BIOETICA FARMACOLOGICA

Fa 8 ore. Ci farà 72 ore di lezione l’anno prossimo.Inizia a un quarto e finisce a meno un quarto.E’ etico sperimentare? È un libro che ci consiglia.

LEGGE DI FRANKLIN “In questo mondo niente è certo, tranne le tasse e la morte” (Benjiamin Franklin) L’utilità di un trattamento o l’efficacia comparative tra un trattamento ed un altro non fanno eccezione. Un trattamento farmacologico può essere descritto attraverso i rischi, i benefici e le incertezze.

Sono concetti del libro.Quando abbiamo più farmaci e cose di egual misura, siamo certi di qual è la migliore?

Una statina riduce la possibilità di avere un infarto del 36% 2 persone su 100 anziane hanno il rischio di avere un infarto.Con la statina salvo quindi mezza persona su 100.Questo per dirci che un farmaco riduce la malattia, ma non guarisce. Inoltre il farmaco esso stesso causa effetti collaterali. Tutte le persone son a rischio se do il farmaco, quindi li metto tutti a rischio per salvarne metà.

RISCHIO –BENEFICIO Il RAPPORTO BENEFICIO/DANNO di un trattamento può essere definito solo QUALITATIVAMENTE.

Non posso definire con un numero il rapporto rischio-beneficio di un farmaco. Il rapporto beneficio/danno di un trattamento non è una caratteristica predefinita (costitutiva) di un

trattamento ma può VARIARE per lo STESSO trattamento secondo vari fattori (tipo di malattia, alternative disponibili, caratteristiche e punti di vista del paziente);

Solitamente occorre TEMPO per acquisire tutte le informazioni necessarie a definire sia il beneficio che il danno di un trattamento. Quando un farmaco viene messo sul mercato posso avere incertezze su questo, non so tutto, perché ho poco tempo per analizzarlo. Ci sono stati farmaci che sono stati tolti dal mercato, perché si è scoperto solo dopo averli immessi nel mercato che sono pericolosi.

La definizione del rapporto beneficio/danno di un trattamento è un processo permanente che richiede la collaborazione fattiva di tutti i soggetti interessati.

Quando metto un farmaco sul mercato penso faccia bene. Ma col tempo si acquisiscono nuove evidenze, ma non sono mai comunque certo delle informazioni che ho sul farmaco, bisogna continuare a INFORMARSI.

CERCARE DI QUANTIFICARE IL RISCHIO/BENEFICIO Se devo verificare rischio/beneficio di un farmaco uso dei termini.

NEGLI STUDI PRE-CLINICI: EC50: concentrazione che guarisce il 50% dei topi DL50: [uccide il 50% dei topi]. DL1; DE50; DE99 (es. finestra terapeutica)

Ma quando vado nell’ individuo è tutto più complesso, perché tutto quello che so è qualitativo, io non so se un farmaco va sicuramente bene o male.

NEGLI STUDI CLINICI:Più complesso mettere in relazione rischio e beneficio poiché gli studi sono disegnati spesso per misurare in maniera quantitativa solo uno dei due [rischio o beneficio]. Talvolta si usano:

NNT: number needed to treat. Ad esempio devo trattare 200 persone con le statine per salvare una persona

NNH: number needed to harm. Le statine danno crampi fortissimi alle gambe. Quante persone devo trattare affinchè ne abbia 1 che non abbia crampi? 10.

Ciascuno di noi ha delle impressioni. Evidence based medicin: devo far qualcosa non perchè lo penso ma perché le evidenze mi dicono che è meglio.La maggior parte della medicina non è cosi, infatti si pensa che io opero una persona perché la maggior parte delle volte si fa cosi.

JAMES LINDTL’uso dei TRIAL CLINICI RANDOMIZZATI parte da LINDT. Lindt è un caposaldo della storia della medicina.LO SCORBUTO

Nel XVIII secolo lo scorbuto era una piaga dei mari, con un considerevole numero di marinai che si ammalavano. In una circumnavigazione del globo capitanata da Anson, 380/510 marinai morirono di scorbuto.

I sintomi principali dello scorbuto sono emorragie, iperpigmentazione, anemia, disturbi digestivi, malassorbimento, ritardo nella guarigione delle ferite. Se non trattato, può portare a morte dal aumentate infezioni, anemia e emorraggie interne.

LA PREVENZIONE E IL TRATTEMTBO DELLO SCORBUTO NEL 19° SECOLOL’esperimento di James Lind: prese 12 marinai con lo stesso grado della malattia e li mise nella stessa parte della nave, con la stessa dieta e trattati con i 6 trattamenti più in vogo del momento:

litri di Sidro 18 ml di aceto tre volte al giorno (Ammiragliato) Mezza pinta di acqua di mare

25 ml di elisir di vitriolo (Acido solforico diluito; Royal College of Physicians) Una pasta medicinale (aglio, semi di senape,….) Due Arance e un limone (Ammiragliato) i marinari che presero questo trattamento sono quelli stavano

meglio.

Lindt ci mostra come quando non sappiamo qualcosa, dobbiamo sperimentare.

Non tutto che appare logico è giusto in medicina.

IL DR SPOCK Ha scritto il libro più influente per le mamme e i pediatri per metà del XX secolo, ha formato milioni di madri negli USA. Il libro poi è migrato in Europa.Era considerato il caposaldo sul come trattare un bambino,dice cose logiche.DALL’EDIZIONE DEL 1956 ALL’EDIZIONE DEL 1972Nel 56 dice che ci sono 2 svantaggi nel dormire a pancia in su per il bambino: soffocare nel suo vomito, inoltre piega la testa e questo può deformargli il viso. Per anni si sono avuti infanti che muoiono nella culla a causa del dormire in pancia in giù, quindi a un certo punto la gente si è chiesta come devono dormire i bambini. Si è scoperto che se il bambino dorme a testa giù il rischio di morire è molto più alto.Spock cambiò idea nel corso degli anni. Questo libro riuscì ad essere più forte degli studi clinici.Questo ci dimostra che quello che pensiamo sia giusto può non esserlo.

L’OLIO DI ENOTERASi è scoperto che non modifica assolutamente il decorso dell’eczema, anche se si pensava che agisce contro l’eczema.

NON TUTTO QUELLO CHE È NUOVO È PIÙ EFFICACETutto quello che è nuovo è più incerto, quindi non per forza è sicuramento meglio.

La maggior parte delle molecole studiate in vitro: risultano non efficaci quando usate in vivo La maggior parte delle molecole usate in vivo risultano non efficaci e non possono essere studiate nell’ uomo La maggior parte delle molecole sperimentate nell’ uomo non risultano superiori

alle terapie al momento disponibili Anche le terapie che talvolta dai primi studi registrativi sembrano migliori talvolta non risultano migliori.

STORIA DELLA CHIRURGIA PER IL TUMORE AL SENOÈ un 2° libro che ci consiglia.Parla dell’interazione tra società,media,oncologi ecc e come questo ha portato a prendere strade giuste e sbagliate.È un libro che parla di come si è sviluppata la terapia del cancro. Halsted ha sviluppato una quantità di metodi chirurgici e innovativi. Iniziò l’utilizzo di guanti in sala operatoria per evitare la sepsi.

Il tumore al seno può essere mortale. Halsted pensa che porta alla morte perché poi metastatizza. Quindi pensò di togliere tutta la mammella, e se questo non è sufficiente togliere il muscolo pettorale superiore, e se anche questo non è sufficiente l’intero muscolo pettorale e svuotare il cavo ascellare. Le donne curate da Halsted sopravvivevano al tumore al seno.Alcuni seguendo le sue idee, pensarono di rimuovere ulteriori strutture.Questa tecnica è detta MASTECTOMIA RADICALE, radicale perché tolgo tutto dalle origini.Portava a danni alle pazienti, ma portava loro anche benefici? Questa tecnica durò fino agli anni 70, anche se in maniera meno radicale.È etico sperimentare su un soggetto qualcosa? Negli Usa non era considerato etico lo sperimentare perché si consideravano valide le TEORIE DI HALSTED. Un trattamento è etico se io parto non sapendo cosa sia più giusto. Nel caso della mastectomia invece sono tutti convinti che sia la cosa giusta, per questo per loro non era etico.

