7/24/2019 Zolpidem - Farmacologia (Pharmamedix)

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Zolpidem

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Farmacologia - Come agisce Zolpidem?

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Lo zolpidem un farmaco ipnotico non benzodiazepinicocon deboli attivit ansiolitiche, miorilassanti eanticonvulsivanti. Chimicamente un derivatoimidazopiridinico la cui struttura differisce sia da quelladelle benzodiazepine sia dello zopiclone(George et al.,1988).

Lo zolpidem efficace nellindurre e successivamente

mantenere i parametri fisiologici del sonno (Merlotti etal., 1989). Il sonno non-REM caratterizzatodallalternanza di periodi CAP (Cyclic Alternative Pattern)e periodi non CAP. Tali periodi presentano due fasi: faseA (maggiore sensibilit agli stimoli sensoriali esterni chedisturbano il sonno) e fase B (soglia di risveglio pielevata) (Peccarisi, 1990). Il tasso di CAP il parametrooggettivo che misura la stabilit del sonno: dato dalrapporto durata dei periodi CAP/durata del sonno.

Lo zolpidem agisce sullo stadio profondo del sonno(fase 3-4), durante il quale maggiore linfluenzadellafase A del periodo CAP. Nel trattamento dellinsonniacronica, il farmaco riduce i livelli di CAP da valoripatologici intorno al 60% a valori pari al 26%.

Lo zolpidem determina una rapida induzione del sonno(15-30 minuti dalla somministrazione): a differenza dellebenzodiazepine, non modifica la fase di sonno REM elascia inalteratao prolungala duratadel sonno profondo(fase 3-4) (Bartholini, 1990). Riduce il tempo di latenzaal sonno, il numero di risvegli notturni, il tempo di veglianotturna; prolunga la durata del sonno totale.Lelettroencefalogramma osservato in terapia conzolpidem presenta un profilo diverso rispetto a quelloottenuto con le benzodiazepine.

Negli studi di confronto con le benzodiazepine a breve ea lunga emivita, lo zolpidem ha evidenziato unefficaciasovrapponibile per quanto riguarda tempo diaddormentamento, numero di risvegli notturni, durata e

qualit del sonno ed effetti clinici residui (sedazione edeficit comportamentali diurni). Lo zolpidem haevidenziato efficacia superiore a temazepam, mentrenitrazepam e flurazepam sono risultati pi efficaci sullaqualit del sonno in alcuni studi. Negli studi di confrontofra zolpidem e zaleplon non sono emerse differenzesignificative.

Sulla base del profilo farmacocinetico lo zolpidemdovrebbe indurre minori effetti residui diurni (sedazionee dificit cognitivo dose-dipendente) rispetto allebenzodiazepine, in particolare quelle a breve duratadazione. In alcuni studi infatti lo zolpidem ha provocatosedazione diurna e insonnia rebound con incidenzadecisamente inferiore alle benzodiazepine (Bartholini,1990). In altri studi di confronto fra benzodiazepine efarmaci ipnoinducenti non benzodiazepinici zolpidem,zopiclonee zaleplon non sono state osservatedifferenze nella sicurezza e tollerabilit dei diversi farmaciin pazienti con insonnia (Dundar et al., 2004).

Le differenze di farmacodinamica tra lo zolpidem e lebenzodiazepine potrebbero essere spiegate dallaffinit

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specifica che il farmaco possiede nei confronti dei sitirecettoriali omega1 (le benzodiazepine si leganoindifferentemente ai tre siti recettoriali omega1, omega2,omega3).

Il farmaco agisce in maniera selettiva a livello deirecettori delle benzodiazepine che fanno parte delcomplesso macromolecolare del recettore GABA-ergico(GRSC) (Langer et al., 1988); tale complesso responsabile dellattivit dei canali del cloro, comerisposta allattivazione da parte del neurotrasmettitoreinibitorio GABA. Il legame GABA-recettore GABAergico

induce lapertura dei canali del cloro; il sito omega, sitorecettoriale benzodiazepinico, modula laffinit delrecettore GABAergico.

I siti recettoriali benzodiazepinici si differenziano in tresottopopolazioni: la sottopopolazione omega1 a livellodel cervelletto, la sottopopolazione omega2 a livello delmidollo spinale e la sottopopolazione omega3 a livell deitessuti periferici (Langer et al., 1988). Lo zolpidempossiede elevata affinit per i siti recettoriali omega1,scarsa per i siti recettoriali omega2, trascurabile per i sitirecettoriali omega3 (Arbilla et al., 1990).

Zolpidem a lento rilascio

Dal confronto fra lelettrocardiogramma ottenuto inpazienti trattati con zolpidem a lento rilascio (12,5 mg) ea rilascio immediato (10 mg) emersa una maggioreattivit sedativa fra la terza e la sesta ora successiveallassunzione del farmaco con la formulazione a lentorilascio. Non noto se la differenza sia imputabile alladiversa formulazione farmaceutica e/o alla differenza didosaggio (Greenblatt et al., 2005).

La somministrazione di zolpidem a lento rilascio apazienti adulti (dose di 12,5 mg, et 65 anni) affettida insonnia ha ridotto il tempo di addormentamento dicirca 10 minuti allinizio dello studio e di 5 minuti dopo 2settimane di terapia, ha diminuito il numero di risveglinotturni da 2-3 a meno di 1 nelle prime 6 ore della notteed ha aumentato del 2,4-7,2% il rapporto fra tempo

totale di sonno e tempo di permanenza a letto rispettoal placebo (Soubrane et al., 2005; Roehrs et al., 2005).La valutazione soggett iva dei pazienti, a fronte di unariduzione obbiettiva della veglia notturna (WASO, waketime after sleep onset) del 20-25%, ha indicato unmiglioramento della qualit del sonno pari al 66-71%(Roth et al., 2006; Roehrs et al., 2005). Lanalisi deirisultati dei test psicometrici non ha evidenziato sequeleil giorno dopo lassunzione del farmaco (Stanley et al.,2005; Hindmarch et al., 2006).

In uno studio clinico della durata di 25 settimane, in cuilo zolpidem a lento rilascio era somministrato al bisogno(3-7 dosi/settimana), la valutazione dei pazienti (PGI,Patient Global Impression) stata positiva nell89,8% e

nel 92,3% dei casi, rispettivamente a 12 e 24 settimanerispetto al 51,4% e 59,7% nel gruppo placebo. Secondola valutazione CGI (Clinical Global Impression), lapercentuale di pazienti che hanno indicato unmiglioramento del sonno buono o molto buono stata pari al 75% alla 12esima settimana e all84,3% alla24esima settimana (vs 37,1% e 48,1% nel gruppoplacebo). Lassunzione dello zolpidem risultata stabilesu un periodo di 6 mesi (Erma n et al., 2006).

Nei trial clinici, lincidenza di eventi avversi stata pari a56,9% (vs 51,8% con placebo) nei pazienti adulti e a38,4% (vs 39,6% con placebo) nei pazienti anziani (et> 65 anni). Linterruzione precoce del trattamento pereffetti collaterali ha interessato il 3,5% dei pazienti,soprattutto a causa della sonnolenza (1%) e dei capogiri(1%); eventi avversi gravi hanno interessato il 2,8% deipazienti trattati con zolpidem a lento rilascio el1,7% nelgruppo placebo (Erman et al., 2006).

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