Omocistinuria classica: una malattia pediatrica in Medicina Interna. Casi clinici emblematici.

Gio Batta Cavallero

Medicina Interna

Azienda Ospedaliera S. Croce e Carle - CUNEO

Medicina Interna

Paz. Esordio Ricovero

♂ 17aa

• Visita ortopedica

• Segni e sintomi di TVP

Medicina

(1999)

♀15aa

• Segni e sintomi di TVP Pediatria

(2004)

CASI CLINICI -1

♀

♂ 16aa

• Dolore toracico pleuritico,

addensamento polmonare

Pediatria

(2004)

• TVP confermata con indagini strumentali• C’è familiarità per trombosi ?• E’ il primo evento ?• TVP spontanea o provocata ?• Perché un adolescente soffre di TVP spontanea ?

Inquadramento diagnostico

♂ 17aa -♀ 15aa

• Perché un adolescente soffre di TVP spontanea ? • I dati clinici fanno sospettare uno stato trombofilico?

Test per trombofilia(1° livello) : fattore V Lieden, mut. protrombina 20210, antitrombina, proteina C, proteina S, omocisteinemia, lipoproteina(a), anticorpi antifosfolipidi, fattoreVIII

L. Raffini,Hematology 2008

L’anamnesi e l’esame obiettivo hanno contribuito per l’inquadramento diagnostico?

♂ 17 anni

• ANAMNESI : negativa• 2° giornata: Dolore epigastrico fasico con respiro→Scintigrafia polmonare

•10° giornata: soffio femorale e iposfigmia polsi arti inferiori →ecocolordoppler arti inferiori→Arteriografia arti inferiori

Sintesi clinica: Tromboembolismo venoso spontaneo

Arteriopatia obliterante degli arti inferiori asintomatica

♂ 17aa - Flebografia arto inf sin

♂ 17aa – Arteriografia arti inferiori

♂ 17aa – Arteriografia arti inferiori

L’ anamnesi e l’esame obiettivo hanno contribuito per l’inquadramento diagnostico?

♀ 15 aa

5° giornata : chiamato in consulenza in Pediatria

AnamnesiAnamnesi• crescita staturale >97° a 1 anno • deambulazione autonoma a 16 mesi• scoliosi a 4 anni• sostegno scolastico dalla 1° elementare• comportamento auto –eteroaggressivo dall’età di 13 anni

♀ 15 anni

Esame obiettivo

• Cheilite angolare, eritema malare• Habitus marfanoide,scoliosi , sterno incavato, piede piatto• Polsi arteriosi arto inferiore sin iposfigmici → Angio RMN• Polsi arteriosi arto inferiore sin iposfigmici → Angio RMN

Sintesi clinica

TVP arto inferiore dx spontanea, arteriopatia obliterante arti inferiori, ritardo mentale, alterazioni scheletriche

AngioRMN arti inferiori -♀15aa

Rx torace -♀15aa

♂ 16 aa

• 2 accessi in PS: Dolore pleuritico emitorace dx, dispnea Dolore muscolo scheletrico?, pleuropericardite?Ecocardiogramma: Minimo versamento pleurico sin

• 3° giornataritorna in PS: sofferente, dispnoico, t°int. 38,2

Un paziente complicato!

• 3° giornataritorna in PS: sofferente, dispnoico, t°int. 38,2MV ridotto base dx → Rx torace:addensamento base dxPCR 95(vn 0,1-10) GB 13440 N 89%

• 4° giornataTerapia antibiotica e steroide senza beneficio,persiste dolore pleuritico alternato all’emitorace dx e sin,Rx torace

• 5° giornataTAC torace senza mdc :addensamenti polmonaribasali bilaterali

♂ 16aa - Rx torace al momento del ricovero

♂ 16aa - Rx toracein 5° giornata

TAC torace senza mdc -♂ 16aa

TAC torace senza mdc -♂ 16 aa

• 6° giornatatrasferito in Medicina d’urgenza, sfebbratoancora dolore toracico, diagnosi: polmonite a focolai multipli

• 8° giornata: ritorna in Pediatria, persiste il dolore toracico•12° giornata: persiste il dolore toracico,dolore al polpaccio sin,

muscolare?•14° giornata: ecocolor doppler e scintigrafia polmonareTVP femoro- poplitea sin e embolia polmonare bilateraleTVP femoro- poplitea sin e embolia polmonare bilaterale15° giornata: trasferito in Pneumologia :indagini microbiologiche,broncoscopia,agobiopsia polmonarenon chiariscono la natura degli addensamenti polmonari.Screening trombofilico senza omocisteinemia•22° giornata: TAC torace smd: addensamenti polmonari eversamento pleurico bilaterale•37° giornata: toracentesi sin. 600 cc di liquido ematico

