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Sierotipi e resistenze agli antibiotici in Streptococcus pneumoniae

Annalisa PantostiIstituto Superiore di Sanità

Roma, 4 Luglio 2005


Origine dei ceppi invasivi di S.pneumoniae

• Sorveglianza nazionale delle meningiti batteriche(dal 1997)

• Sorveglianza dell’antibiotico-resistenza AR-ISS/EARSS: sangue e liquor (dal 1999)


Streptococcus pneumoniae

Resistenza alla penicillina2002 11%2003 12%

Resistenza alla eritromicina2002 32%2003 38%

EARSSAnnual Report2002-2003


Streptococcus pneumoniae:definizione di resistenza alla penicillina

(non sensibilità)

MIC Categoria

< 0.1 (µg/mL) Sensibile0.1–1 (µg/mL) Intermedio≥ 2 (µg/mL) Resistente

NCCLS, 2000


Streptococcus pneumoniaedefinizione di resistenza alle cefalosporine

di terza generazione(cefotaxime, ceftriaxone)

meningite non-meningite

MIC Categoria MIC Categoria

< 1 µg/mL Sensibile < 2 µg/mL Sensibile1 µg/mL Intermedio 2 µg/mL Intermedio≥ 2 µg/mL Resistente ≥ 4 µg/mL Resistente

NCCLS, 2002


Istituto Superiore di SanitàIstituto Superiore di Sanità

Cecoslovacchia (1987)

Sudafrica (1978)

Stati Uniti (1983)

Papua Nuova Guinea (1972)

Spagna (1984)

Kenya (1992)

Papua Nuova Guinea (1970)

= Streptoccoccus pneumoniae

=Streptococcus ?

= Streptococcus ?

= Streptococcus mitis

1 500 1000 1500 2000 2300

Transpeptidase domain

FD 2000FD 2000

MosaicismoMosaicismo della PBP 2B nei della PBP 2B nei pneumococchi resistenti alla penicillinapneumococchi resistenti alla penicillina

da B.G.da B.G.Spratt Spratt ScienceScience, 1994, 1994


Resistenza alla penicillina in isolati invasivi di S. pneumoniae

(Italia, 1997-2005)

10,411,7

9,4

6,87,7

5,93,6 4 3,5

02468

1012141618

TUTTI=1007 LIQUOR=416 SANGUE=574

TUTTI NON-SENSINTERMEDIVERI RESISTENTI

%


Resistenza alla penicillina inS. pneumoniae da liquor

(Italia, 1997-2005)

12,510,810

4,52,5

6,3

0,8

4

02468

101214

1997-2000 2001-2005

TUTTI NON-SENS INTERMEDI VERI RESISTENTI CTX I+R

%


Resistenza alla penicillina in pneumococco

Significato clinico ?

• Insuccessi terapeutici nelle meningiti(Sloans et al, PIDJ 1992; Catalan et al, CID 1994)

• Insuccessi terapeutici nelle otiti(Dowell et al, PIDJ 1999)

• Scarsa rilevanza nelle polmoniti, a meno che la MIC => 4 mg/mL(Pallares et al, NEJM 1995; Moroney et al, CID 2001; Feiki et al, AJPH 2000)

• La resistenza alla penicillina non è correlata con un aumento di mortalità o di sequele nelle meningiti (Kellner et al, 2002)


DISTRIBUZIONE DELLE MIC PER L’ERITROMICINA IN 310 CEPPI DI S.pneumoniae

05

101520253035404550

0.06

0.12

0.25 0.

5 1 2 4 8 16 32 64 128

FD2001FD2001

MIC (MIC (µµg/ml)g/ml)

nn °°di c

eppi

di c

eppi

FENOTIPOGENE MECCANISMORESISTENZA ANTIBIOTICI

erm(B) metilazione del23S rRNA

alta eritromicina,altri macrolidi,lincosamine,

streptogramina B

mef(A) pompa diefflusso

bassa eritromicina,macrolidi a 14-15C

SS

RR


Evoluzione della resistenza all’eritromicina inS. pneumoniae

72%

21%

7% 0%

Sensibili erm(B) mef(A) altri

65%

21%

13% 1%

1997-2000 (n= 503)

2001-2004 (n= 444)*

*erm(B)+mef(A)erm(A) 23S rRNA

Monaco et al. JAC 2005


Sensibilita’ di 134 ceppi di S.pneumoniaead altri antibiotici

(AR-ISS 2001-2002)

ANTIBIOTICO R I S

ERITROMICINA 31.4 % 0.7 % 67.9 %CLINDAMICINA 16.5 % 0 83.5 %TETRACICLINA 18.0 % 2.9 % 79.1 %CLORAMFENICOLO 3.6 % 0 96.4 %CO-TRIMOXAZOLO 6.6 % 5.1 % 87.8 %SYNERCID 0 2.9 % 97.1 %RIFAMPICINA 0.7 % 0.7 % 98.6 %IMIPENEM 0.7 % 0 99.3 %LEVOFLOXACINA 0 0 100%VANCOMICINA 0 0 100%LINEZOLID 0 0 100%

mef(E) tet(M)

megamega TnTn916916chr

Tn2009

msr(D)xisint

A Strains: PN34, PN150, AP104

chr

mega + Tn3872

tet(M)erm(B)

megamega

TnTn916916TnTn917917

C Strains: PT009, PT092, PT124

mef(E) tet(M) erm(B)

megamegachr

Tn2010

msr(D)

