LIPOPROTEINELIPOPROTEINE

LIPOPROTEINELIPOPROTEINE

Le lipoproteine sono strutture derivanti dalla combinazione di proteine e

lipidi di varia natura: colesterolo, esteri del colesterolo, fosfolipidi e trigliceridi.

Le lipoproteine si trovano circolanti nel plasma e sono deputate al trasporto dei lipidi

dall'intestino al fegato e dal fegato ai diversi tessuti.

STRUTTURA DELLE LIPOPROTEINESTRUTTURA DELLE LIPOPROTEINEStrutture sferoidali/discoidaliStrutture sferoidali/discoidali

Il nucleo centrale è costituito dalle sostanze idrofobe, gli acidi grassi ed il colesterolo esterificato, in superficie sono presenti una o più apoproteine e i fosfolipidi con i gruppi polari all’esterno e scarse quantità di colesterolo libero.

trigliceride

fosfolipide

colesterolo

esteri del colesterolo

Spessore = 20Å

protein

Parte proteica:-mantenere i lipidi in soluzione-Attivatore/inibitore enzimi-antigeni

Lipoproteine Chilomicroni VLDL LDL HDL

IDL

Densità (g/ml) 0.93 0.95-1.006 1.019-1.063 1.063-1.210

Diametro m 8-50 3-8 2-3 0,5-1

Composizione:     proteine %     lipidi % 

 <298 

 892 

 2278 

 5050 

Lipide maggiore Trigliceridi Trigliceridi Colesterolo Colesterolo

Funzione principale Trasporto trigliceridi esogeni (assunti con gli alimenti)

Trasporto trigliceridi endogeni (sintetizzati dall'organismo)

Trasporto colesterolo ai tessuti perifericidal fegato

Trasporto colesterolo dai tessuti periferici al fegato

Origine Intestino Fegato Metabolismo delle VLDL

IntestinoFegato

TIPI DI LIPOPROTEINETIPI DI LIPOPROTEINE

LE LIPOPROTEINE HANNO DIVERSA DENSITA’LE LIPOPROTEINE HANNO DIVERSA DENSITA’

Esiste un quinto tipo di lipoproteine plasmatiche, che tuttavia non raggiunge concentrazioni significative a causa del suo rapido ricambio. Si tratta delle IDL, a densità intermedia, prodotte per effetto della degradazione dei chilomicroni e delle VLDL (contengono trigliceridi e colesterolo in parti quasi uguali).

ELETTROFORESI DELLE LIPOPROTEINEELETTROFORESI DELLE LIPOPROTEINE

Separazione delle lipoproteine mediante ultracentrifugazione

Separazione delle lipoproteine mediante elettroforesi

RELAZIONE DENSITA’ / DIAMETRORELAZIONE DENSITA’ / DIAMETRO

APOLIPOPROTEINEAPOLIPOPROTEINE

• Sono glicoproteine (MW 8-550 kDa)• Sintetizzate nel fegato e nell’intestino (RER)• Se ne conoscono almeno 10• Appartengono a 5 classi diverse (A-E) • Alto contenuto -eliche anfipatiche

Le eliche anfipatiche delle apoproteine fanno da «collante» tra componenti idrofobici

(catene alifatiche dei lipidi) e componenti idrofili (gruppi di testa dei lipidi, acqua)

Eliche idrofile Eliche idrofobicheEliche anfipatiche

FUNZIONI DELLE APOPROTEINEFUNZIONI DELLE APOPROTEINE Funzione strutturale (es. ApoB100): aumentano la

stabilità strutturale della lipoproteina e le conferiscono proprietà idrofiliche.

Cofattori enzimatici (es. Apo C-II, ApoA-I): attivano alcuni enzimi utili al metabolismo delle lipoproteine.

Ligandi per i recettori (es. ApoE): agiscono come ligandi per i recettori localizzati nei tessuti periferici.