La soluzione fu fare l’esperimento in un'altra parte del mondo. Fischer, Bonadonna, Umberto Veronesi: questi 3 soggetti fecero l’esperimento nel 2002. OTHER PRIMARY CANCERS: Questo esperimento ci mostra come la mastectomia radicale riduce il rischio di riavere un tumore alla mammella rispetto all’effettuare la mastectomia conservativa [cioè rimuovere solo un quadrante della mammella].CONTROLATERAL-BREAST CARCINOMA: Poi consideriamo il rischio che si sviluppi un tumore nell’altra mammella: nella mastectomia radicale è del 10%, nella mastectomia conservativa è del 8 %.Tenere a mente che il tumore che si riforma è un nuovo tumore. DISTANT METASTASES: con la mastectomia radicale il 24% avrà metastasi entro 20 anni, con la mastectomia conservativa il 23%. Una volta si pensava che le metastasi avvenivano per spostamento, oggi sappiamo che può avvenire mediante il sangue o EMT. Quindi la mastectomia radicale che è stata effettuata per anni non riduce il rischio di metastasi rispetto alla mastectomia conservativa.Questa è la conclusione del lavoro del 2002: ci dice che la maggior parte delle donne oggi fanno una mastectomia conservativa.

CONCLUSIONI

Valutare in medicina l’ EFFICACIA E IL RISCHIO di un intervento è importantissimo La sperimentazione clinica in farmacologia è essenziale:

bisogna sempre SPERIMENTARE, non pensare che non sia necessarioUna buona scelta è caratterizzata dalla presenza di sufficienti DATI da poterla soppesare rispetto alle alternative

Manca la prima parte.Registrazione.

LA STRADA PER FARE UN NUOVO FARMACOCI SONO 3 REGOLE FONDAMENTALI PER LA SPERIMENTAZIONE PRE-CLINICA ANIMALE: si chiamano le 3 R

REPLACE: RIMPIAZZARE l’ animale con una struttura non viva se è possibile. L’ animale deve essere salvaguardato per non farlo soffrire. Però se devo sperimentare un farmaco che riduce il dolore, devo indurre dolore all’ animale.

REDUCE: Usare il numero INDISPENSABILE di animali.

REFINE: Significa RIDURRE, a un minimo assoluto, il disagio imposto agli animali usati nella sperimentazione.

Se faccio un esperimento deve portare a informazioni utili.

FASE UMANAPoi si arriva a trattare un vero essere umano. Quand’è che posso arrivare a farlo?Quando non ci sono dubbi che il RAPPORTO RISCHIO-BENEFICIO per un possibile paziente è sicuramente favorevole, quindi i benefici sono maggiori dei rischi. Chi fa questo giudizio? Ci vuole un ENTE ESTERNO: c’è un istituto di sanità a Roma per autorizzare la fase 1,cioè l’ utilizzo del farmaco per la 1° volta in un umano.Per usare un usare un farmaco su una persona ci vuole?

Plausibilità del razionale per trattare una persona EFFICACIA che si è dimostrata nella cura in animali La sicurezza delle persone

La 1° volta che sperimento il farmaco che persona vorrei usare? Range di persone tra 20-40 anni ,cerchiamo un volontario sano. Perché io voglio vedere se quello osservato nell’ animale succede anche nell’ uomo, NON per curare la persona. Prima di tutto voglio sapere quanto impiega il fegato a metabolizzare il farmaco.Perché uno dovrebbe diventare un volontario? Per soldi. È giusto pagare qualcuno per testare un farmaco? Significa comprare qualcuno o essere volontario?Ci sono dei paesi in cui non è ammesso pagare una persona come Italia e Francia, in altri si come in svizzera, Inghilterra, usa. Anche nei paesi in cui è permesso il pagamento, il compenso non deve essere sufficiente a far si che la persona dia il consenso a prescindere: cioè la cifra non deve essere esagerata, perché se la cifra è più modesta la persona legge meglio il foglio che elenca i rischi della somministrazione del farmaco; cosi faccio si che il rischio non sia sopraffatto dal pagamento. Quindi è importante l’istituto di sanità: cioè una persona esterna che valuta i rischi nello sperimentare.

LA VELOCITÀ CON CUI UN FARMACO ARRIVA IN COMMERCIO è anche la velocità con cui io posso curare le persone.

GLI STUDI CLINICI POSSONO ESSERE SUDDIVISI IN 3 FASI:

FASE 1Quando effettuo fase 1 su una persona: io devo MINIMIZZARE I RISCHI.È la 1° volta che testo un farmaco su un uomo.Inizialmente somministro DOSI CRESCENTI DI FARMACO su circa 10-20 VOLONTARI SANI.In questa fase dunque non mi interessa curare, ma vedere gli effetti del farmaco. La fase 1 dura 1 anno.

FASE 2Bisogna tornare alle AGENZIE REGOLATORIE per chiedere se si possono trattare ulteriori persone. Superato questo si inizia la fase 2. Questa volta tratto PERSONE MALATE.Anche in questo caso utilizzo DOSI CRESCENTI:

sia per vedere se il farmaco è UTILE nella malattia, sia per vedere se aumentando la dose il farmaco causa EFFETTI COLLATERALI.

In questa fase dunque capisco qual è la DOSE MASSIMA TOLLERATA.Sia il malato che lo sperimentatore ne traggono beneficio:

Il malato ottiene la speranza di guarire, lo sperimentatore ovviamente di provare il suo nuovo farmaco.

Che pazienti si usano in questa fase? Io eticamente posso chiedere a una persona di sperimentare il mio farmaco incerto, SOLO se so che in commercio attualmente NON c’è un farmaco efficace in commercio,perché gli negherei un trattamento efficace già presente.Quindi io posso usare questo farmaco sperimentale solo se so che non c’è già un alternativa efficace, quindi uso pazienti non responsivi alle terapie già esistenti, soprattutto se sono patologie gravi.Dipende anche dal tipo di malattia: se è un mal di testa, anche se per un certo periodo gli nego il suo oki non succede nulla, poi finita la sperimentazione può tornare a prenderlo tranquillamente; se invece è un paziente con un tumore mica gli posso negare una cura efficace [se esistente] perché non gli posso negare la vita.

La fase 2 dura un paio di anni.Aggiungiamo altri anni, e arriviamo a circa 7 anni.

FASE 3Devo confrontare il mio farmaco con: un farmaco attualmente disponibile. E se non c’è un farmaco con cui confrontarlo? Non posso comunque metterlo subito in commercio, perché non so se dare il farmaco è meglio di niente, può essere meglio non dare niente. Quindi lo confronto con PLACEBO.

DROPOUTRATE: FROM THE START OF CLINICAL DEVELOPMENTIl 70% dei farmaci non superano la fase 2:

0%

20%

40%

60%

80%

100%

- 30%

PHASE I

- 37%

PHASE I I

- 6%

PHASE I I I

- 7%

FDA review

se non sono efficaci,se fanno male al paziente ecc.

Il 10% supera la fase 3.Io vorrei che queste % aumentassero. E vorrei salvaguardare le persone il più possibile; fino a dove mi spingo a chiedere alle aziende farmaceutiche sul fatto del salvaguardare il paziente, dal punto di vista etico? La soglia è basata sulla nostra esperienza: ad esempio, se non esiste un farmaco che instupidisce i nipoti del soggetto che prende il farmaco, non penso al fatto che il farmaco possa avere questi effetti collaterali. Quindi tutto ciò che faccio durante una sperimentazione, è quello che ho già sperimentato, non penso a ciò che potrebbe succedere; posso solo basarmi sulla mia esperienza.

Fare il doppio degli esperimenti cioè testare su più persone, richiede il doppio del tempo; magari è necessario, per la sperimentazione, il provare il farmaco su più persone per queste persone questo uso del farmaco a fini sperimentali è un ‘RISCHIO VIRTUALE’. Questo però porta a posticipare la messa in commercio del farmaco, e dunque curo più tardi le persone per questi pazienti non poter prendere il farmaco perché non è ancora stato messo in commercio è un ‘RISCHIO REALE’.

