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Antibiotici

Antibiotico è un composto ad uso terapeutico che esercita

un’azione letale nei confronti dei microorganismi patogeni, ma spesso presenta un notevole

impatto ecologico

Coniò il termine Coniò il termine “chemioterapia“chemioterapia

Usato per infezioni della Usato per infezioni della pellepelle

Il grande merito di Herlich fu quello di adottare un metodo sistematico di ricerca che Il grande merito di Herlich fu quello di adottare un metodo sistematico di ricerca che consisteva nell’analizzare uno per uno i derivati di uno stesso composto di riferimento.consisteva nell’analizzare uno per uno i derivati di uno stesso composto di riferimento.

sulfamidocrisoidinasulfamidocrisoidina

con questa scoperta fu dato il via con questa scoperta fu dato il via ad un programma di sintesi di ad un programma di sintesi di composti basati sulla struttura composti basati sulla struttura della sulfanilamide, che produsse della sulfanilamide, che produsse numerosi composti attivi, alcuni numerosi composti attivi, alcuni dei quali sono usati ancora oggi.dei quali sono usati ancora oggi.

Nel 1941 comparve il primo articolo sulla rivista “The Lancet” che descriveva le proprietà dell’antibiotico.Nel 1941 comparve il primo articolo sulla rivista “The Lancet” che descriveva le proprietà dell’antibiotico. 1943 la Pfizer riusciva a produrre grandi quantitativi di penicillina G da ceppi di 1943 la Pfizer riusciva a produrre grandi quantitativi di penicillina G da ceppi di Penicillium crhysogenumPenicillium crhysogenum, che , che vennero largamente utilizzati durante la guerra per curare i soldati feriti.vennero largamente utilizzati durante la guerra per curare i soldati feriti.

Comincia l’era degli antibiotici

Dopo l’introduzione in commercio della penicillina G, lo screening di decine di migliaia di microrganismi condusse nel giro di pochi anni alla scoperta di un certo numero di antibiotici:

•streptomicina nel 1994•cloramfenicolo nel 1947•clortetraciclina nel 1948•cefalosporina C nel 1948•neomicina nel 1949•nistatina nel 1950•eritromicina nel 1952

Ciascuno di questi antibiotici “naturali” divenne il composto di riferimento per la preparazione di antibiotici semisintetici.L’uso massiccio ed indiscriminato degli antibiotici ha ridotto gran parte del loro potenziale a causa della comparsa di ceppi batterici divenuti resistenti alla loro azione.La storia degli antibiotici continua. Oltre alla necessità di nuovi antibiotici, occorre usare quelli disponibili in maniera mirata.


Introduzione agli agenti antibattericiProspetto storico

prima del 1935: trattamento delle infezioni senza speranza

• 1900 P.Ehrlich concetto di tossicità selettiva• 1929 Fleming penicillina (P.notatum) G+ (beta-lattamici)• 1935 Domagk dimostra attività antibatterica di prontosil• 1936 Trofouel il principio attivo di prontosil è la sulfanilamide• 1940 Florey primo uso terapeutico della penicillina• 1944 Waksman Streptomicina G- (aminoglicosidi)• 1947 Cloramfenicolo ampio spettro• 1948 Clorotetraciclina ampio spettro• 1952 Eritromicina G+ (macrolidi)• 1956 introduzione della vancomicina per pen-R SA• 1962 Acido nalidixico G- (chinoloni)• 1970 oxazolidinoni


Attività antibatterica

• Battericidi (AG, β-latt.,Q/FQ, bacitracina, isoniazide, metronidazolo,RIF, Vanco)

• Batteriostatici (macrolidi, sulfa, trim, tet, clinda., Chloram, entambutolo, novobiocina, nitrofur)

Divisione importante ma non assoluta: Ch batteriostatico vs. bastoncini G-

Ch battericida vs. pneumococchiFq battericidi in aerobiosi

Batteriostatici in anaerobiosi

0,00

2,00

4,00

6,00

8,00

10,00

12,00

T0 T2 T4 T6 T24

Time in hours

log

CF

U Control

Cipro

Cloramphenicol

Rifaximin

Bacteriostatic and bacteriocidal time-kill curves for 3 antibiotics added to a liquid

culture of E. coli, maintained shaken for 24 h


Attività antibatterica

Battericidi

► preferiti nei pz. Immunocompromessi► per infezioni gravi

Concentrazione-dipendenti: il tasso di killing aumenta aumentando la concentrazione. Es. fluorochinoloni e aminoglicosidi