ApoB-100 e ApoB-48ApoB-100 e ApoB-48

Nelle cellule intestinali la presenza di un codone di stop fa sì che sia prodotta una proteina che è il 48% delle dimensioni della stessa proteina sintetizzata a livello del fegato.

ANALISI STRUTTURALE DELLE ANALISI STRUTTURALE DELLE LIPOPROTEINELIPOPROTEINE

1. Trasportare i lipidi esogeni (alimentari) dall’intestino al fegato;

2. Distribuire i lipidi endogeni dal fegato a tutti gli organi attraverso il sistema vascolare;

3. Riportare dalle cellule periferiche al fegato i lipidi non più necessari per una ulteriore

ridistribuzione o per la definitiva eliminazione attraverso la via biliare.

FUNZIONI DELLE LIPOPROTEINEFUNZIONI DELLE LIPOPROTEINE

Tessuti periferici

METABOLISMO DELLEMETABOLISMO DELLE

LIPOPROTEINELIPOPROTEINE

In un soggetto umano a digiuno si riconoscono 4 classi di lipoproteine plasmatiche

Nel periodo immediatamente dopo un pasto si ritrovano ANCHE i chilomicroni

CHILOMICRONICHILOMICRONI

Lipoproteine Chilomicroni VLDL LDL HDL

IDL

Densità (g/ml) 0.93 0.95-1.006 1.019-1.063 1.063-1.210

Diametro m 8-50 3-8 2-3 0,5-1

Composizione:     proteine %     lipidi % 

 <298 

 892 

 2278 

 5050 

Lipide maggiore Trigliceridi Trigliceridi Colesterolo Colesterolo

Funzione principale Trasporto trigliceridi esogeni (assunti con gli alimenti)

Trasporto trigliceridi endogeni (sintetizzati dall'organismo)

Trasporto colesterolo ai tessuti perifericidal fegato

Trasporto colesterolo dai tessuti periferici al fegato

Origine Intestino Fegato Metabolismo delle VLDL

IntestinoFegato

98% lipidi: 3-8% fosfolipidi; 0,5-1% colesterolo libero; 1-3% colesterolo esterificato

I chilomicroni trasportano principalmente lipidi che derivano

dalla dieta

CHILOMICRONI – sintesi (INTESTINO)CHILOMICRONI – sintesi (INTESTINO)

Apolipoproteina: Apo B-48

Apo B-48 viene sintetizzata sul RER degli enterociti. Durante la sintesi (RER-REL-GOLGI), la sua porzione N-terminale acquisisce un nucleo di lipidi idrofobici (TG ed esteri del colesterolo) → si formano chilomicroni

I chilomicroni vengono secreti mediante esocitosi a livello della membrana basolaterale degli enterociti ed entrano nei vasi linfatici → sangue

Raggiungono il sangue circa 1-2 ore dopo il pasto

CHILOMICRONI - catabolismoCHILOMICRONI - catabolismo

LIPOPROTEINA LIPASI (LPL)LIPOPROTEINA LIPASI (LPL)

- Sulla superficie cellulare (t.adiposo)

sono ancorate, tramite catene di

proteoglicani, le lipoproteine lipasi.

- I chilomicroni legano le lipasi mediante

apoC-II.

- Le lipasi idrolizzano i TG

ApoC-II

ProteoglicaniLPL

Regolazione della Lipoproteina Lipasi

Regolazione della Lipoproteina Lipasi

VLDLVLDL

IDLIDL

LDLLDL

Lipoproteine Chilomicroni VLDL LDL HDL

IDL

Densità (g/ml) 0.93 0.95-1.006 1.019-1.063 1.063-1.210

Diametro m 8-50 3-8 2-3 0,5-1

Composizione:     proteine %     lipidi % 

 <298 

 892 

 2278 

 5050 

Lipide maggiore Trigliceridi Trigliceridi Colesterolo Colesterolo

Funzione principale Trasporto trigliceridi esogeni (assunti con gli alimenti)

Trasporto trigliceridi endogeni (sintetizzati dall'organismo)

