RESISTENZA AGLI

ANTIBIOTICI

Penicillina G Batteri Gram negativi

Glicopeptidi Batteri Gram negativi

Macrolidi Enterobatteri (G-)

Aminoglicosidici Streptococchi (G+)

RESISTENZA NATURALE

RESISTENZA ACQUISITA

Comparsa della resistenza acquisita in alcuni patogeni umani

La resistenza agli antibiotici nello Staphylococcus aureus

• 1945, introdotta in terapia la Penicillina

• 1960, introdotta in terapia la METICILLINA

• 1970, introdotta in terapia la VANCOMICINA

• 1950, comparsa della resistenza alla Penicillina

• 1970, comparsa della resistenza alla METICILLINA (MRSA)

• 1997, comparsa della resistenza alla VANCOMICINA (VISA e VRSA)

Ceppi di S. aureus resistenti alla Meticillina (MRSA)

1992, 60% in Giappone,

1990, 20-40% Stati Uniti e Europa

Ceppi di Enterococcus faecium resistenti alla

VANCOMICINA

1989: 0.9%

1993: 7.9%

Ceppi di S.aureus a sensibilità intermedia alla Vancomicina (VISA)Ceppi di S.aureus resistenti

alla Vancomicina (VRSA)

1997, Giappone

1999, Europa

2001, Stati Uniti

La Repubblica,

1999

Basi genetiche della resistenza

1. Mutazione e selezione naturale2. Scambio e acquisizione di geni

per la resistenza tra ceppi e specie

Introduzione dell’antibiotico

Popolazione sensibile

Mutante resistente

Batteri sensibili morti

Popolazioneresistente

Mutazione e selezione naturale

Mutazione= 1/10-7 divisioni

Trasmissione genetica orizzontale

Scambio e acquisizione di geni per la resistenza tra ceppi e specie

Meccanismi biochimici di resistenza

Inattivazione dell’antibiotico

Alterazione della struttura bersaglio

Espressione di un bersaglio alternativo

Modificazione della permeabilità di

membrana

                                                                                        

Meccanismi biochimici di Resistenza agli Antibiotici :Produzione di Enzimi capaci di DISTRUGGERE O INATTIVARE L’ANTIBIOTICO

Meccanismi biochimici di Resistenza agli Antibiotici :Produzione di Enzimi capaci di DISTRUGGERE O

INATTIVARE L’ANTIBIOTICO

                                                                                                  

Meccanismi biochimici di Resistenza agli Antibiotici :ALTERAZIONE DEL BERSAGLIO MOLECOLARE DELL’ANTIBIOTICO

Meccanismo d’qzione della Vancomicina

Meccanismo di resistenza

alla Vancomicina

Espressione di un bersaglio alternativo

                                                                                                              

Meccanismi biochimici di Resistenza agli Antibiotici :ALTERAZIONE DELLA PERMEABILITA’ DI MEMBRANA

Il batterio produce delle porine modificate che impediscono l’accesso dell’antibiotico.Esempio: resistenza di P.aeruginosa a IMIPENEM

Aminoglicosidi (e.g.gentamicina)

(e.g.,aac,aph) Acetiltrasferasi, fosfotrasferasi

Acetilando e / o fosforilando gli enzimi modificano gli aminoglicosidi

Pl.Pl:Tn

Trimetoprim- Sulfametossazolo(TMP-SMZ)

1)Sulfonamide: sulA

2) TMP:dfrB

1) DiidropteroatoSintetasi

2) Diidrofolatoriduttasi (DHFR)

1) Sovrapproduzione di acidop-aminobenzoico 2) Riduzione dell’affinità per DHFR

1) C

Ossazolidinoni rrn 23S rRNA Mutazioni nel dominio V di 23S rRNA componente del ribosoma 50S. Interferisce con il legante ribosomiale

