Post on 24-Jul-2015
Prof.ssa A. GiancottiAGGIORNAMENTI
DI ECOCARDIOGRAFIA FETALE
ROMA 18.04.2015
Screening Ostetrico del
I Trimestre
Un test di screening negativo non esclude una patologia; un test positivo non la implica
Definizione Screening
% feti affetti con test positivo
% feti non affetti con test
positivo (numero di amnio-
CVS richiesti)
probabilità che il feto sia
affetto quando il test è
positivo (da confrontare
con il rischio di amnio-
CVS)
• Sensibilità (Sens
• Falsi positivi (FP)
• Valore predittivo
positivo (VPP)
Criteri di efficienza
di un Programma di Screening
Tutti gli screening per anomalie fetali
devono essere preceduti ed
accompagnati da una consulenza
genetica
che consenta di fornire alla coppia
tutti gli elementi necessari per poter
decidere autonomamente
Counseling Genetico
Counseling della coppia
E' DOVEROSO ASSICURARSI CHE I GENITORI ABBIANO
COMPRESO IL SIGNIFICATO DIAGNOSTICO E
PREDITTIVO DEL TEST, NONCHÈ LA
POSSIBILITÀ DI ERRORI DOVUTI ALLA PRESENZA DI
FALSI NEGATIVI E FALSI POSITIVI
CONSENSO
INFORMATO
SCREENING PER
ANEUPLOIDIE
CROMOSOMICHE
FETALI
SCREENING
INIZIALE PER
MOLTI DIFETTI
STRUTTURALI
Lo Screening del I Trimestre
QUALE IL GRANDE VANTAGGIO ?LA PRECOCITA’ DI RILEVAMENTO DELLE ANOMALIE CONGENITE
FETALI TALE DA CONSENTIRE NELLE PAZIENTI AD ALTO RISCHIO
LA DIAGNOSI PRENATALE INVASIVA
Diagnosi non invasiva: screening
Screening I Trimestre
Permettono di
analizzare
il feto dall’esterno
Sono metodiche
sicure
sia per la madre che
per il feto
TECNICHE NON INVASIVE
Test combinato
Translucenza nucale e altri soft
markers
Ecografia I Trimestre
Nips test (non invasive prenatal
screening)
Trasclucenza nucale
Via transaddominale
Scansione saggittale
CRL compreso tra 45 e 84 mm
Epoca gestazionale 11-13 sett+ 6gg
Inquadratura adeguata : ¾ dello schermo
Feto in posizione neutrale
Misurare la NT massima
Discriminare la membrana amniotica
Test combinato
Markers ecografici aggiuntivi
Osso nasale
Frequenza cardiaca
Dotto venoso d’Aranzio
Valvola tricuspide
DR
Test integrato
Osso nasale
In the chromosomally abnormal group the nasal
bone was absent in:
• 66.9% with trisomy21,
• 57.1% with trisomy18,
• 31.8% with trisomy13,
• 8.8% with Turner syndrome
• 8.3% with other defects
Osso nasale
Absence of nasal bone in fetuses with trisomy21 at 11-14 weeks
of gestation: an observational study
Cicero S, CurcioP, PapageorghiouA, SonekJ, NicolaidesK. 2003
Frequenza cardiaca fetale
FREQUENZA CARDIACA:
•Trisomia 13: aumentata
•Trisomia 18: diminuita
•Trisomia 21: lievemente aumentata
w FC
7 138
8 160
9 180
10
172
11
166
12
160
Dotto venoso
La sua funzione è quella di fornire uno shunt che porti il sangue,
proveniente dalla placenta, dalla vena ombelicale direttamente alla vena
cava inferiore, evitando il passaggio attraverso il fegato
Onda a negativa si osserva in circa il 66% dei feti con
trisomia 21 Nicolaides 2009
Rigurgido Triscuspidalico
Flusso retrogrado con onda invertita con una velocità
superiore a 60 cm/sec occupante almeno la metà
della fase sistolica
Nicolaides 2009
• 4 camere
• Ingrandimento che occupa tutto lo
schermo
• Apice cardiaco verso l’alto
• Fascio ultrasonoro parallelo all’asse
cardiaco
• Volume campione 3 mm
CAMPIONAMENTO
ASSOCIAZIONE CON ANEUPLOIDIE E CARDIOPATIE
CONGENITE
UN VALIDO ED ACCURATO
STRUMENTO
per la diagnosi dei difetti cardiaci maggiori
in donne ad alto rischio di sviluppare un feto con
aneuploidia
per la diagnosi definitiva o sospetta
in feti con difetti cardiaci
PERMETTENDO DI PIANIFICARE ESAMI
SUCCESSIVI
L’ecocardiografia fetale precoce
Alla 11-13 settimana
associazione significativa tra l’aumento
della NT ed incidenza di cardiopatie
congenite sia in feti con cromosomi normali
che in quelli con anomalie cromosomiche
nei feti con cromosomi normali la
probabilità di avere una
malformazione cardiaca maggiore