Trasporto colesterolo ai tessuti perifericidal fegato

Trasporto colesterolo dai tessuti periferici al fegato

Origine Intestino Fegato Metabolismo delle VLDL

IntestinoFegato

Le VLDL trasportano principalmente lipidi (TG + Chol) di

origine endogena

Le VLDL più dense rispetto ai chilomicroni, cioè contengono meno

TG

Avviene nel fegato in maniera del tutto simile a quella dei chilomicroni

In ciascuna VLDL è

presente 1 sola molecola di Apo B-100 (550 kDa)

VLDL – sintesi - FEGATOVLDL – sintesi - FEGATO

ApoB-100

VLDL - catabolismoVLDL - catabolismo

VLDL

IDL

LDL

fegato Tessuti periferici(rilascio di TG)

Ulteriore rilascio di TG

50%

50%60%

40%

Rilascio di colesterolo ai tessuti

Le LDL trasportano principalmente colesterolo ai tessuti periferici

Colesterolo ‘CATTIVO’Colesterolo ‘CATTIVO’

Gli acidi grassi rilasciatida chilomicroni e VLDL vengono

captati dalle cellule dei tessuti periferici:

Ossidati a CO2 e acqua per

produrre energia

Depositati nel t.adiposo

sottoforma di TG

TG

glycerol

FAChilomicroni

VLDLLPL

Catabolismo delle LDLRiconosce:ApoEApoB-100

Ipercolesterolemia Familiare Patologia a trasmissione autosomico codominante (entrambi gli alleli

sono espressi in un soggetto eterozigote).

E’ caratterizzata da alti livelli ematici di LDL e colesterolo.

Dovuta a mutazioni “loss-of-function” del gene del recettore per le LDL, localizzato sul braccio corto del cromosoma 19.

La forma eterozigote ha una incidenza di 1 caso ogni 500 individui.

La forma omozigote è molto più rara (1 caso ogni milione di individui)

Soggetto normale

Soggetto affetto da ipercolesterolemia familiare

DOSAGGIO ApoB: 35-100 mg/100 mL

HDLHDL

Lipoproteine Chilomicroni VLDL LDL HDL

IDL

Densità (g/ml) 0.93 0.95-1.006 1.019-1.063 1.063-1.210

Diametro m 8-50 3-8 2-3 0,5-1

Composizione:     proteine %     lipidi % 

 <298 

 892 

 2278 

 5050 

Lipide maggiore Trigliceridi Trigliceridi Colesterolo Colesterolo

Funzione principale Trasporto trigliceridi esogeni (assunti con gli alimenti)

Trasporto trigliceridi endogeni (sintetizzati dall'organismo)

Trasporto colesterolo ai tessuti perifericidal fegato

Trasporto colesterolo dai tessuti periferici al fegato

Origine Intestino Fegato Metabolismo delle VLDL

IntestinoFegato

Le HDL posso essere sintetizzate con

numerosi meccanismi

HDL - sintesiHDL - sintesi

1

2

2

1

3

1. Da fegato e intestino2. Dai residui di chilomicroni e VLDL3. ApoA-I + fosfolipidi e colesterolo

derivanti da altre lipoproteine o dalle membrane cellulari

CHILOMICRONI → HDLCHILOMICRONI → HDL

2

Nella fase iniziale si chiamano HDL discoidali: sono costituite da un doppio strato fosfolipidico (a differenza delle altre lipoproteine), e colesterolo libero. Contengono lecitina:colesterolo aciltransferasi (LCAT) e apo A-I (attivatrice della LCAT), apoA-II, apoC-I e apoC-II.

HDL - sintesiHDL - sintesi

La lecitina:colesterolo aciltransferasi

(LCAT) è una glicoproteina di 416

aminoacidi, sintetizzata nel fegato e secreta

nel plasma, dove circola per la maggior

parte associata alle HDL.

La concentrazione plasmatica di LCAT

nell’uomo (circa 5 mg/L).