♂ 16 aa

Scintigrafia polmonare ventilatoria Scintigrafia polmonare perfusionaleProiezione posteriore Proiezione posteriore

•Trasferito in Pneumologia interventisicain altro OspedaleBiopsie polmonari:emorragia alveolare cronica con tromboemboli nei piccolivasi arterosi polmonari e necrosi ischemica del parenchima polmonare

Videotoracoscopia sin con decorticazione e biopsia pleurica:es. colturale positivo per streptococco agalactiae

Sintesi clinica (dopo 63 giorni di degenza)

Embolia polmonare con infarti polmonari multipli bilateraliTVP arto inf. sin, empiema pleurico

PERCHE’ gli infarti polmonari?

Aminoacidi plasmaticì alla diagnosi

Omocisteina

Totale µmol/LMetionina

22,8-36,2 µmoli/L

Cistina48,3-74,5 µmoli/L

♀♀ 15aa

279 1456,8 6,9

♀ 15aa

♂♂ 16aa

272 62,1 28

♂♂ 17aa

352 66,7

pazienti MTHR

C677T

Ac.folico

ng/ml

B12pg/ml

Colesterolomg/dl

Trigliceridimg/dl

Screening

trombofilico*

♂

17aa

Eteroz. 2,9(vn 3-17)

240 145 36 FV Leiden

eteroz.

Dati laboratoristici alla diagnosi

17aa

♂

16aa

Omoz. 1,7(vn 2-20)

316 101 109 negativo

♀15aa

1,5(vn 2-20)

290 125 42 negativo

*: AT,PC,PS, FV Leiden, Mut.protrombina G20210A, LAC, aCL,Lp(a)

♂ 17aa

Camaschella, Thromb Haemost 2001

Paz. Peso kg

altezzacm

Segni

neurologici

Segni

scheletrici

Segni

oculari

Altro

♂

17aa

84

180- - - arteriopatia

♂ 88 - osteopenia Ectopia arteriopatia

Manifestazioni cliniche dei pazienti

♂

16aa

88

189- osteopenia Ectopia

lentis

arteriopatia

♀15aa

61

180

comportamento

↓apprendimento•Scoliosi do.

•sterno incavato

•piede piatto

- •arteriopatia

•eritema malare

•cheilite

Terapia polivitaminica

Betaina

dieta TAO

♂

17 aa

Idrossi-B12 2000/set

Ac folico 7,5 mg/die

B6 150 mg/die

2g x 3/ die no INR 2,5-3,5

% INR in range:48%

♂ Idrossi-B12 5000/set no no INR 2-3

TERAPIA

♂

16 aa

Idrossi-B12 5000/set

Ac folico 7,5 mg/die

B6 600 mg/die

no no INR 2-3

% INR in range:32%

♀

15aa

Idrossi-B12 5000/set

Ac folico 7,5 mg/die

B6 900 mg/die

2g x 3 die si INR 2-3

% INR in range:55%

8/1/1999 1/2/1999 2000 →2009

•TVP femoropoplitea dx

•EP

•Polsi arti inf iposfigmici

•Recidiva EP

•INR 2.27

•D-dimero 2

•Nessuna recidiva

•Iposfigmia poplitea

•Residuo trombotico

♂ 17 aa -EVENTI VASCOLARI

•Polsi arti inf iposfigmici

•Soffio femorale

•D-dimero 1,6

•IW dx e sin: 1

•D-dimero 2 •Residuo trombotico

•D-dimero 0,23

Follow-up: 132 mesi

150

200

250

300

350

400 Terapia polivitaminica + betaina

tHcyµmoli/L

♂ 17 aa -Valori di omocisteinemia durante il trattamento

0

50

100

150

gen-9

9m

ar-9

9lu

g-99

ott-9

9ge

n-01

mar

-01

mag

-01

lug-

01ot

t-01

feb-0

2ot

t-07

giu-0

8se

t-09

12/2004 2005 →2009

•TVP femorale comune sin

•D-dimero 1,68

•Iposfigmia femorale sin e

•Residuo trombotico

•Pedidie normosfigmiche

•D-dimero 1,29

♀ 15aa -EVENTI VASCOLARI

•Iposfigmia femorale sin e pedidie

•IW dx :1,sin: 0,6

•D-dimero 1,29

Follow-up: 61 mesi

150

200

250

300Terapia polivitaminica+betaina+dieta

tHcyµmoli/L

♀ 15aa -Valori di omocisteinemia durante il trattamento

0

50

100

dic-04 dic-05 mar-08 mar-09

4/2004 5/2004 2005→2009

•TVP femoropoplitea sin

•EP con infarti*

•Pedidie non palpabili

•TVP femoropoplitea dx•INR 1,73

•D-dimero 1

•Nessuna recidiva

•Residuo trombotico

•D-dimero 0,22

•Ecocard.: normale

♂ 16 aa EVENTI VASCOLARI

•D-dimero 1 (vn<0,5)

