene per il recettore del

TNF

Per la diagnosi delle febbri periodiche ereditarie si utilizzano test diagnostici sul DNA.

AMILOIDOSI A (AA)

- edemi declivi conseguenti a proteinuria, spesso in range nefrosico, che in mancanza di trattamento

progredisce verso l'insufficienza renale

- segni di coinvolgimento del sistema nervoso autonomo con importanti alterazioni dell'alvo spesso

diarroico ed ipotensione ortostatica

- epatomegalia e splenomegalia

Nelle fasi avanzate della malattia i depositi di amiloide possono interessare il cuore con un quadro di

cardiomiopatia restrittiva, scompenso destro e aritmie.

Tuttavia, frequentemente, non vi sono patologie conclamate associate e la prima manifestazione è la

disfunzione renale. In tal senso un utile ausilio diagnostico è rappresentato dalla determinazione della

SAA sierica: concentrazioni superiori ai 10 mg/L si associano solitamente alla progressiva deposizione

della proteina come fibrille amiloidi.

Manifestazioni Cliniche e Diagnosi

I depositi di amiloide documentati su biopsia sono facilmente tipizzabili con anticorpi anti-AA inimmunoistochimica.

L’amiloidosi AA deve essere sospettata in tutti i soggetti con patologia infiammatoria nota associata a proteinuria ed edemi declivi

Gruppo di malattie molto rare a trasmissione autosomica dominante con esordio in età adulto-avanzata

con coinvolgimento primariamente del SNC, causate da mutazioni di proteine plasmatiche che ne

riducono la stabilità termodinamica e/o la rendono suscettibile di modificazioni proteolitiche

1) AMILOIDOSI da TRANSTIRETINAPiù frequente forma EREDITARIA e la prima ad essere stata identificata

La transtiretina è sintetizzata principalmente dal fegato ed è fisiologicamente deputata altrasporto della tiroxina e della proteina legante il retinolo (RBP).

Oltre 80 mutazioni del gene deputato alla sintesi della proteina che si associano allosviluppo della malattia.

Coinvolgimento del sistema nervoso periferico e del sistema nervoso autonomo

2) AMILOIDOSI da APOLIPOPROTEINA-IRara, andamento benigno

Deposizione di fibrille di amiloide costituite da frammenti N-terminali di questa proteina.

Coinvolgimento renale, cardiaco ed epatico

3) AMILOIDOSI da APOLIPOPROTEINA-II, FIBRINOGENO e LISOZIMAEstremamente rare nel nostro Paese

AMILOIDOSI SISTEMICHE EREDITARIE

La diagnosi di amiloidosi richiede la dimostrazione delle fibrille amiloidi su sezioni di campioni bioptici

o autoptici.

In caso di amiloidosi sistemica vi sono svariati punti per l’esecuzione del prelievo bioptico (retto, cute,

gengive) ma di solito viene eseguito l’aspirato di un cuscinetto adiposo sottocutaneo addominale

Per la diagnosi differenziale istologica la colorazione più usata è quella con il rosso Congo, che a luce

normale conferisce un colore rosa o rossastro all’amiloide, ma a luce polarizzata determina una

birifrangenza verde.

DIAGNOSI

Possibili presentazioni cliniche:- Proteinuria nel range nefrosico con o senzainsufficienza renale

- Cardiomiopatia restrittiva con alterazioniemodinamiche e senza storia di ischemia

- Epatomegalia- Neuropatia periferica non diabetica- Astenia, calo ponderale, dispnea, edemi oparestesie

- Macroglossia- Porpora- Mieloma

1) Ricerca componente monoclonale nel siero e nelleurine mediante elettroforesi2) Dosaggio catene leggere immunoglobuliniche nelsiero3) Elementi anamnestici e clinici compatibili con unconcomitante processo infiammatorio cronico, infettivoo neoplastico per diagnosi di amiloidosi AA3) Biopsia grasso periombelicale colorazione RossoCongo