SPERIMENTAZIONE FARMACI: LA STORIA DELL’ELEPHANT MAN DOPO SOMMINISTRAZIONE DELL’ANTICORPO MONOCLONALE SUPERAGONISTAIl farmaco sperimentale realizzato dalla società di biotecnologie tedesca TeGenero era denominato TGN1412 ed avrebbe dovuto avere come indicazione il trattamento delle malattie immunologiche ( sclerosi multipla, artrite reumatoide, leucemia ).. Il 15 marzo 2006, due comunicati, uno di TeGenero e l’altro del Northwick Park Hospital a Londra ( dove è avvenuta la sperimentazione ) informavano che i volontari che avevano preso parte alla sperimentazione avevano presentato eventi avversi inaspettati, come ha riportato la società farmaceutica. Negli studi pre-clinici, il farmaco si era dimostrato sicuro. I Ricercatori avevano arruolato 8 giovani volontari. A 6 di questi giovani era stato somministrato TGN1412, mentre 2 avevano ricevuto placebo. Subito dopo l’iniezione di TGN1412 i volontari avevano manifestato gravi effetti collaterali.In uno dei volontari la testa ed il collo si sono ingrossati fino a raggiungere dimensioni 3 volte il normale. Un volontario, Raste Khan di 23 anni, ha descritto la scena che si era presentata poco dopo la somministrazione di TGN1412. Le persone a cui era stato somministrato il farmaco sperimentale hanno cominciato a strapparsi le camicie, lamentandosi della febbre, ed hanno iniziato a gridare che la loro testa stava per esplodere…era una scena terrificante.Ogni volontario aveva ricevuto 2000 sterline per partecipare alla sperimentazione.

Gli effetti collaterali dell’esempio sono dovuti al fatto che l’ uomo esprime il recettore per il farmaco su una cellula diversa rispetto al topo.

STUDIO NON CONTROLLATOVedo che nel tempo somministrando il farmaco il dolore diminuisce. CON CONTROLLO ATTIVODevo confrontare l’efficacia del mio farmaco nuovo [linea rossa] con un altro farmaco in commercio [riga blu]: dal grafico vedo che funziona meglio perché fa passare prima il dolore [vedi che la linea rossa finisce un giorno prima sull’asse y] , ma devo anche pensare alla rilevanza clinica: cioè il paziente si accorge di questa differenza [di 1 giorno]?CON CONTROLLO ATTIVO + PLACEBOPoi devo anche confrontare il farmaco con placebo [linea verde]: dal grafico vediamo che i farmaci sono leggermente meglio del placebo, ma questo è rilevante dal punto di vista clinico? COl farmaco nuovo semplicemente il dolore passa un giorno prima anche al placebo [e anche rispetto al farmaco già in commercio, come detto prima] , potrebbe essere rilevante.

REGOLE FONDAMENTALIIn uno studio clinico devo sempre confrontare il mio farmaco con un altro farmaco attivo, se non c’è un farmaco già in commercio confronto con placebo. Meglio confrontare con il farmaco già a disposizione o il placebo? Entrambi i confronti sono necessari, ma ripeto che nel caso di una malattia grave non è etico dare il placebo al paziente per far si che partecipi alla mia sperimentazione. A volte il placebo ha lo stesso effetto del farmaco.Lo scopo di questo studio è dimostrare che il mio farmaco è superiore? UNO STUDIO PER UN FARMACO PUÒ ESSERE DI:

SUPERIORITÀ EQUIVALENZA NON INFERIORITÀ

[cioè dimostrare che il mio farmaco non è peggiore, e non che è migliore]. Ma perché il soggetto dovrebbe sottoporsi a uno studio di non inferiorità? Perché avere più scelte di farmaci è meglio che averne di meno. Ma la persona come la convinco, visto che questo mio farmaco, oltre a non essere migliore , potrebbe anche essere inferiore?

REGOLE FONDAMENTALI PER UNA CORRETTA SPERIMENTAZIONE CLINICA CONTROLLATALA SPERIMENTAZIONE DEVE PREVEDERE:

Il GRUPPO SPERIMENTALE è quello a cui somministro il mio NUOVO FARMACO che voglio sperimentare.Il GRUPPO DI CONTROLLO: al quale si somministra il miglior FARMACO GIÀ ESISTENTE sul mercato o, in mancanza di questo, un PLACEBO.

RANDOMIZZAZIONE STOP COLORAcioè DISTRIBUZIONE IN MANIERA CASUALE dei soggetti che partecipano alla sperimentazione in 2 gruppi, che sono

‘GRUPPO SPERIMENTALE’: cioè i soggetti trattati con il farmaco in sperimentazione ‘GRUPPO DEI CONTROLLI’.

Quindi scelgo casualmente se una persona deve far parte del gruppo sperimentale o del gruppo di controllo. Si estrae a sorte per chi viene messo nel gruppo di controllo e chi viene messo nel gruppo di trattamento, perché è difficile scegliere le persone in maniera imparziale: cioè ad esempio potrei mettere nel gruppo sperimentale le persone che stanno già meglio, cosi sembra che il mio farmaco dia risultati di efficacia migliori. La casualità è fondamentale.

CECITA’: si preferisce il DOPPIO CECO, cioè quando né paziente nè medico devono sapere

qual è il farmaco che i soggetti stanno prendendo o se stanno prendendo un placebo,

cosi la valutazione degli effetti del farmaco è oggettiva. Però i farmaci generalmente hanno effetti collaterali, quindi il gruppo sperimentali se lo sente che sta prendendo il farmaco.

RAPPRESENTATIBITA’: del CAMPIONE che uso nella mia sperimentazione, rispetto alla POPOLAZIONE GENERALE che assumerà il farmaco.Cioè lo studio deve essere rappresentativo al fine che io ho. Ad esempio un farmaco ipertensivo, lo testo su persone che rappresentano i pazienti che io poi andrò a trattare. Solitamente con l’età l’ipertensione aumenta. Un anziano solitamente ha anche altre malattie oltre all’ipertensione. Sono state usate persone tra 40-60 anni anni, senza altre malattie, che non prendono altri farmaci quindi questo studio non è rappresentativo della popolazione!

DEFINIZIONE CHIARA DEGLI END-POINTS:gli end-points sono gli OBBIETTIVI FINALI da raggiungere. Uno studio clinico deve a priori stabilire cosa sta andando a cercare. Quindi le aziende farmaceutiche devono pubblicare il loro obbiettivo prima di iniziare la sperimentazione del loro farmaco. Ad esempio voglio un farmaco che riduca il mal di testa dopo un’ora, e devo rispettarlo, altrimenti riduco l’importanza statistica dei risultati del mio farmaco.

ETICITA’: la sperimentazione clinica deve essere etica cioè deve avere

BASI FORTI [CIOÈ SCIENTIFICHE] per fare la sperimentazione, cioè devo avere idea del meccanismo con cui la terapia potrebbe funzionare

CLAUSOLE DI NECESSITÀ: ad esempio metto a rischio il volontario perché potrebbe essere allergico al cosmetico, per necessità dell’ umanità.

CONSENSO INFORMATO: Deve essere SCRITTO, è da sottoporre al volontario in modo che possa decidere in maniera consapevole e libera se partecipare alla sperimentazione. Quando faccio sperimentazione, i volontari devono essere informati dei rischi, e devono firmare che sono state informate di questi RISCHI. I benefici non glieli posso comunicare perché non li conosco, perché il farmaco lo sto ancora studiando.Perché faccio una sperimentazione clinica? NON per guarire i volontari che partecipano, ma per vedere se un farmaco funziona o no. Se questi miei volontari migliorano ancora meglio. Quindi non posso dire al volontario che faccio lo studio per farlo stare meglio, ma posso dirgli che lo faccio per dargli una speranza di stare meglio.Probabilmente il volontario decide di entrare in sperimentazione perché tutti gli altri farmaci non hanno funzionato.L’ eticità non deve essere solo formale, ma anche reale, cioè il paziente deve sapere perché sta facendo la sperimentazione, non devo solo mostrarli un foglio scritto.Il volontario è un malato e dunque una persona debole.Nel consenso informato c’è scritto che se accetta di partecipare alla sperimentazione non può abbandonarla? NO, il volontario può abbandonare la sperimentazione in qualunque momento.