Tempo-dipendenti: aumentando la conc. non aumenta il killing, ma devo mantenere conc.>MIC per tempo + prolungato. Es. beta-lattamici, vancomicina

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Dinamica delle Popolazioni Batterichehttp://www.microbiologia.unige.it/dpb/debbia.htm

Batteriocidia di cefixime nei confronti di E.coli

2

3

4

5

6

7

8

9

0 2 6 24Tempo (ore)

Log

CF

U/m

l

Controllo cefixime 1XMIC

cefixime 10XMC

Batteriocidia di amikacina nei confronti di E.coli

2

3

4

5

6

7

8

9

0 2 6 24

Tempo (ore)

Log

CF

U/m

l

Controllo amikacina 1XMIC

amikacina 10XMIC

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Effetto letale degli antibiotici•Antibiotici tempo dipendenti

•penicilline•cefalosporine•macrolidi*•glicopeptidi•sulfamidici•Lincosamidi•* alcuni possono avere anche azione concentrazione dipendente

E’ essenziale mantenere per periodi lunghi concentrazioni di antibiotico superiori alla MIC (lungo tempo di contatto

•Antibiotici concentrazione dipendenti

•chinoloni•aminoglicosidi

E’ essenziale che l’antibiotico raggiunga elevate concentrazioni nel sito di infezione per eradicare il patogeno (>10XMIC).

Craig, 1998; Scaglione 2000.

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Meccanismo d’azione degli

aminoglicosidi (fluorochinoloni)• Di conseguenza l’impiego dell’antibiotico in

terapia alla concentrazione di almeno 10XMIC per conseguire effetti battericidi sul più alto numero di patogeni e impedire l’insorgenza di microorganismi resistenti.

• Somministrazione intervallata in modo da non cadere nel periodo di induzione

• Per questi antibiotici si raccomanda la monosomministrazione giornaliera.

Craig, 1995; Drusano, 1995; Blaser 1996, Freeman et al., 1997.

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INTERAZIONI TRA ANTIBIOTICI

Si valuta l’attività di un farmaco in presenza di un altro nei confronti di un microorganismo. Si esegue con tecniche diverse, Dischetto, checkerboard o diluizioni crociate, time-kill o curve di batteriocidia. Si possono ottenere tre risposte:

Sinergismo, l’attività di un antibiotico è potenziata dalla presenza dell’altro.

Indifferenza, l’attività di un antibiotico non è influenzata dalla presenza dell’altro.

Antagonismo, l’attività di un antibiotico è compromessa dalla presenza dell’altro.

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Motivi di impiego.

Estendere lo spettro d’azione di un antibiotico

Limitare la tossicità di antibiotico

Prevenire l’insorgenza di microorganismi resistenti

Conseguire un effetto sinergico

Valutare nuove molecole.

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Esempi di combinazioni: Agente attivo sulla sintesi di parete associato ad un

aminoglicoside (resistenze intrinseche o plasmidi che codificano per enzimi inattivanti possono annullare l’effetto sinergico).

Inibitori enzimatici, l’associazione più diffusa è quella tra un β-lattamico ed un inibitore suicida di β-lattamasi, esistono anche inibitori delle adenilasi, che inattivano gli aminoglicosidi.

Inibitori delle vie metaboliche come il trimetoprim e il sulfametossazolo, anche se si prevede in tempi brevi, per effetti collaterali indesiderabili, il ritiro dal commercio.