aumenta con l’aumentare dello spessore
della NT
- da 3 su1000 per quelli con NT nei
limiti della norma (fascia blu)
- a 125 su 1000 per quelli con NT di 7
mm (fascia rossa)
Ecocardiografia
fetale: Sempre se NT ≥
3.5
Raccomandata se
NT 3.0-3.4
Non indicata se
NT < 3.0
NT ed ecocardiografia fetale precoce
Spessore
NT +
alterazio
ne DV
Rischio
assoluto
CC (%)
> 95
centile
15
≥ 99
centile
~ 20
IN PRESENZA DI
ULTERIORI MARKERS
ECOGRAFICI PRECOCI
PER ANEUPLOIDIA
IL RISCHIO PER
DIFETTI CARDIACI
AUMENTA
Rigurgito
tricuspide
%
Feti con CHD 32,9
Feti normali 1.3
Markers aggiuntivi per Cardiopatia Congenita
35 anni è la soglia che identifica le gravide a maggiore rischio per età avanzata
la maggior parte dei bambini con Tri21 nasce da donne di età < 35aa perchè queste rappresentano l’80%
delle donne in gravidanza
Pertanto a prescindere dall’età, a tutte le donne deve esser offerto uno
screening non invasivo del I trimestre
Fino a quale età è opportuno proporre il Bi Test ?
Età Trisomia 21 Tutte
20 1: 1508 1: 500
30 1: 885 1: 323
35 1: 250 1: 192
37 1: 215 1: 127
40 1: 95 1: 66
45 1: 29 1: 21
Ecografia in gravidanza: linee guida
a confronto
Ecografia I trimestre
1. Visualizzazione dell’impianto in sede uterina della camera ovulare
(o sacco gestazionale) ed il loro numero
2. Visualizzazione della presenza dell’embrione/feto, del loro numero
e dell’attività cardiaca
3. Datazione della gravidanza
4. Misurazione della translucenza nucale
L’introduzionme dello screening
delle aneuploidie con NT tra 11 e
13+6 settimane, ha riacceso
l’interesse per la valutazione delle
anomalie precoci
Vantaggi:
• conferma/ esclusion e di
anomalie maggiori
• Precoce rassicurazione di
madri a rischio
• Diagnosi genetica precoce
• Interruzione precoce di
gravidanza se necessario
Limiti:
• Necessità di personale esperto
• Incerto rapporto costo/
beneficio
• Sviluppo tardivo di alcune
strutture anatomiche per
evidenziare le patologie
Malformazioni sempre rilevabili
Body stalk anomaly
Anencefalia
Oloprosencefalia alobare
Onfalocele
Gastroschisi
Megacisti
Testa: microcefalia e ventricolomegalia acquisita
Agenesia del corpo calloso
Polmoni:displasia cistica adenomatoide
Intestino: ostruzioni o agenesia
Reni: idronefrosi
Malformazioni sempre rilevabili
Malformazioni non rilevbili
Labioschisi
Malformazioni cardiache
Ernia diaframmatica
Displasie scheletriche
Spina bifida: translucenza intracranica (Chaoui et al 2009)
Malformazioni potenzialmente rilevabili
I trimestre:
• integrità ossificazione cranica
• Plessi corioidei
• Falce cerebrale
• Ventricoli anteriori e
posteriori
• Alcune strutture non sono
ancora completamente
formate ( corpo calloso e
cervelletto)
Testa
Visualizzazione:
• Occhi e cristallini
• Distanza
interorbitaria
• Profilo
• Osso nasale
• Mandibola
• Integrità della labbra
Testa
• Misurazione della
traslucenza nucale
(NT)
• Escludere eventuali
igromi o aumento dei
vasi linfatici giugulari
Collo
• Valutare l’integrità e
l’allineamento delle
vertebre e l’integrità
della cute sovrastante
• Valutare l’ecogenicità
omogenea dei polmoni,
la continuità del
diaframma, per
escludere eventuali
ernie diaframmatiche
Colonna e Torace
• Normale posizione del cuore (levocardia)
• Documentare le quattro camere e la simmetria degli atri
e dei ventricoli
• Uno studio più approfondito, per quanto dimostrato
fattibile, non rientra nell’esame di routine
Cuore
• Visualizzare lo stomaco e
la vescica
• Corretta posizione dello
stomaco nel lato sinistro
dell’addome
• Visualizzare i reni ai lati
della colonna
• Inserzione del cordone
ombelicale (ernia
fisiologica fino
all’undicesima settimana)
Addome
• Visualizzare gli arti
superiori ed inferiori
• Il corretto orientamento
delle mani e dei piedi
• Le falangi terminali delle
mani dovrebbero essere
individuate soprattutto
con l’esame TV.