END-POINTS CE NE SONO DI 3 GENERI:

HARD END-POINT: Sono gli end-points CLINICAMENTE RILEVANTI. Sono eventi “forti” utilizzati come CRITERI DI VALUTAZIONE DI TRATTAMENTO (es: morte, intervento chirurgico, ricovero ospedaliero)= misure la cui valutazione è facile e sicura con minimo rischio di errore.Ad esempio se voglio vedere se un nuovo farmaco funziona contro il tumore al polmone, cosa vado a misurare? Misuro riduzione della massa tumorale, tempo che intercorre tra assunzione farmaco e ricomparsa dei sintomi [questo è detto progression survival], e sopravvivenza. Quale di questi 3 è clinicamente rilevante, cioè interessa al medico e al paziente?

massa tumorale: non è clinicamente rilevante, perché anche tumori di dimensioni ridotte causano morte, e possono dare metastasi. Questo lo definisce end-point debole.

progression survival : questo è rilevante, è un hard-end point. sopravvivenza: è rilevante, è un hard-end point.

Ad esempio considerando il diabete, un hard point è: voglio sapere se alcuni sintomi del diabete si riducono. SOFT END-POINT:

NON sono clinicamente rilevanti.Sono eventi utilizzati come CRITERI DI VALUTAZIONE DI UN FENOMENO O EVENTO (miglioramento di un sintomo, riduzione episodi di malessere, ecc.) = misure la cui valutazione è poco sicura perché il risultato può essere facilmente influenzato e opinabile.

END-POINT SURROGATI: sono soft end-point, correlati al hard end-point. Ad esempio sviluppo un farmaco per abbassare la pressione, anche se il mio fine è ridurre gli infarti, ma io so che la pressione è correlata con l’infarto. Sono eventi che, pur NON costituendo di per sé l’ obiettivo principale dell’ intervento stesso, RAPPRESENTANO L’OBBIETTIVO PRINCIPALE in modo affidabile.

RCT: randomized clinica trial. È quando mi discosto da uno dei 5 punti delle ‘regole fondamentali per una corretta sperimentazione clinica’: randomizzazione ecc.

Posso anche fare uno studio prospettico o retrospettivo.

LA PIETRA MILIARE DEL CONSENSO INFORMATOIl consenso informato ha una storia vecchissima. Nella guerra tra spagna e usa c’èra il problema della febbre gialla. Gli americani mandarono walter a Cuba per capire qual’era il vettore della febbre gialla, cioè chi la propaga.Era difficile studiare la febbre gialla se tutti l’avevano.Walter si convinse che erano le zanzare, ma come dimostrarlo? A Cuba arrivavano navi di soggetti che non erano mai stati esposti, e avevano 1 possibilità su 20 [il 5%] di prendersi la febbre gialla se arrivavano a Cuba, è un rischio che le persone conoscevano [potremmo supporlo come un consenso informato].Decise di proporre a queste persone che arrivavano in nave a Cuba di partecipare allo studio per scoprire il vettore.La slide ci mostra il consenso informato di Walter:

Autonomy (respect for persons): “gives his consent…for the reasons and under the conditions…” Voluntary Participation : “being in the enjoyment and exercise of his own free will” Risks : “In case of the development of yellow fever in him, that he endangers his life to a certain extent.” Benefits : “He will receive from the said commissioner the greatest care and the most skillful medical service.” Compensation: “he will receive the sum of $100 in American gold . . .” Study withdrawal conditions : “The undersigned binds himself not to leave the bounds of this camp during the

period of the experiments and will forfeit all right to the benefits named in this contract if he breaks this agreement.”

Questo è il primo documento di qualcuno che cerca di informare la controparte dei rischi della sperimentazione. Partecipare allo studio aumentava il rischio di prendere la febbre gialla, rispetto al solo 5% citato prima.Tramite il suo esperimento, Walter confermò che il vettore erano le zanzare.Scoprire che erano le zanzare portò un vantaggio enorme alla società.Questo studio di Walter era etico? Praticamente ammalò il paziente, e per Walter era etico perché pensava che si sarebbero ammalati comunque.

Ma noi diciamo non è etico perché ha messo a maggior rischio i pazienti.

LO STUDIO SPARTIACQUENel 1948 il governo inglese decide di valutare se la streptomicina [è un antibiotico] era la terapia di elezione per la tubercolosi polmonare, che ai tempi causava molti morti.Walter prese un gruppo di pazienti con tubercolosi, li randomizzò in 2 gruppi:

uno lo mise a letto a riposare per 60 gg somministrando loro un placebo l’altro lo mise a letto a riposare somministrando loro la streptomicina.

I soggetti dei 2 gruppi avevano la stessa età, si decise a quale gruppo assegnare ogni persona tramite un dado. I medici non sapevano quali pazienti avevano preso il farmaco. Walter valutò quanti soggetti morirono: vediamo 3 volte più morti nei soggetti che non avevano preso il farmaco. Questo fu il primo studio perfetto che si fece al mondo, ma comunque questo esperimento ha negato un possibile trattamento al gruppo che ha preso il placebo, perché ai tempi esisteva già un farmaco contro la tubercolosi [cioè la penicillina], anche se è poco efficace contro la tubercolosi.

SIGNIFICATO ETICO DELLA SPERIMENTAZIONE

IL DILEMMA ETICO ETICA COLLETTIVA:

aumenta le nostre conoscenze, ci rende in grado di salvare le persone. ETICA INDIVIDUALE:

riguarda chi partecipa alla sperimentazione. Tende ad assicurare il miglior trattamento per ciascun paziente.

Pesa più l’ etica individuale.

ETICA DELLA RICERCA BIO-MEDICA 420 a.C. - GIURAMENTO DI IPPOCRATE 1948- CODICE DI NORIMBERGA:

prime linee-guida per la conduzione eticamente accettabile di ricerche scientifiche nell’ uomo. 1964- DICHIARAZIONE DI HELSINKI (e successive integrazioni):

adottata dalla Associazione Medica Mondiale per guidare i medici nella ricerca biomedica

GIURAMENTO DI IPPOCRATE Giuro per Apollo medico e Asclepio e Igea e Panacea e per gli dei tutti e per tutte le dee, chiamandoli a

testimoni, che eseguirò, secondo le forze e il mio giudizio, questo giuramento e questo impegno scritto: di stimare il mio maestro di questa arte come mio padre e di vivere insieme a lui e di soccorrerlo se ha bisogno e che considererò i suoi figli come fratelli e insegnerò quest'arte, se essi desiderano apprenderla; di rendere partecipi dei precetti e degli insegnamenti orali e di ogni altra dottrina i miei figli e i figli del mio maestro e gli allievi legati da un contratto e vincolati dal giuramento del medico, ma nessun altro.

Regolerò il tenore di vita per il bene dei malati secondo le mie forze e il mio giudizio, mi asterrò dal recar danno e offesa.

Non somministrerò ad alcuno, neppure se richiesto, un farmaco mortale, né suggerirò un tale consiglio; similmente a nessuna donna io darò un medicinale abortivo.

Con innocenza e purezza io custodirò la mia vita e la mia arte. Non opererò coloro che soffrono del male della pietra, ma mi rivolgerò a coloro che sono esperti di questa attività.

In qualsiasi casa andrò, io vi entrerò per il sollievo dei malati, e mi asterrò da ogni offesa e danno volontario, e fra l'altro da ogni azione corruttrice sul corpo delle donne e degli uomini, liberi e schiavi.

Ciò che io possa vedere o sentire durante il mio esercizio o anche fuori dell'esercizio sulla vita degli uomini, tacerò ciò che non è necessario sia divulgato, ritenendo come un segreto cose simili.

E a me, dunque, che adempio un tale giuramento e non lo calpesto, sia concesso di godere della vita e dell'arte, onorato degli uomini tutti per sempre; mi accada il contrario se lo violo e se spergiuro.