Biopsia positiva Biopsia negativa ma il quadro clinico è altamente

suggestivo di amiloidosi

Biopsia organo specifica colorazione Rosso Congo

Negativa

Positiva

Identificare il tipo di amiloidosi:1) presenza componente monoclonale confermata con biopsia osteomidollarediagnosi di AMILOIDOSI AL

2) in assenza di un clone plasmacellulare valutare la possibilità di AMILOIDOSIEREDITARIE mediante indagine molecolare per il gene della transtiretina edapoA1 se assenti valutare possibilità di AMILOIDOSI AA

Possibilità di indagine immunoistochimica utilizzando antisieri specifici diretticontro le diverse proteine amiloidogeniche

Altra diagnosi

ALGORITMO DIAGNOSTICO AMILOIDOSI

INDAGINI BIOCHIMICHE

1) Definizione e quantificazione della CM• Proteinuria 24 ore • Elettroforesi proteica siero ed urine• Immunofissazione • Dosaggio delle Ig• Dosaggio delle catene leggere libere monoclonali

2) Definizione del danno d’organo• Proteinuria 24 h • Emocromo• Funzione renale ed epatica (indici necrosi e colestasi)• Marcatori cardiaci: BNP, Troponine

INDAGINI STRUMENTALI

• ECG• ECG dinamico Holter• Ecocardiogramma• Ecografia addome • RM cardiaca• EMG-ENG pz con sintomi neurologici

DIAGNOSI

ECG- Bassi voltaggi (QRS <1mV in tutte le precordiali e < 0.5 mV nelle periferiche)- Pattern segni infarto-like- Intervallo QT prolungato- Alterazioni del ritmo (fibrillazione atriale, flutter atriale, tachicardia ventricolare, bloccoatrioventricolare, ritmo giunzionale AV )

ECOCARDIOGRAMMA- Ipertrofia della parete del VS- Ipertrofia del setto interventricolare (SIV>11cm)- Disfunzione diastolica e/o sistolica- Dilatazione delle camere cardiache- “Granular sparkling”

REPERTI CARATTERISTICI di AMILOIDOSI all’ECG e all’ECOCARDIOGRAMMA

L'inibizione della sintesi del precursore proteico amiloidogenico è l'obiettivo primario deltrattamento dell'amiloidosi sistemica

• La terapia specifica dell'amiloidosi AL è finalizzata alla soppressione del cloneplasmacellulare e si basa sull'impiego di agenti alchilanti o chemioterapia

• La terapia dell'amiloidosi reattiva AA si basa sul trattamento aggressivo del disordineinfiammatorio cronico che causa la produzione del precursore amiloidogenico. Riducendoil livello di SAA si osserva una regressione dei depositi di amiloide e miglioramento dellafunzionalità degli organi colpiti

• Nei pazienti affetti da Febbre Mediterranea Familiare il trattamento con colchicina riducel'insorgenza degli attacchi febbrili dolorosi e previene lo sviluppo di amiloidosi

• Nell'amiloidosi ereditaria da transtiretina è elettivo il trapianto di fegato perché organo disintesi della proteina. Si elimina così la produzione di amiloide, con miglioramento dellaneuropatia

TERAPIA AMILOIDOSI

Caso clinicoConclusioni

La paziente è inviata allo specialista ematologo al fine di

intraprendere una congrua terapia della patologia di base

Adesso il caso è chiuso

Se ci fossimo fermati alla diagnosi iniziale

avremmo lasciata misconosciuta la reale eziologia

della Fibrillazione Atriale nella nostra paziente

Essere Internisti Una questione di metodo

Conclusioni

Diagnosi differenziale delle cause più comuni di Cardiomiopatia Restrittiva

Valore percentuale granulociti eosinofili 0,7%Conta assoluta granulociti eosinofili 0,05 migl/mmc

Assetto marziale nella norma

Cause di Cardiomiopatia Restrittiva

Le cause più comuni sono: forma idiopatica, la fibrosi endomiocardica associata a Sindrome di Loeffler (ipereosinofilia) e la malattia infiltrativa del miocardio