Arti
• L’orientamento del
tubercolo genitale nella
sezione medio-saggittale
puo’ essere indicativa del
sesso fetale
• La sua scarsa accuratezza
tuttavia non ne consente
un utilizzo clinico.
Genitali
Quali malformazioni posso vedere?
Detection Rate delle malformazioni del I trimestre
Sistema Nervoso Centrale
IT NORMALE SPINA BIFIDA
Chaoui and Nicolaides From nuchal
Translucency to intracranical translucency:
Towards the early detection of spina bifida
UOG 2010; 35:133-138.
Translucenza Intracranica
Volto
Parete Addominale
Apparato urinario
Apparato scheletrico
Non invasive
. Test combinato
. Translucenza nucale e altri soft .
markers
. Ecografia I trimestre
. Nips test (non invasive prenatal screening)
Permettono di analizzare
il feto dall’esterno.
Sono metodiche sicure
sia per la madre che per il feto.
Screening I trimestre
CARATTERISTICHE
- Frammenti liberi di DNA delle dimensioni di 150-200 bp
- Rilasciato direttamente dalla placenta dalle cellule apoptotiche del trofoblasto
- Fin da 5-7 settimane di gestazione
- E’ rappresentato l’intero genoma fetale
- Eliminato dalla circolazione nel giro di poche ore dopo il parto
DNA fetale nel sangue materno
Cellule fetali
– scarsamente rappresentate nel sangue materno (1 ogni 10000 - 1000000 cellule materne)
– difficili da isolare e lunghi tempi
– presenti nel circolo materno per anni dopo il parto
– Cell-free DNA (cfDNA)
– il sangue materno contiene cfDNA materno e fetale, 3 –10% del totale cfDNA è fetale
– concentrazioni circa 20-25 volte maggiori rispetto alla frazione cellulare
Le due opzioni
DNA fetale nel sangue materno
Test di screening che, analizzando il DNA fetale libero circolante isolato da un campione di sangue materno, a partire dalla 10^ sett., valuta la presenza di aneuploidie fetali relative ai
cromosomi 21, 18,13 e ai cromosomi sessuali X e Y
DNA libero fetale nel sangue materno
Percentuale di cfDNA fetale nel sangue materno aumenta
all’aumentare dell’età gestazionale
Epoca gestazionale (sett.) % cfDNA fetale
< 10 < 10%
10+ 0 e 10+6 10,2 %
10+6 - 21 aumento 0,1 % a settimana
> 21 aumento 1% a settimana
cfDNA fetale minimo necessario per
ottenere un risultato e non dare
falsi negativi è circa il 4%
DNA libero fetale nel sangue materno
Tecniche a confronto
DNA libero fetale nel sangue materno
Sensitivity 95% CI Specificity 95% CI
Trisomy 21 >99.9% 96.0 – 100.0 99.8% 98.7 – 100.0
Trisomy 18 97.4% 86.2 – 99.9 99.6% 98.5 – 100.0
Trisomy 13 87.5% 61.7 – 98.5 >99.9% 99.2 – 100.0
clinical trials
DR FPR
Trisomy 21 99,0% 0,08%
Trisomy 18 96,8% 0,15%
Trisomy 13 92,1% 0,20%
0,43%
DNA libero fetale nel sangue materno
test
combinato
rischio intermedio
1:11 – 1:2500 rischio basso
< 1:2500rischio alto
> 1:10
negativo
cf DNA test
positivo no result
test invasivonient’ altro
> 1:100
rischio del test
combinato
< 1:100
Nicolaides 2013
11-13 settimane
DNA libero fetale nel sangue materno
Vantaggi
rischi fetaliassenti
ridotti falsipositivi
elevatadetection
rate
sempliceda
effettuare
DNA FETALE LIBERO NEL SANGUE MATERNO
Il test è preposto per rilevare le aneuploidie cromosominche per i cromosomi21, 18, 13, X and Y.