GIURAMENTO MODERNOConsapevole dell'importanza e della solennità dell'atto che compio e dell'impegno che assumo, GIURO:

di esercitare la medicina in libertà e indipendenza di giudizio e di comportamento; di perseguire come scopi esclusivi la difesa della vita, la tutela della salute fisica e psichica dell'uomo e il

sollievo della sofferenza, cui ispirerò con responsabilità e costante impegno scientifico, culturale e sociale, ogni mio atto professionale;

di non compiere mai atti idonei a provocare deliberatamente la morte di un paziente;

di attenermi nella mia attività ai principi etici della solidarietà umana, contro i quali, nel rispetto della vita e della persona non utilizzerò mai le mie conoscenze;

di prestare la mia opera con diligenza, perizia e prudenza secondo scienza e coscienza ed osservando le norme deontologiche che regolano l'esercizio della medicina e quelle giuridiche che non risultino in contrasto con gli scopi della mia professione;

di affidare la mia reputazione esclusivamente alle mie capacità professionali ed alle mie doti morali; di evitare, anche al di fuori dell'esercizio professionale, ogni atto e comportamento che possano ledere il

prestigio e la dignità della professione; di rispettare i colleghi anche in caso di contrasto di opinioni; di curare tutti i miei pazienti con eguale scrupolo e impegno indipendentemente dai sentimenti che essi mi

ispirano e prescindendo da ogni differenza di razza, religione, nazionalità, condizione sociale e ideologia politica;

di prestare assistenza d'urgenza a qualsiasi infermo che ne abbisogni e di mettermi, in caso di pubblica calamità, a disposizione dell'Autorità competente;

di rispettare e facilitare in ogni caso il diritto del malato alla libera scelta del suo medico tenuto conto che il rapporto tra medico e paziente è fondato sulla fiducia e in ogni caso sul reciproco rispetto;

di osservare il segreto su tutto ciò che mi è confidato, che vedo o che ho veduto, inteso o intuito nell'esercizio della mia professione o in ragione del mio stato.

THE DOCTORS TRIAL AT NUREMBURGQuesti sono i medici portati al processo di Norimberga per gli esperimenti che avevano fatto su ebrei, zingari ecc. La slide elenca gli esperimenti: alcuni di questi hanno interesse bellico, altri sono stati condotti male, ma alcuni potrebbero essere utili nei giorni nostri.Ma è etico usare i risultati che hanno ottenuto questi medici, se possono essere utili? Se li uso, è come se giustificassi il metodo usato da loro, che non era etico.Se questi risultati non vengono pubblicati, qualcuno li potrebbe comunque avere e dunque essere avvantaggiato perché li usa per se stesso.La comunità scientifica ha deciso di non usare questi dati.

Supponiamo una sperimentazione clinica che confronta farmaco vecchio con farmaco nuovo. Questo studio è molto costoso.

Di chi sono i dati alla fine? Sono dell’ azienda.

La legge impone che la mia azienda sia costretta a rendere pubblici i dati che ho ottenuto? No, dipende da se l’ azienda vuole o meno.

Chi analizza i dati ottenuti? Lo sponsor.

IL CODICE DI NORIMBERGA la persona che fa l’ esperimento deve essere un VOLONTARIO che ci dà il suo CONSENSO l’ esperimento deve essere UTILE ALLA SOCIETÀ,

e deve avere come oggetto di studio un evento che NON SI PUÒ SCOPRIRE IN UN’ALTRA MANIERA ma necessita per forza dell’ esperimento

NESSUN DOLORE FISICO O MENTALE deve essere causato al volontario, SE NON NECESSARIO [se ad esempio sto testando un farmaco contro il dolore ecc].Nessun esperimento deve prevedere il valutare la morte delle persone. Tranne per quanto riguarda gli sperimenti sull’oncologia in cui valuto la possibile morte.

Il RISCHIO DELLA PERSONA DEVE ESSERE MOLTO PIÙ PICCOLO DEL BENEFICIO. C’è da considerare che il beneficio di cui io so l’esistenza è quasi nullo.

SOLO PERSONE QUALIFICATE devono poter effettuare questi studi il singolo soggetto HA DIRITTO IN QUALUNQUE MOMENTO DI POTER RINUNCIARE alla sperimentazione Indipendentemente dal contratto, il singolo sperimentatore deve essere pronto a

FERMARE LA SPERIMENTAZIONE nel caso in cui il volontario sia messo a rischio

Tutto questo vale anche per la professione medica.

THE TUSKEGEE SYPHILIS EXPERIMENT STOP COLORASperimento sulla sifilide di tuskege, piccola cittadina nel sud degli USA.Nel 1932 circola questo poster che dice: è il compito del dipartimento della salute di controllare la silfide, quindi stiamo cercando volontari che vogliono una sanità gratuita. In questo territorio c’è molta silfide, pochi medici, molta povertà e ignoranza. I soggetti dunque firmano volontariamente.La sanitò pubblica degli usa sceglie 600 volontari, di cui 400 con silfide e 200 senza. Ai tempi non c’era cura per la sifilide.Lo scopo di questo studio, non detto ai pazienti, è di sapere qual’è la progressione della malattia soprattutto in persone di colore.

Ai tempi era quasi etico.Ci sono 2 problemi:

i medici non dicono ai pazienti se i pazienti hanno la silfide o no, non comunicano niente, fanno solo osservazione ai pazienti. Perché se i pazienti lo sanno potrebbero deprimersi, e questo influenza lo studio.

l’idea iniziale era di fare lo studio solo per 6 mesi. Il problema è che non è un tempo sufficiente. Questo studio infatti poi venne continuato per 40 anni. Nel 32 non c’erano farmaci per la silfide, ma nel 47 cominciò ad essere disponibile la penicillina, quindi questi volontari sono rimasti senza terapia per 25 anni. Questi volontari sono analfabeti, quindi potrei approfittarne e non dir loro che ci sono farmaci.

Questo studio ad un certo punto si interrompe perché il Washington post scopre che ci sono 400 persone con sifilide e gli sperimentatori non le curano [non è etico negare loro un trattamento]. Nei primi mesi si cerca di giustificare tutto questo, ad esempio che è utile per la scienza sapere la storia naturale della silfide.

THE JEWISH CHRONIC HOSPITAL EXPERIMENT Chester Southam è uno dei pionieri della ricerca del cancro.Sviluppò dei farmaci in base a una intuizione, e cioè che i tumori fanno si che il sistema immunitario agisca a favore di loro e non contro di loro. La sua osservazione è che c’erano dei pazienti con tumore che avevano un sistema immunitario compromesso. Notò che si iniettava delle cellule tumorali a dei volontari sani, si creava un pomfo di queste cellule, e qualche giorno dopo il sistema immunitario rigettava queste cellule e il pomfo spariva.Se le inietto in un soggetto con un tumore, queste cellule potevano invece crescere e formare un tumore.Southam aveva ragione: il tumore indebolisce il sistema immunitario.C’era un rischio in quello che faceva anche se lui non lo percepiva.

L’ESPERIMENTO DI MILGRAMPer fare il suo esperimento, Southam chiese a 3 persone di effettuarlo, ma queste rifiutarono. Southam disse che queste 3 persone che rifiutarono di effettuare la sperimentazione avevano una grandissima sensibilità.Queste 3 persone che rifiutarono andarono incontro a sanzioni. Tornarono nell’albo dopo alcuni ricorsi.Southam fu sospeso dall’albo per il suo esperimento per 6 mesi, lui ritenne che era un ingiustizia. Comunque ebbe una buona carriera anche dopo.

L’ESPERIMENTO DI MILGRAMParliamo di un altro esperimento che non c’entra coi farmaci, ma di psicologia. Un annuncio sul giornale chiedeva a giovani di presentarsi allo studio per fare un esperimento cognitivo sulla memoria. In cambio venivano pagati.Questo esperimento in realtà non era cognitivo. Le persone prese, venivano invitate a sedersi, e si diceva loro che si voleva studiare il processo di memoria in una persona sotto stress, e come punire una persona anche lievemente potesse aumentare la capacità cognitive della persona.L è la persona che viene studiata, S ha un anello al braccio che è legato a un conduttore di elettricità controllato da L. L quindi può punire S. L può decidere il voltaggio: parte da 10 e arriva a 480. Accanto a questi numeri di voltaggio ci sono anche delle indicazioni del tipo quel voltaggio ‘è mortale’ ‘è forte’. L fa domande a S, se S sbaglia L lo punisce: S inizialmente non sente la punizione, poi urla fino a dire che si sente malissimo e che vuole interrompere l’esperimento. L sente tutto questo.L dopo un po’ decide di non voler più partecipare perché non vuole continuare a punire S, ma quando L decide di non continuare, gli si dice che per la scienza deve proseguire [gli viene detto tipo: ‘’l'esperimento richiede che lei continui’’ "è assolutamente indispensabile che lei continui” "non ha altra scelta, deve proseguire"]: quindi L viene messo sotto obbedienza. Suscitò scalpore il fatto che il 65% [quindi 2 su 3] arrivarono a schiacciare 480 V che corrispondeva a ‘mortale’, cioè arrivarono alla fine dell’esperimento, questo dimostra il potere dell’obbedienza.Pensando invece ai 3 soggetti che rifiutarono, ci rendiamo conto che loro ebbero la capacità di rifiutare. Questo fu usato come giustificazione degli orrori nazisti, cioè si disse che alcuni medici che commisero esperimenti non etici lo fecero perché furono messi sotto obbedienza.