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In vitrodati ottenuti in condizioni statiche

In vivocondizioni dinamiche

(concentrazioni variabili di farmaco,densità variabile dei batteri)

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In vivoIl tasso di crescita

dei batteri èfortemente rallentato

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Fattori che influenzano il tasso di crescita

dei batteri in vivo

•pH

•Tensione di ossigeno

•Carica batterica

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Fattori che influenzano l’attivitàdi un antibiotico in vivo

• Tasso di crescita (β-lattamici, fluorochinoloni)

• pH (aminoglicosidi, macrolidi)

• Assenza di ossigeno (aminoglicosidi, fluorochinoloni)

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Discordanze tra dati in vivo e in vitro

Presenza nel sito di infezione di popolazione microbica normale che produce enzimi inattivanti

Sviluppo in vivo di microorganismi resistenti (alta

densità batterica)

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Discordanze tra dati in vivo e in vitro

• L’antibiotico non raggiunge il sito di infezione in concentrazione utile

• L’antibiotico è sequestrato dalle proteine del siero o da altre presenti nel sito di infezione (pus)

• Età dell’infezione

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EFFETTO POSTANTIBIOTICO (PAE)

I batteri esposti ad un antibiotico subiscono effetti letali o arrestano la crescita. Se la concentrazione del

farmaco scende livelli non più inibenti i ceppi sopravvissuti non riprendono immediatamente la crescita delle pre-esposizione all’antibiotico ma

hanno bisogno di tempo per la riparazione dei danni subiti o per ricostruire tutte le proteine consumate

durante la fase di trattamento. Il tempo per ricuperare la totale funzionalità sarò più o meno lungo in

funzione del tempo di esposizione e dei danni subiti

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VALUTAZIONE DELL’EFFETTO POSTANTIBIOTICO (PAE)

L’effetto postantibiotico è definito come il tempo necessario ai batteri per riprendere il normale tasso di crescita dopo breve esposizione ad un farmaco.Questo parametro può essere importante per stabilire i tempi di somministrazione di un antibiotico. Più lungo è il tempo che i batteri necessitano per recuperare i danni operati dall’antibiotico, più lunghi saranno i tempi di intervallo tra una somministrazione e l’altra. Il PAE è stato individuato con tutti gli antibiotici nei confronti dei gram-positivi, mentre sui gram-negativi non producono PAE i β-lattamici, con l’eccezione dei carbapenemici.

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PAE indotto da vari antibiotici nei gram-negativi

Range dei PAE (ore)

Chinoloni 1.2-3.6Aminoglicosidi 1-2.7Macrolidi 0.7-3.2Carbapenemici 0.5-1.5β-lattamici* -0.2-0.5

*Escluso i carbapenemiciDebbia et al. 1988,1990,1992,1993; Zhanel et al. 1991

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PAE indotto da vari antibiotici nei gram-positivi

Range dei PAE (ore)

Chinoloni 1.1-3.7Aminoglicosidi 0.5-2.9Macrolidi 0.5-4.6Glico-lipopeptidi 0.7-2.9Carbapenemici 0.6-3.5β-lattamici* 0.4-3.9

*Escluso i carbapenemiciDebbia et al. 1988, 1990, 1992, 1993; Zhanel et al. 1991

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PAE indotto da vari antibiotici da soli o in combinazione tra loro.

E coli* S.aureus*

Amikacina 0.8 1.1

Piperacillina -0.1 1.2

Amikacina+piperacillina 1.3 2.5

*Esposti alla concentrazione di 1 X MIC

Paglia et al. 1989; Debbia et al. 1992

Antibiotici(Altri aspetti)

Diffondono passivamente in funzione della concentrazione

Dipende: costante di dissociazione (pKa) e lipofilia (solubilità nei lipidi) pH che circonda un tessuto (molecole molto cariche hanno difficoltà ad attraversare le membrane)

Tetracicline, eritromicina e chinoloni sono lipofilici e attraversano più facilmente rispetto a composti solubili in acqua come i β-lattamici, aminoglicosidi e vancomicina

Antibiotici

La diffusione attraverso l’endotelio dei capillari è più facile per cloramfenicolo, metronidazolo e rifampicina

Più difficoltosa appare per i β-lattamici e aminoglicosidi

Mentre chinoloni, tetracicline e trimetoprim diffondono con facilità intermedia

AntibioticiPenetrazione all’interno delle

celluleDel tutto trascurabile (scarsa penetrazione): β-lattamici, Aminoglicosidi Elevata concentrazione (alcuni tendono a raggiungere

concentrazioni 100 volte maggiori rispetto al plasmaMacrolidi (Clindamicina, azitromicina, claritromicina,

eritromicina)Tetracicline:Chinoloni: alcuni (rufloxacina) si concentrano a dosi elevate

