Antibiotici e antibiotico-resistenze nella pratica clinica

Gian Maria Rossolini Dip. Biotecnologie

Sezione di Microbiologia Università di Siena

UOC Microbiologia e Virologia Azienda Osp-Univ Senese

Uso degli antibiotici nella pratica clinica

• Terapia antibiotica mirata

• Terapia antibiotica empirica

• Profilassi antibiotica

Antibiogramma

• Sensibilità ad antibiotici del patogeno isolato: terapia antibiotica mirata

• Dati sulla epidemiologia delle chemioresistenze: terapia antibiotica empirica

Antibiogramma ed uso degli antibiotici

MRSA proportion, 2009

EARS-NET report, 2009

37%

MRSA (Italy, 2009)

Variabilità tra ospedali e anche tra reparti diversi

Importanza di conoscere l’epidemiologia locale

delle resistenze

• Sensibilità ad antibiotici del patogeno isolato: terapia antibiotica mirata

• Dati sulla epidemiologia delle chemioresistenze: terapia antibiotica empirica

• Segnalazione di patogeni “sentinella” MDR (multi-drug resistant)

Antibiogramma ed uso degli antibiotici

• Influenza uso di antibiotici (antibiotico non saggiato = antibiotico raramente usato)

Ampicillina Amoxi/Clavul Piper/Tazob Cefalotina Cefotaxime Ceftazidime Ertapenem Meropenem Amikacina Gentamicina Ciprofloxacina Levofloxacina

Antibiotico Sensibilità

Paziente: xxxxx xxxxx Reparto: Terapia Intensiva

Campione: sangue Microrganismo isolato: Escherichia coli

R R S R S S S I R R R S

Valori di MIC Aloni di inibizione

Test per diluizione

I saggi di sensibilità agli antibiotici

Interpretazione dei risultati basata sui breakpoints clinici

Etest

Sistemi automatici

Disco-diffusione

Valori di riferimento di MIC/diametri di aloni di inibizione per l’interpretazione

dei risultati dell’antibiogramma

I breakpoint clinici

Definizione della categoria di sensibilità (S/I/R) riferita all’impiego clinico

I breakpoint clinici sono definiti da comitati specifici

Comitati per i breakpoint

Comitato Paese

BSAC Regno Unito

CA-SFM Francia CRG Olanda DIN Germania

NWGA Norvegia

SRGA Svezia

CLSI USA

Comitati per i breakpoint

Comitato Paese

BSAC Regno Unito

CA-SFM Francia CRG Olanda DIN Germania

NWGA Norvegia

SRGA Svezia

CLSI USA

L’Italia non ha un proprio comitato per i breakpoint I laboratori italiani si sono riferiti a CLSI (ex-NCCLS)

Problemi aperti

•  Differenze nei breakpoint clinici proposti dai vari comitati

•  Differenze nella metodologia di saggio proposta dai vari comitati

Differenze interpretative e/o risultati non comparabili

Enterobatteri / cefotaxime S< / R> BSAC Regno Unito 1 / 1 CA-SFM Francia 4 / 32 CRG Olanda 4 / 8 DIN Germania 2 / 8 CLSI U.S.A. 8 / 32 NWGA Norvegia 1 / 2 SRGA Svezia 0.5 / 1

Kahlmeter et al – JAC 2003

EUCAST: la mission

• Armonizzare i breakpoint clinici in Europa

• Determinare i breakpoint per i nuovi antibiotici

• Fornire una metodologia standardizzata per i saggi di sensibilità

EUCAST: caratteristiche principali

•  Gestione e finanziamenti istituzionali (indipendente da interessi commerciali) (UE-ECDC, ESCMID)

•  Decisioni trasparenti (rationale documents) e basate su consenso (non votazione)

•  Documenti liberamente accessibili (www.eucast.org)

•  Processo decisionale moderno che considera dosaggi, parametri pK/pD, outcome clinico e distribuzioni wild-type (WT) delle MIC

MIC

Numero di isolati

WT

Specie intrinsecamente

resistente

Distribuzione MIC nei ceppi WT

Concentrazioni di antibiotico raggiungibili nei tessuti

Definizione se WT sono S o R in base a dati pK/pD e clinici

Cut-off epidemiologico

Definizione dei breakpoints

MIC

Numero di isolati

Concentrazioni di antibiotico raggiungibili nei tessuti

WT

Distribuzione MIC nei ceppi WT

Definizione se WT sono S o R in base a dati pK/pD e clinici

Specie sensibile

Cut-off epidemiologico

MIC

Numero di isolati

Concentrazioni di antibiotico raggiungibili nei tessuti

Breakpoint clinici

S R

WT NWT

S = alta probabilità di successo terapeutico

R = alta probabilità di insuccesso terapeutico

I = effetto terapeutico incerto; possibile successo ad alte dosi o in sedi di accumulo