È etica questa sperimentazione? S in realtà recita, ma L pensa che sia vero.Questo esperimento ci ha insegnato molto sull’obbedienza, è uno dei capisaldi sulla psicologia moderna.Non è etico perché L non è a conoscenza del procedimento, cioè non sa che in realtà S sta recitando. Il fatto che alla fine S dice che recitava potrebbe servire da scusa per rendere l’esperimento etico? Gli sperimentatori dicono di si, infatti anche se hanno messo a disagio L alla fine gli hanno detto che non è vero. Gli sperimentatori dicono che non c’era altro modo di fare l’esperimento, perché se L fosse stato avvisato l’esperimento non avrebbe funzionato, e che poi comunque dicono che L si dimentica il disagio subito.

Sarebbe etico rifare questo esperimento oggi per fare audience in un programma televisivo? Non è etico, ma è successo: hanno preso 10 persone e hanno fatto la stessa cosa.Non è etico neanche se lo si facesse come programma formazionale.

Studi non etici possono fornirci dati importanti sulla società: ad esempio controllare le persone per non farle andare in panico durante un terremoto.

La comunità si divide sul fatto che questo esperimento sia etico o no.

THE WILLOWBROOK STUDYÈ un altro dei capisaldi della bioetica.Riguarda una scuola in cui venivano ricoverati bambini con problemi cognitivi e dello sviluppo. C’era la possibilità che questi bambini prendessero l’epatite A, che non è molto pericolosa. Si pensava che dando IgA si potesse guarire questi bambini dal’epatite A. L’epatite A di questo istituto dava una sintomatologia di circa 10 gg, quindi molto lieve.Quindi ci si chiese: se io do igA a questi bambini prima che si infettano, impediscono che si ammalino? Per favorire l’esperimento, decisero di iniettare le IgA, e di infettare subito i bambini con questo ceppo di epatite A blando. Da notare che loro pensavano che anche senza fare l’esperimento, questi bambini con molta probabilità avrebbero preso lo stesso l’epatite A, per questo decisero fare l’esperimento in questo istituto. I genitori dei bambini diedero il consenso.

È etico? Non è etico, per una serie di motivi: È contro il codice deontologico del medico produrre un danno volontariamente. i bambini non erano capaci di intendere e volere ed erano minori. Nella politica del 2016 bisogna chiedere sia

a genitori che bambini se però hanno capacità di intendere e volere. c’era un trattamento alternativo alle IgA [dell’esperimento], ed era pulire l’istituto. Ma loro non lo fecero pur

sapendo che pulire l’istituto era una soluzione, questo è un aggravante nei loro confronti. il singolo vale più della collettività

EBOLAVoglio testare un vaccino per ebola. È etico fare un esperimento randomizzato, cioè iniettarlo al 50% delle persone e al 50% no?In caso di ebola, non ci sono evidenze su cui basare la sperimentazione. Si decise di dare farmaco A al 50% e farmaco B all’altro 50% e cosi via. C’erano 10 aziende, ognuna sosteneva che il proprio farmaco era il migliore. C’era anche un problema finanziario, perché chi iniziava prima a somministrare il suo farmaco era avvantaggiato e dunque aveva maggiore probabilità di vincere e prendere soldi.Alla fine non hanno saputo qual è stato il farmaco più efficace perché i malati di ebola erano finiti. Quindi se ebola ricompare, dovremmo ricominciare l’esperimento da capo, cioè ritentare tutti i farmaci per scoprire qual è il migliore.

CRITICITÀ DEL 2016Tranne l’olocausto, tutto ciò che abbiamo visto finora, presenta persone che pensano che quel determinato esperimento sia etico.Vediamo delle criticità del 2016:

fase2: decido che dose devo dare al paziente e c’è possibilità che funzioni fase 3: studi RCT spesso la fase 3 si ripete per vedere che il risultato ottenuto non è dovuto al caso. Fase 4: si commercializza. Poi facciamo una farmaco vigilanza [è la fase 4 post marketing]: cioè obblighiamo tutti i medici, infermieri,

pazienti a indicare se il farmaco ha effetti collaterali, come se fossero esperimentatori. Questa fase ci indica che non siamo sicuri di ciò che mettiamo in commercio. È come se fossimo tutti cavie, ma serve per portare più in fretta in commercio il farmaco.

FARMACI RITIRAI DAL COMMERCIOFurono ritirati farmaci dal commercio perché fanno più male che bene.Ad esempio il pondimin lo abbiamo scoperto 25 anni dopo che non andava bene, in altri casi solo 4 anni dopo l’entrata in commercio sono stati ritirati.

IMMINENT MARKETING OF AZT RAISES PROBLEMSGenazzani ci pone un altro problema, opposto al precedente.Prima abbiamo pensato di mettere in commercio farmaci di cui non sappiamo il rischio.Ora parliamo di: è nata nel 1917, ai tempi HIV e AIDS facevano paura. Ai tempi non c’era nessuna cura per l’AIDS: se eri sieropositivo, tu sapevi già qual’era il tuo decorso.Un azienda farmaceutica, fece uno studio clinico sul farmaco AZT, su una sottopopolazione di pazienti con HIV, dimostrò che il farmaco aveva molti effetti collaterali, ma era in grado di mantenere HIV nella fase di sieropositività senza raggiungere la progressione in AIDS. In questo studio al 50% davano il farmaco, al 50% davano placebo. Lo studio fu fatto in una in una sottopopolazione, quindi non era rappresentativo della popolazione generale.Questa azienda arrivò alla fase 3.Una volta che questa notizia diventa pubblica, le persone che non rientrano nella sottopopolazione che furono sperimentate per AZT, cosa fanno? Pensano che il farmaco funziona anche a loro? Fu devastante perché i malati di AIDS vollero tutti il farmaco. Dovevamo dare loro il farmaco anche se è tossico [infatti fu visto che dava effetti collaterali]? Dal punto di vista etico no: perché ne conosco i rischi ma non i benefici. Però alla fine FBI diede il farmaco lasciando perdere tutti i rischi: gli effetti collaterali furono terribili, ma molte persone ne beneficiarono. Questo successe nel 87.

Noi gestiamo le situazioni pensando ai precedenti.Un paziente con HIV è diverso da un paziente con tumore al polmone? Al momento si dice che questo processo di sperimentazione clinica di un farmaco nuovo che dal punto di vista scientifico è perfetto, nega per molto tempo alle persone farmaci da cui potrebbero trarre beneficio, nel senso che questo procedimento impiega troppo tempo affinchè il farmaco nuovo riesca ad entrare in commercio. Questo procedimento dura infatti circa 7 anni per aver modo di conoscere circa rischi e benefici.

Ci sono 2 contrapposizioni: al momento metto in commercio farmaci di cui non conosco il rischio che potrebbe causare morte dall’altra i pazienti pensano che questo procedimento impiega troppo tempo, loro vogliono il farmaco,

pensando che sia un diritto negato. In realtà non è vero ma loro lo pensano.

Le industrie farmaceutiche hanno pensato che se questo processo fosse accorciato, i loro guadagni aumenterebbero. I costi sono maggiori nella fase 3, e meno nelle fasi prima.Quindi per superare queste contrapposizioni, furono inventate 2 procedure diverse:

BREAK THROUGH TERAPY: intendiamo che l’FBI dice che si immagina che la terapia possa portare veneficio, si può fare una fase 2 e se mi dimostra che funziona ti permetto di mettere il farmaco in commercio.

APPROVAL CONDITION: in Europa invece si stabilisce che metti il farmaco in commercio e intanto fai la fase 3. Se la fase 3 va male, lo togli dal commercio.

Alcuni pensano che già non fare la fase di post marketing non sia etico. Figuriamoci accorciare la sperimentazione.Inoltre le aziende dovrebbero pubblicare i dati sulla sperimentazione del farmaco , ma non sempre vengono pubblicati.