•Ecocard.: normale

•Pedidie palpabili

• SO2 AA:96%

Follow-up: 69 mesi

150

200

250

300Terapia polivitaminica

tHcyµmoli/L

♂ 16aa -Valori di omocisteinemia durante il trattamento

0

50

100

giu-04 ago-04 feb-05 ott-05

Effetto della terapia multivitaminica cronica su eventi vascolari

Yap, Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001

Outcome scolastico-sociale

Pazienti Outcome scolastico-sociale

♂17 aa Diploma scuola media superiore

Impiegato, coniugato

♂16 aa Diploma scuola media superiore

Lavora nell’azienda agricola

♀15 aa 2 anni di scuola media superiore

Lavora part-time

Problemi / obiettivi nella gestione clinica-terapeutica

• Terapia antitrombotica: durata, solo TAO o ter. combinata?

• Necessità di una attenta sorveglianza della TAO

• Soddisfare le richieste dei pazienti e delle famiglie (es.: rifornimento dei farmaci, nuovi problemi di salute, certificazioni, counceling)counceling)

• Nuovi bisogni con il raggiungimento dell’età adulta

• Garantire la continuità delle cure

• Interazione tra competenze specialistiche (pediatra,internista ,

genetista) alla diagnosi e nel follow-up

Scenario dell’omocistinuria: ha un ruolo dell’internista?

Pediatra Pediatra

Pediatra Internistaetà adulta

età adulta

Pediatra Internista

Internista Pediatra

interazione

Problemi specialistici

età adulta

Aspetticlinici emersi da valorizzare• Eventi acuti vascolari nell’adolescenza

in particolare se associati a manifestazioni tipiche

• Storia clinica:- problemi oculari, neuro-psichiatrici, vascolari, scheletrici nell’età pre-adolescenziale- consultazioni specialistiche ripetute

• I pazienti possono essere clinicamente normali

• Se manifestazioni multisistemiche considerare una causa • Se manifestazioni multisistemiche considerare una causa comune

• La diagnosi precoce e la terapia metabolica sono il presupposto

per prevenire l’aggravamento delle manifestazioni cliniche

• L’omocisteinemia è raccomandata perlo screening trombofilico

Manifestazioni cliniche dell’omocistinuria classica

Yap, Orphanet 2005

20

30

40

50

60

70

80

90

%

Gli eventi clinici incominciano in età preadolescenziale…..

0

10

20

0 10 15 20 30 40

anni

: ectopia lentis: osteoporosi radiologica: eventi cardiovascolari: ritardo mentale

Motivi di ritardo diagnostico

• Possibile esordio tardivo dalla malattia• Spiegare problemi clinici con diagnosi più comuni• Trombosi in età adulta senza altre manifestazioni tipiche• Quadro clinico eterogeneo• Paziente clinicamente normali• Non concordanza tra alterazioni genotipiche e fenotipiche• Non concordanza tra alterazioni genotipiche e fenotipiche

Omocistinuria: cosa dovrebbe ricordare l’internista-1

•Pz omocistinurici possono essere clinicamente normali,presentare un esordio tardivo, un quadro clinico incompleto, anamnesi familiare negativa

•Sospettare la diagnosi se presenti manifestazioni cliniche incongrue per l’età o non spiegabiliincongrue per l’età o non spiegabili(es.trombosi venose, grave miopia,abito marfanoide ,osteoporosi e

aterosclerosi precoce)

•Ricercare segni di aterosclerosi asintomatica in pazienti con trombosi venose in particolare se spontanee

Omocistinuria: cosa dovrebbe ricordare l’internista-2

•E’un difetto del metabolismo degli amminoacidi curabile

Valori normali Omocisteinemia µmoli/L

Neonati-bambini 3-6

adolescenti 5-8

adulti 5-13

anziani >10

Valori di Omocisteinemia totale

anziani >10

Valori patologici

lievi 16-30

moderati 31-100

Molto elevati >100

Diabete mellito tipo 2