Possibilià che il risultato non rifletta iI corretto assetto cromosomico del feto ma da mosaicismi della placenta
Non esclude la possibilità di altre anomalie cromosominche e altri disordinigenetici.
Attualmente uso limitato per le gravidanza gemellari
© 2013 Verinata. Content is proprietary and confidential.
LIMITAZIONI
DNA libero fetale nel sangue materno
Conclusioni
Il test su cfDNA è un test di screening “avanzato”
Non valuta la presenza/assenza di una condizione genetica, ma fornisce una valutazione del
RISCHIO
Valuta le trisomie comuni (T21, T18, T13), aneuploidie cromosomi sessuali, possibili mutazioni genomiche(microdelezioni associate a diverse
sindromi)Sempre necessario confermare un risultato positivo/alto rischio con DP invasiva
Non sostituisce l’ accuratezza diagnostica di diagnosi prenatale con CSV o
amniocentesi
Adeguato couseling genetico “pre e post test positivo”
DNA libero fetale nel sangue materno
- cardiopatie
Gravidanza Gemellare
Gravidanza Gemellare
DIAGNOSI DI CORIONICITA’
I TRIMESTRE
-La translucenza nucale rappresenta il
metodo di screening elettivo nelle
gravidanze gemellari.
- I test biochimici del primo trimestre
possono essere utilizzati solo in
associazione alla NT
La divisione arbitraria dei valori delle
concentrazioni nei due gemelli riduce
considerevolmente la sensibilita’ dello
screening biochimico
Anomalie cromosomiche
nelle gravidanza gemellare
I difetti del setto interventricolare sono le anomalie più frequenti.
In caso di TTTS → stenosi polmonare, ipertrofia ventricolare coartazione aortica.
Gravidanza MC/DA non
complicata da TTTSrischio aumentato di 6-10
volte
Gravidanza MC/DA
complicata da TTTSrischio aumentato di 15-23
volte
Nelle gravidanze gemellari monocoriali il rischio di sviluppare una cardiopatia è aumentato
Sperling U.O.G. 2007
Rischio di Cardiopatia Gravidanza
gemellare monocoriale
gravidanze multiple
Gil, Nicolaides et al. Fetal Diagn Ther 2013
la percentuale di gravidanze gemellari bicoriali
con aneuploidia è superiore a quella delle
gravidanze singole;
il rischio di aborto spontaneo da test invasivi nelle
gravidanze gemellari è superiore a quello delle
gravidanze singole;
DNA fetale libero nel sangue materno
gravidanze multiple
cfDNA medio a 11-13 settimane è 14%;
i feti sono geneticamente identici e lo screening è efficace se il cfDNA totale fornito da entrambi i feti è almeno il 4%;
i due feti riversano nella circolazione materna cfDNA identici; l’ accuratezza diagnostica è analoga a quella delle gravidanze singole;
cfDNA medio a 11-13 settimane è 8 %;
I feti non sono geneticamente identici e lo screening è efficace se cfDNA minimo del 4% è fornito da ciascuno dei due feti;
ogni feto può riversare diverse quantità di cfDNA nella circolazione materna; è possibile che in queste gravidanze, che possono essere discordanti per aneuploidie, cfDNA del feto affetto è al di sotto della soglia del 4% con risultato falso negativo al test per l’alto contributo del gemello sano;
Struble, Nicolaides et al. Fetal Diagn Ther 2013Benn at al. Ultrasound Obstet Gynecol 2013
GEMELLARI
MONOCORIALIGEMELLARI BICORIALI
DNA fetale libero nel sangue materno
Conclusioni
Lo studio ecografico della NT nel I Trimestre ha dato slancio da un lato allo Screening prenatale per le
aneuploidie fetali dall’altro ad una loro implementazione
delineando la possibilità di una diagnosi precoce delle anomalie fetali
nel corso di un controllo ecografico di routine condotto
nel I trimestre di gravidanza
MOLTE LE QUESTIONI PRATICHE DA RISOLVERE PRIMA CHE TUTTI
GLI OPERATORI DEL SETTORE POSSANO PENSARE DI
IMPLEMENTARE QUESTA FORMA DI SCREENING IN UN’EPOCA
COSI PRECOCE DELLA GRAVIDANZA