CRITICITÀ SUI SOGGETTI DA INVESTIGAREUn’altra difficoltà nel 2016, è quella dei soggetti. Cioè abbiamo difficoltà su queste questioni:

Posso ottenere consenso da persone con disabilità psichica, o se no possono ottener il consenso da qualcun altro per lui?

i minori devono dare il consenso? Non si sa. Abbiamo un disperato bisogno di farmaci ad esempio per lesionati spinali in caso di incidente. Ma queste

persone entrano in ospedale in stato incosciente, chi decide se faccio fare a queste persone la sperimentazione o no?

Come comportarsi in donne e uomini in età fertile? Non posso sapere se il mio farmaco è mutageno. Potrei chiedere alle persone di non fare figli.

Ad esempio voglio studiare se un gene predispone a malattia. Ma io avendo tutto il genoma magari lo guardo tutto: se scopro che ha un altro gene mutato che sicuramente lo farò ammalare tra 30 anni glielo dico? Lui non mi ha detto di volerlo sapere.

Oggi noi gestiamo tutto questo rendendo tutto anonimo, ciò non facendo risalire le informazioni al pazienti.

LA GESTIONE DELL’ETICITA’ NEGLI STUDI CLINICI DEL 2016 Nei paesi occidentali, uno studio clinico deve avere uno sponsor che lo finanzi, o un promotore che si prenda

la responsabilità. devo essere sicuro che lo studio abbia un disegno ben fatto, che mi indica che necessità c’è di fare lo studio ho bisogno che lo studio sia gestito da persone diverse rispetto a quelle che lo finanziano. Ad esempio

l’azienda farmaceutica mette i soldi, ma un terzo effettua lo studio. ci devono essere commissioni indipendenti: alcune guardano la sicurezza altre l’efficacia ho bisogno che chi tratta i pazienti sia diverso da chi tratta i dati ho bisogno di avere qualcuno che metta la faccia allo studio, questo è detto clinico responsabile Una volta che tutto questo viene messo in piedi, bisogna chiedere agli enti regolatori se lo studio si può fare. Tuta la documentazione deve passare per il comitato etico che giudica se gli studi sono etici: cioè se lo

sperimentatore sia efficace, se c’è un trattamento negato a qualcuno, se quello che è scritto nel consenso informato è appropriato. Questo comitato dà il consenso sul se fare l’esperimento o no.

IL COMITATO ETICO Chi compone un comitato etico? Sono clinici, ospedalieri, statisti, farmacologo, farmacisti, direttori sanitari,

esperto in bioetica, giudice, avvocato, rappresentante dell’ospedale, rappresentante degli infermieri, 1 solo rappresentante dei pazienti.

E’ un organismo indipendente, costituito nell’ambito di una struttura sanitaria o di ricerca e composto secondo criteri di multi-disciplinarietà (nucleo di esperti e altri componenti).

Valuta, in senso etico e metodologico, la correttezza della sperimentazione clinica. Approva la sperimentazione clinica e rilascia, ove richiesto, il giudizio di notorietà (abrogato nel 2003; adesso

Parere Unico)

DICHIARAZIONE DI HELSINKIDice di andarla a leggere.Tutto quello che abbiamo detto finora è scritta in questa dichiarazione.È stata adottata nel 64. È il superamento del codice di Norimberga.Da ora studia i pezzi in grassetto della dichiarazione, legge questi.

INTRODUZIONE DELLA DICHIARAZIONE DI HELSINKI1) L’Associazione Medica Mondiale ha elaborato la Dichiarazione di Helsinki come dichiarazione di principi etici che forniscano una guida per i medici e per gli altri partecipanti ad una ricerca medica che coinvolge soggetti umani. La ricerca medica che coinvolge soggetti umani include la ricerca su materiale umano identificabile o su altri dati identificabili. 2) E’ dovere del medico promuovere e salvaguardare la salute delle persone. Le sue conoscenze e la sua coscienza sono finalizzate al compimento di questo dovere. 3) La Dichiarazione di Ginevra dell'Associazione Medica Mondiale impegna il medico con le parole "La salute del mio paziente sarà la mia preoccupazione principale", e il Codice Internazionale di Etica Medica dichiara che "Un medico dovrà agire solo nell'interesse del paziente quando fornisca una cura medica che possa avere l’effetto di indebolire lo stato fisico e mentale del paziente". 4) Il progresso medico è fondato sulla ricerca la quale a sua volta si deve basare in qualche misura su una sperimentazione che coinvolga soggetti umani.

5) Nella ricerca su soggetti umani, le considerazioni correlate con il benessere del soggetto umano devono avere la precedenza sugli interessi della scienza e della società. 6) Lo scopo primario della ricerca medica che coinvolga soggetti umani è quello di migliorare le procedure preventive, diagnostiche e terapeutiche e di comprendere l'eziologia e la patogenesi della malattia. Anche i più comprovati metodi preventivi, diagnostici e terapeutici devono continuamente essere messi in discussione mediante la ricerca sulla loro efficacia, efficienza, accessibilità e qualità. 7) Nella pratica medica corrente e nella ricerca medica, la maggior parte delle procedure preventive, diagnostiche e terapeutiche implicano rischi ed aggravi. 8) La ricerca medica è sottoposta agli standard etici che promuovono il rispetto per tutti gli esseri umani e proteggono la loro salute e i loro diritti. Alcuni soggetti di ricerca sono vulnerabili e richiedono una speciale protezione. Devono essere riconosciuti le particolari necessità di coloro che sono economicamente e medicalmente svantaggiati. Una speciale attenzione è pure richiesta per coloro che non possono dare o che rifiutano il consenso personale, per coloro che possono essere esposti a dare il consenso sotto costrizione, per coloro che non beneficeranno personalmente dalla ricerca e per coloro per i quali la ricerca è associata alla cura. 9) I ricercatori devono essere al corrente dei requisiti etici, giuridici e regolatori della ricerca sui soggetti umani, sia i requisiti nazionali sia quelli internazionali, ove applicabili. Nessun requisito nazionale di natura etica, giuridica o regolatoria deve poter ridurre o eliminare alcuna delle protezioni per i soggetti umani esposte in questa Dichiarazione.