B Strain: PGX1416

mef(E) msr(D)

xisint

xisint


Streptococcus pneumoniae


•• 11•• 22•• 33•• 44•• 55• 6A, 6B6B• 7A,7B,7C,7F7F•• 88• 9A,9L,9N9N, , 9V9V• 10A, 10B, 10C, 10F10F•• 11A11A,11B,11C,11D• 12A,12B,12F12F• 13

•• 1414• 15A,15B15B,15C,15F• 16A,16F• 17A,17F17F• 18A,18B,18C18C,18F•• 19A19A,19B,19C,19F19F•• 2020• 21• 22A,22F22F• 23A,23B,23F23F• 24A,24B,24F• 25A,25F• 27

• 28A,28F• 29• 31• 32A,32F• 33A,33B,33C,

33D,33F33F• 34• 35A,35B,35C,35F• 36• 37• 38• 39• 40

Sierogruppi/sierotipi di S.pneumoniae• 41A,41F

42• 43• 44• 45• 46• 47A,47F• 48


Vaccini anti-pneumococcici

• VACCINO POLISACCARIDICO 23-VALENTE–(adulti): risposta T-indipendente

• VACCINO GLICOCONIUGATO 7-VALENTE–(bambini): risposta T-dipendente,

memoria immunologica


Distribuzione dei sierotipi/sierogruppiin ceppi invasivi di S.pneumoniae

452 ceppi (2001-2004)

0

5

10

15

20

14 19 3 23 6 9 4 7 18 1 15 12 22 10 11 8 AL NT

sierotipi vaccinali sierotipi non-vaccinali*

*in relazione al vaccino 23-valente


Distribuzione dei sierotipi/sierogruppi in ceppi di pneumococco isolati da liquor e da sangue

0

5

10

15

20

14 19 3 23 6 9 4 18 7 12 15 1

liquor sangue

%


Sierotipi in 130 ceppi di S.pneumoniae isolati da malattie invasive in bambini <5 anni in Italia (1997-2004)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 3 6A 7F 19A 15B 22F altri

n°ce

ppi

= sierotipi inclusi nel vaccino 7-valente (64 %)= sierotipi non inclusi nel vaccino 7-valente


Sierotipi in 81 ceppi di S.pneumoniae isolati da meningite in bambini <5 anni (1997-2005)

0

5

10

15

20

25

30

4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 3 6A 7F 19A 15B 22F altri

n°ce

ppi

= sierotipi inclusi nel vaccino 7-valente (68 %)= sierotipi non inclusi nel vaccino 7-valente


Sierogruppi e resistenza

RESISTENZA ALLA PENICILLINA

0

10

20

30

40

50

60

70

14 19 3 23 6 9 4 18 7 12 15SIEROGRUPPI

N. C

EPPI

RESISTENTI

SENSIBILI


Sierogruppi e resistenza

RESISTENZA ALL'ERITROMICINA

010203040506070

14 19 3 23 6 9 4 18 7 12SIEROGRUPPI

N° C

EPPI


UN CLONE MULTIRESISTENTE APPARTENENTE AL SIEROTIPO

NON-VACCINALE 24F1 2 3 M

• Ceppi isolati in 3 pazienti con meningite a Napoli (1997-2000)

• Tutti i pazienti erano adulti, con fattori di rischio

• I ceppi erano multiresistenti(penicillina, eritromicina, clindamicina e tetracicline)

Pantosti et al, CID 2002 PFGE


Resistenza agli antibiotici e sierotipi

• La resistenza alla penicillina è più frequentementeassociata con alcuni sierotipi (9V, 19A/F, 14, 6B, e 23F)

• L’aumento dei ceppi veri resistenti in Italia è dovutaall’espansione di alcuni “cloni internazionali”

• La resistenza alla penicillina può essere presente anche in sierogruppi non compresi nei vaccini

• La resistenza all’eritromicina è diffusa nella maggior partedei sierogruppi, ma è particolarmente evidente nelsierotipo 14, il più frequente in Italia

• La vaccinazione anti-pneumococcica protegge dai sierotipiattualmente più resistenti, ma sierotipi non vaccinalipossono divenire resistenti e rimpiazzare quelli vaccinali !


Collaboratori

• MIPIFabio D’AmbrosioMonica MonacoMaria Del GrossoRomina Camilli

Paola MastrantonioTonino Sofia

• CNESPSStefania SalmasoPaolo Fortunato D’Ancona

• Campus Biomedico (RM)Giordano DicuonzoGiovanni Gherardi

• Univ. Di PadovaRiccardo Manganelli

• Univ. SienaGianni PozziFranco IannelliMarco Oggioni

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