In breve, per i patogeni intracellulari sono più adatti gli antibiotici lipofilici


Caratteristiche degli Antibiotici

• Bersaglio-Meccanismo d’azione• Spettro d’attività (gram+, gram-,

aerobi anaerobi)• Diffusione nelle cellule• Battericidi (tempo-

concentrazione dipendenti)


PROPRIETA’ DI UN ANTIBIOTICO(Ideali)

• Tossicità selettiva• Idrosolubile – Attivo al pH fisiologico• Non allergico• Scarsa propensione selezione R• Somministrabile alte dosi senza

effetti collaterali indesiderabili• Battericida meglio di batteriostatico• Livelli stabili e battericidi• L’attività non compromessa da siero o pus


Per un’efficace azione antibiotica e per ridurre l’incidenza di gravi infezioni secondarie è opportuno attenersi alle seguenti norme

1) Prescrizione di antibiotici solo quando i reperti clinici ne indicano chiaramente l’impiego. L’uso profilattico degli antibiotici va fortemente limitato.

2) Uso di antibiotici efficaci contro l’agente infettivo aventi il più ristretto spettro di attività antibatterica.

3) Somministrazione e dosaggio appropriati, mai in eccesso rispetto a quanto richiesto dalla situazione clinica.

4) Cessazione della terapia non appena ciò sia clinicamente consentito.


5) Esami colturali in corso di terapia per dimostrare il possibile sviluppo di sovrainfezioni.

6) Impiego di un battericida piuttosto che che di un batteriostatico quando ciò sia possibile.

7) Uso di un agente ben assorbibile, che raggiunga rapidamente livelli ematici efficaci e resti a lungo attivo.

8) Uso di un antibiotico che non induca rapidamente ipersensibilità o consenta l’insorgenza di resistenza batterica.


Bersaglio degli antibiotici (in uso)

Sintesi di pareteSintesi proteica Traduzione Traslocazione e/o allungamento

peptideTrascrizioneSintesi acidi nucleiciFunzionalità di membranaMetabolismoBersaglio non noto


Nuovi bersagliSintesi acidi grassi(fab, fatty acid biosynthesis)ATPasi for functional DNA gyrBPDF, peptidil deformilasiSintesi acidi teicoici (WTA,wall teicoic acid)Inibizione riboswitchSintesi lipopolisaccaride, LpxCSubunita DNA girasi (topoisomerasi II)Ossidazione Inibizione pompa efflussoCell division (Fts)


Sintesi di parete

β-lattamici Penicilline, Cefalosporine, Carbapenemici, Monobattamici, (inibitori suicidi, incluso non β-lattamici)Glicopeptidi

Vancomicina, Teicoplanina, Dalbavancin, Oritavancin, Telavancin

Altri Fosfomicina, Cicloserina, Bacitracina (topico)


Sintesi proteica

Traduzione AminoglicosidiTraslocazione e/o allungamento peptide macrolidi, ketolidi, oxazolidinoni, lincosamidi, streptogramine tetracicline, cloramfenicolo, ac. fusidico, pleuromutiline


Sintesi acidi nucleici

Trascrizione sintesi RNA: rifampicina,

rifapentina, rifabutina, rifaximina (topico)

tiacumicine sintesi tRNA, Mupirocina: Metabolismo del cromosoma sintesi DNA Chinoloni Fluorochioloni


Altri bersagli

Funzionalità di membrana Polimixine

LipopeptidiMetabolismo Sulfamidici-Trimetoprim


Bersaglio intracellulare non totalmente noto

Antibiotici peptidici (bersaglio variabile)

Nitrofurani*, furadantin Imidazoli*, nitroimidazolo

*Il composto è metabolizzato e il prodotto interferisce con sintesi essenziali


Antibiotici ad uso specifico

•Mycobacterium tuberculosis

•Clostridium difficile

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