Definizione breakpoint CLINICI in base a dati Pk/Pd, outcome clinico e distribuzione MIC

Sottopopolazioni batteriche che hanno acquisito meccanismi di resistenza

MIC

Numero di isolati

Cut-off epidemiologico

Breakpoint clinici

S R

WT NWT

Concentrazioni di antibiotico raggiungibili nei tessuti

I breakpoints CLINICI sono indipendenti dal cut-off epidemiologico

EUCAST: caratteristiche principali

•  Gestione e finanziamenti istituzionali (indipendente da interessi commerciali) (UE-ECDC, ESCMID)

•  Decisioni trasparenti (rationale documents) e basate su consenso (non votazione)

•  Documenti liberamente accessibili (www.eucast.org)

•  Processo decisionale moderno che considera dosaggi, parametri pK/pD, outcome clinico e distribuzioni wild-type (WT) delle MIC

•  Riconosciuto da EMA ed ECDC come comitato per il breakpoints (fa riferimento a indicazioni EMA e a dosaggi approvati in Europa)

EUCAST vs. CLSI breakpoints

Stessi breakpoints per

Microorganismi Numero di breakpoints

S e R S R

Enterobacteriaceae 33 3 4 3

Pseudomonas 16 1 5 2

Acinetobacter 10 1 4 2

H. influenzae 25 0 3 0

M. catarrhalis (cons.) 10 1 3 2

Staphylococcus 27 4 6 2

Enterococcus 6 0 2 3

Streptococci 13 2 2 2

S. pneumoniae 24 3 2 5

EUCAST breakpoints v. 1.3 + consult. / Vs. CLSI documents M100-S21 + M45-A2

I breakpoints EUCAST sono spesso diversi da

quelli CLSI

Che effetto sui dati di sensibilità?

Perc

entu

ale

isol

ati

MIC (mg/L)

Breakpoints

Differenza nei breakpoints senza effetto sul dato di sensibilità

area controversa

Perc

entu

ale

isol

ati

MIC (mg/L)

Breakpoints

Differenza nei breakpoints con effetto sul dato di sensibilità

area controversa

EUCAST CLSI

S≤ R> S≤ R> Cefepime 8 8 8 16 Ceftazidime 8 8 8 16 Imipenem 4 8 4 8 Meropenem 2 8 4 8 Pip/Tazo 16 16 64 64 Aztreonam 1 16 8 16 Ciprofloxacin 0.5 1 1 2 Gentamicin 4 4 4 8 Tobramycin 4 4 4 8 Amikacin 8 16 16 32 Colistin 4 4 2 4

EUCAST vs. CLSI breakpoints: Pseudomonas aeruginosa

EUCAST breakpoints v. 1.3 / CLSI document M100-S21

Pseudomonas aeruginosa Ceftazidime (N = 294)

1 2 4 8 16 32

EUCAST CLSI

MIC (mg/L)

EUCAST: R CLSI: I

S invar. I -11% R +11%

Pseudomonas aeruginosa Meropenem (N = 216)

2 4 8 16 32 64

EUCAST CLSI

MIC (mg/L)

EUCAST: I CLSI: S

S -7% I +7%

R invar.

Pseudomonas aeruginosa Aztreonam (N = 133)

1 2 4 8 16 32

EUCAST CLSI

MIC (mg/L) EUCAST: I

CLSI: S S -50% I +50% R invar.

Pseudomonas aeruginosa Amikacin (N = 296)

2 4 8 16 32 64

EUCAST CLSI

MIC (mg/L)

EUCAST: R CLSI: I

EUCAST: I CLSI: S

S -19% I +15% R +4%

Pseudomonas aeruginosa Ciprofloxacin (N = 295)

0.25 0.5 1 2 4 8

EUCAST CLSI

MIC (mg/L)

EUCAST: R CLSI: I

EUCAST: I CLSI: S

S -5% I invar. R +5%

Pseudomonas aeruginosa Pip/Tazo (N = 289)

2 4 8 16 32 64

EUCAST CLSI

MIC (mg/L)

EUCAST: R CLSI: S

S -17% R +17%

CID2008

Dal 2011: cambiamento dei criteri interpretativi per antibiogramma

•  Cambiamento di alcuni breakpoints interpretativi

•  I nuovi breakpoints sono spesso più bassi: in alcuni casi si osserverà un apparente aumento delle percentuali di resistenza

•  Sostituzione del sistema CLSI (USA)con sistema EUCAST (Europeo)

Patogeni batterici multiresistenti

Toscana, novembre 2010 ….