Lecitina:colesterolo aciltransferasi Lecitina:colesterolo aciltransferasi (LCAT)(LCAT)

Gli esteri del colesterolo si muovono verso il centro della lipoproteina generando un nucleo lipidico non polare che modifica il doppio strato fino a farlo diventare unilamellare e sferico.

Questo processo e’ anche facilitato dalla degradazione dei fosfolipidi da parte della LCAT

Le HDL discoidali si trasformano così in HDL1 HDL2 e poi in HDL3

HDL - sintesiHDL - sintesi

L-CAT così rimuove l’eccesso di colesterolo libero proveniente dai tessuti, intrappolandolo all’ interno delle HDL in forma esterificata

Le HDL sono quindi responsabili del “trasporto inverso del colesterolo” (dai tessuti al fegato)

HDL - sintesiHDL - sintesi

Colesterolo ‘BUONO’Colesterolo ‘BUONO’

HDL cedono apoproteine a chilomicroni e VLDLe acquistano colesterolo dalle membrane cellulari

endotelio

cellule muscolari lisce

fibroblasti macrofagi

extravasazione

captazione di colesterolo libero

degradazione del colesterolo a livello

epatico

fegatointestino

Trasporto(col. Esterificato)

HDL

HDL trasportano colesterolo al fegato

HDL cedono colesterolo a chilomicroni/VLDL

RiassuntoRiassunto

ENZIMI DELLE LIPOPROTEINEENZIMI DELLE LIPOPROTEINE

RECETTORI DELLE RECETTORI DELLE LIPOPROTEINELIPOPROTEINE

Sono proteine di membrana ad 1 segmento transmembrana

Recettori per le LDL Legano regioni omologhe di Apo B-100 e Apo E. Legano LDL (tutte le cellule), IDL e residui dei chilomicroni (solo nel fegato). Sono regolati dai livelli intracellulari di colesteroloRecettori per i residui dei chilomicroni Legano solo Apo E. Sono presenti nel fegato.Recettori per le HDL Legano Apo A-I. Sono recettori spazzino di tipo B1. Servono soprattutto a trattenere le HDL nel fegato per permettere alla lipasi

epatica di idrolizzarne i fosfolipidi, cui segue il rilascio degli esteri del colesterolo

Dominio legante le lipoproteine

Dominio intermedio di glicosilazione

Dominio transmembrana

Dominio di internalizzazione

Schema RiassuntivoSchema Riassuntivo

ATEROSCLEROSIATEROSCLEROSI

Deposizione di grassi nella parete di grossi e medi vasi arteriosi

aorta

vasi del circolo cerebrale e degli arti

inferiori

coronarie

VASI MAGGIORMENTE COLPITIVASI MAGGIORMENTE COLPITI

Tra le prime cause della malattia:

alimentazione ricca di grassi animali

ipercolesterolemia.

CAUSECAUSE

COS’E’COS’E’

E’ un irregolare ispessimento delle pareti delle arterie che porta alla riduzione del lume ed irrigidimento delle pareti

Tale ispessimento è causato da accumulo di “placche aterosclerotiche” costituite da:

- cellule muscolari lisce in proliferazione- tessuto connettivo e glicosaminoglicani- depositi di calcio- cellule schiumose piene di lipidi (colesterolo)

Adesione di monociti e linfociti T ad un area danneggiata dell’ endotelio.

I monociti migrano nello spazio subendoteliale dove si differenziano in macrofagi

I macrofagi fagocitano grosse quantità di lipidi tramite i recettori spazzino (scavenger).

La principale fonte di questi lipidi sembrano essere le

LDLox, chimicamente modificate per perossidazione

dei lipidi e della Apo B-100.

Tali modificazioni riducono l’ affinità delle LDLox per

il “recettore delle LDL” e le rende invece ligandi per i

recettori spazzino dei macrofagi.

Limone del Garda

RAPPORTO Apo A1/ApoB:Basso valore = alto rischi c.v.