Chinupristina- dalfopristina

1) Q:ermA,ermB,ermC

2) D: vat, vatB

1) Metilasiribosomiale

2)Acetiltrasferasi

1) Riduce il legame alla subunità ribosomiale 23S2) Modificazione enzimatica della dalfopristina

1) Pl,C

2) Pl

Basi genetiche della resistenza alla vancomicina

OPERONE VAN

Antibiotico Gene/i della resistenza

Prodotto/i genici

Meccanismo/i di resistenza

Locazione/i

β-Lattamici 1) blaZ

2) mecA

1) β-Lattamasi

2) PBP2a

1) Idrolisienzimatica delnucleo β-

Lattamico 2) Ridotta

affinitàper PBP

1) Pl:Tn

2) C:SCC mec

Glicopeptidi 1) VISA

2) VRSA

1) Peptidoglicano alterato

2) D-Ala-D-Lac

1) Intrappolamento

della vancomicina

nella parete cell

2) Sintesi di un

dipeptide con

ridotta affinità per la

vancomicina

1) C

2) Pl:Tn

Chinoloni 1) parC

2) gyrA o gyrB

1) ParC (o GrlA)

Componente della

Topoisomerasi IV

2) GyrA o GyrBcomponenti

dellagirasi

1,2) Mutazioni nella reg. QRDR, riducendo l’affinità del complesso enzima-DNA per i chinoloni

1) C

2) C

Meccanismo di resistenza agli antimicrobici di S. aureus

Resistenza alla Vancomicina

Pompe di efflusso in ceppi multi-farmaco resistenti

MODIFICAZIONE DELLA PERMEABILITA’ DI MEMBRANA

Resistenza alla tetracicline: Proteine tet-

efflux

Come contrastare l’antibiotico-resistenza

• Associazione di antibiotici con inibitori della resistenza (esempio Augmentin)

• Uso razionale degli antibiotici• Interferire con i processi di

trasferimento genetico orizzontale

Acido clavulanico

+

Amoxicillina

Barriera meccanica

Crescita lenta per riduzione di nutrienti

Crescita lenta per cambiamenti chimico-fisici nel biofilm

Sviluppo di un fenotipo biofilm specifico

Nel biofilm possono esprimersi meccanismi di resistenza diversa

Cellule superificiali

Cellule intermedie

Cellule più profonde

Protette dallo SLIME

Crescita rallentata

Esprimono un fenotipo biofilm specifico

MECCANISMI DI RESISTENZA AGLI ANTIBIOTICI

NEI BIOFILM

Individuazione di nuovi bersagli

Sintesi di nuovi antibatterici

Fenomeni di resistenza in netta crescita

Sviluppo di antibioticiVecchie strategie

Sviluppo di antibioticiNuove strategie

CARATTERISTICHE DI UN ANTIBIOTICO IDEALE

1. ALTA TOSSICITA’ SELETTIVA

2.EFFETTI COLLATERALI E INDESIDERATI TRASCURABILI

3.AMPIO SPETTRO D’AZIONE

4.INATTIVO CONTRO I MICROBIOTI

5.ATTIVO SUI BIOFILM MICROBICI

6.INCAPACE DI PROVOCARE L’INSORGERE DI RESISTENZA

CONSIDERAZIONI SUL RAPPORTO MICRORGANISMI-OSPITE

IL RAPPORTO E’ INFLUENZATO DAI COMPORTAMENTI E DALL’AZIONE DELL’UOMO

USO NON CORRETTO DEGLI ANTIBIOTICI

METODI DI PRODUZIONE DEI CIBI

COMPORTAMENTI PERSONALI

VIAGGI/COMMERCI SU GRANDI DISTANZE

CAMBIAMENTI CLIMATICI

INNOVAZIONI TECNOLOGICHE

RESISTENZA

BSE

AIDSMALARIA

FORME VIRALI

BIOFILM BATTERICI, LEGIONELLA

The Millenium Development Goals,

WHO/OMS

http://www.who.int/mdg/goals/en