Paziente di 75 anni, pregresso intervento di protesi d’anca

Struttura di riabilitazione Polmonite

Trasferita all’ospedale provinciale di riferimento

Non migliora Ceftriaxone + Levofloxacin

Meropenem + Linezolid

Non migliora

Antibiotic MIC mg/L(S/I/R)

Pip/Tazo >128 R

Ceftriaxone >64 R

Ceftazidime >64 R

Cefepime >64 R

Ertapenem >32 R

Imipenem >32 R

Meropenem >32 R

Aztreonam >64 R

Amikacin >64 R

Gentamicin >16 R

Tobramycin >16 R

Ciprofloxacin >4 R

Levofloxacin >8 R

Tigecycline 1.5 I

Colistin 1 S

Esame colturale broncoaspirato: K. pneumoniae

Fenotipo XDR (extensively drug-

resistant)

Mobile resistome microarray

Presence of gene for KPC carbapenemase

KPC+ Klebsiella pneumoniae

Early 2000s: emergence of K. pneumoniae producing KPC carbapenemase

Yigit et al - AAC 2003

05

101520253035404550

% c

arba

pene

m-r

esist

ant

1999 2001 2006Years

Brooklyn, New York …

Klebsiella pneumoniae KPC+

Landman et al – JAC 2007

KPC+ K. pneumoniae: spreading rapidly

… and disseminating globally

Intercontinental spread of Sequence Type (ST) 258 KPC+ K. pneumoniae clone

Cuzon et al – EID 2010

Klebsiella pneumoniae typing by Multi-Locus Sequence Typing (MLST)

K. pneumoniae chromosome

ST 258 alleles

3

3

1

1

1

1

79

High-Risk MDR CLONES

Bacterial clones that:

-  have acquired multiple resistance determinants (MDR phenotypes)

-  retain a notable propensity toward cross-transmission and spreading (low fitness cost)

-  play a relevant role in infections and in the dissemination of R determinants (high epidemiological risk)

KPC+ Klebsiella pneumoniae, Italy

2008 2011

Clonal spread of international

High-Risk clone ST258

Giani et al – JCM 2009

First detection of KPC+ K. pneumoniae (ST258)

Rossolini GM – unpublished results

Antibiotic MIC mg/L(S/I/R)

Pip/Tazo >128 R

Ceftriaxone >64 R

Ceftazidime >64 R

Cefepime >64 R

Ertapenem >32 R

Imipenem >32 R

Meropenem >32 R

Aztreonam >64 R

Amikacin >64 R

Gentamicin >16 R

Tobramycin >16 R

Ciprofloxacin >4 R

Levofloxacin >8 R

Tigecycline 1.5 I

Colistin 1 S

polmonite da K. pneumoniae

KPC+

Colistina (iv + aerosol) Tigeciclina Rifampicina Meropenem Iniziale miglioramento,

poi nuovo peggioramento

Fallimento terapeutico, muore per sepsi dopo una settimana

Antibiotic MIC mg/L(S/I/R)

Pip/Tazo >128 R

Ceftriaxone >64 R

Ceftazidime >64 R

Cefepime >64 R

Ertapenem >32 R

Imipenem >32 R

Meropenem >32 R

Aztreonam >64 R

Amikacin >64 R

Gentamicin >16 R

Tobramycin >16 R

Ciprofloxacin >4 R

Levofloxacin >8 R

Tigecycline 4 R

Colistin 32 R

K. pneumoniae KPC+ COL-R da emocoltura

Fenotipo PDR (pan-drug-resistant)

Sept. 2009 Patient transferred from another region (waiting for liver transplant)

• 09-07: colonized by KPC+Kp; no treatment

• 09-11: KPC+Kp in urine; cathether removed

• 09-15: KPC+Kp UTI: GEN given

• 09-17: urine/blood cultures negative

• 09-26: sepsis and death after septic shock (KPC+Kp in blood)

Klebsiella pneumoniae KPC+ colonization and infection

Conclusioni Dal 2011: rilevanti modifiche nella interpretazione dell’antibiogramma (cambio da sistema CLSI a sistema EUCAST)

Patogeni MDR: un problema globale ed in incremento (comparsa fenotipi XDR e PDR)

Molti breakpoint diversi tra EUCAST e CLSI: effetti variabili sulla epidemiologia delle resistenze in dipendenza di specie batterica e farmaco

Carenza di nuovi antibiotici

Importanza di uso prudente ed infection control

Azione coordinata interdisciplinare (Utenza Clinica -Microbiologo Clinico - Farmacista Ospedaliero -Infermiere epidemiologo) DS/CCIO