PRINCIPI BASILARI 10. Nella ricerca medica è dovere del medico proteggere la vita, la salute, la riservatezza e la dignità del soggetto umano. 11. La ricerca medica che coinvolge soggetti umani deve essere conforme ai principi scientifici universalmente accettati e deve essere basata su una approfondita conoscenza della letteratura scientifica, di altre rilevanti fonti di informazione, e su un’adeguata sperimentazione in laboratorio e, ove appropriato, sull’animale. 12. Un’appropriata cautela deve essere posta nella conduzione di ricerche che possano incidere sull'ambiente, e deve essere rispettato il benessere degli animali utilizzati per la ricerca. 13. Il disegno e l'esecuzione di ogni procedura sperimentale che coinvolga soggetti umani devono essere chiaramente descritti in un protocollo di sperimentazione. Tale protocollo deve essere sottoposto ad esame, commenti, orientamenti e, dove previsto, all’approvazione da parte di un comitato etico di revisione appositamente istituito, che deve essere indipendente dal ricercatore, dallo sponsor e da qualsiasi altro tipo di indebita influenza. Questo comitato indipendente deve essere conforme alle leggi ed ai regolamenti della nazione in cui la sperimentazione è condotta. Il comitato ha titolo per monitorare i trial in corso. Il ricercatore ha l’obbligo di fornire le informazioni di monitoraggio al comitato, specialmente quelle relative agli eventi avversi seri. Il ricercatore deve anche sottoporre al comitato, per la revisione, le informazioni relative a finanziamento, sponsor, appartenenze a istituzione, altri potenziali conflitti di interesse e incentivi per i soggetti di sperimentazione. 14. Il protocollo di ricerca deve sempre contenere una esposizione delle considerazioni etiche implicate e deve recare l’indicazione di conformità con i principi enunciati nella presente Dichiarazione. 15. La ricerca biomedica che coinvolge soggetti umani deve essere condotta solo da persone scientificamente qualificate e sotto la supervisione di un medico competente sul piano clinico. La responsabilità̀ nei confronti del soggetto umano deve sempre ricadere sul personale medico qualificato e mai sul soggetto della ricerca, anche se questi ha dato il proprio consenso. 16. Ogni progetto di ricerca medica che coinvolga soggetti umani deve essere preceduto da un'attenta valutazione dei rischi e degli aggravi prevedibili in rapporto ai benefici attesi per il soggetto stesso o per altri. Ciò non preclude la partecipazione di volontari sani ad una ricerca medica. Il disegno di tutti gli studi deve essere pubblicamente disponibile. 17. I medici devono astenersi dall'intraprendere progetti di ricerca che coinvolgano soggetti umani a meno che non siano sicuri che i rischi implicati siano stati adeguatamente valutati e possano essere controllati in modo soddisfacente. I medici devono interrompere ogni ricerca se i rischi si presentano superiori ai potenziali benefici o se si è raggiunta già una prova definitiva di risultati positivi e benefici. 18. La ricerca medica che coinvolga soggetti umani deve essere condotta solo se l'importanza dell'obiettivo prevalga sui i rischi e gli aggravi connessi per il soggetto. Ciò è particolarmente importante quando i soggetti umani siano volontari sani. 19. La ricerca medica è giustificata solo se vi è una ragionevole probabilità̀ che le popolazioni in cui la ricerca è condotta possano beneficiare dei risultati della ricerca. 20. I soggetti devono essere volontari e partecipare informati al progetto di ricerca. 21. Il diritto dei soggetti di sperimentazione alla salvaguardia della loro integrità deve essere sempre rispettato. Deve essere adottata ogni precauzione per rispettare la privacy del soggetto, la riservatezza sulle informazioni relative al paziente e per minimizzare l'impatto dello studio sulla integrità fisica e mentale del soggetto e sulla sua personalità. 22. In ogni ricerca su esseri umani ciascun potenziale soggetto deve essere adeguatamente informato degli scopi, dei metodi, delle fonti di finanziamento, di ogni possibile conflitto di interessi, della appartenenza istituzionale del ricercatore, dei benefici previsti e dei rischi potenziali connessi allo studio, nonché dei fastidi che esso potrebbe comportare. Il soggetto deve essere informato del diritto di astenersi dal partecipare allo studio o della possibilità di ritirare il consenso alla partecipazione in qualsiasi momento senza ritorsioni. Solo dopo essersi assicurato che il soggetto abbia compreso le informazioni, il medico deve ottenere dal soggetto il consenso informato, liberamente espresso, preferibilmente in forma scritta. Se il consenso non può essere ottenuto per iscritto, deve essere formalmente documentato e testimoniato un consenso non scritto. 23.. Nell'ottenere il consenso informato al progetto di ricerca, il medico deve essere particolarmente attento quando il soggetto si trovi in una condizione di dipendenza nei suoi confronti o possa sentirsi costretto a dare il consenso. In questo caso il consenso informato deve essere ottenuto da un altro medico che conosca bene la ricerca ma non sia coinvolto in essa e che sia completamente indipendente nella relazione col soggetto.

24. Per un soggetto di ricerca che sia legalmente, fisicamente o mentalmente incapace di dare il consenso, o per un minore legalmente incapace, il ricercatore deve ottenere il consenso informato dal tutore legale, in accordo con la legislazione specifica. Questi gruppi di soggetti non devono essere inclusi in una ricerca a meno che la ricerca stessa non sia necessaria per promuovere la salute della popolazione rappresentata e tale ricerca non possa essere invece attuata su persone legalmente capaci. 25. Quando un soggetto giudicato legalmente incapace, come un minore, sia capace di dare un assenso alla decisione di partecipare in una ricerca, lo sperimentatore deve ottenere tale assenso in aggiunta a quello del tutore legale. 26. La ricerca su individui dai quali non sia possibile ottenere un consenso, incluso quello rappresentato o anticipato, deve essere attuata solo se la condizione fisica o mentale che impedisce di ottenere il consenso è una caratteristica necessaria della popolazione in studio. Le ragioni specifiche per coinvolgere soggetti di ricerca che si trovino in condizioni tali da renderli incapaci di dare un consenso informato devono essere dichiarate nel protocollo di sperimentazione per l’esame e l’approvazione da parte del comitato di revisione. Il protocollo deve dichiarare che il consenso a rimanere nella ricerca sarà ottenuto non appena possibile da parte dello stesso soggetto o da un rappresentante legalmente autorizzato. 27. Sia gli autori sia gli editori hanno obbligazioni etiche. Nella pubblicazione dei risultati della ricerca gli sperimentatori sono obbligati a salvaguardare l’accuratezza dei risultati. Sia i risultati negativi sia quelli positivi devono essere pubblicati o resi in qualche modo pubblicamente disponibili. Le fonti del finanziamento, l’appartenenza istituzionale ed ogni possibile conflitto di interessi devono essere dichiarati nella pubblicazione. Relazioni di sperimentazioni non conformi con i principi fissati in questa

Dichiarazione non devono essere accettati per la pubblicazione. Più il soggetto è vulnerabile, più deve essere salvaguardato dallo sperimentatore.Possiamo solo aggiungere regole, ma quelle già presenti nella dichiarazione dobbiamo rispettarle tutte.Chi fa una sperimentazione, deve sempre eseguire procedure etiche.La maggior parte dei concetti in realtà non sono rispettati.I volontari della sperimentazione, generalmente poi non potranno avere accesso alla terapia che loro hanno sperimentato perché per loro sarà troppo cara.Ci deve essere un consenso informato.Tutto questo può essere visto da molti punti di vista: da chi deve fare carriera, da chi è interessato a curare ecc.

PRINCIPI AGGIUNTIVI PER LA RICERCA MEDICA ASSOCIATA ALLE CURE MEDICHELegge solo il 2, ma dice di leggerli tutti.

1) Il medico può associare la ricerca medica con le cure mediche solo con il limite che la ricerca sia giustificata da un potenziale valore preventivo, diagnostico o terapeutico. Quando la ricerca medica è associata con le cure mediche si applicano degli standard addizionali per proteggere i pazienti che sono soggetti di ricerca.

2) I benefici, i rischi, gli aggravi e l’efficacia di un nuovo metodo devono essere valutati in confronto con quelli dei migliori metodi preventivi, diagnostici e terapeutici attualmente in uso. Ciò non esclude l’impiego di placebo, o l’assenza di trattamento, negli studi dove non esistono metodi comprovati di prevenzione, diagnosi o terapia.

3) A conclusione dello studio, ad ogni paziente entrato nello studio deve essere assicurato l’accesso ai migliori metodi preventivi, diagnostici e terapeutici di comprovata efficacia identificati dallo studio.

4) Il medico deve informare pienamente il paziente di quali aspetti della cura sono correlati con la ricerca. Il rifiuto di un paziente a partecipare in uno studio non deve mai interferire con la relazione medico-paziente.

5) Nel trattamento di un paziente, laddove non esistano comprovati metodi preventivi, diagnostici e terapeutici o questi siano stati inefficaci, il medico, con il consenso informato del paziente, deve essere libero di usare mezzi preventivi, diagnostici e terapeutici non provati o nuovi, se a giudizio del medico essi offrono speranza di salvare la vita, ristabilire la salute o alleviare la sofferenza. Laddove possibile, tali mezzi dovrebbero essere fatti oggetto di una ricerca disegnata per valutare la loro sicurezza ed efficacia. In tutti i casi, le nuove informazioni devono essere registrate e, dove opportuno, pubblicate. Tutte le altre linee-guida di questa Dichiarazione devono essere seguite.

Se c’è un trattamento efficace in atto, non posso studiarlo con un 50% di placebo ma devo fare: 50% farmaco vecchio e 50% farmaco nuovo. Gli usa si sono rifiutati di firmare la dichiarazione di Helsinki. Europa l’ha firmata ma se ne frega, cioè effettua studi con placebo anche se sono già presenti in commercio farmaci efficaci.

ESAME: dobbiamo leggere l’articolo NEJM 1996. Fu il caposaldo della sperimentazione clinica. Ha portato alla dichiarazione di Helsinki.Leggere Helsinki completa, Ippocrate, Norimberga.L’esame: lui scriverà 15 righe su uno studio clinico, e noi dobbiamo scrivere se è etico o no. Possiamo riferirci a Helsinki, Norimberga, Ippocrate. ecc.