Introduzione

La malattia cardiovascolare (MCV) rappresen-ta, ancora oggi, la principale causa di morte nellapopolazione adulta dei Paesi industrializzati. InItalia, essa è responsabile del 44% dei decessi to-tali, di cui il 30% per infarto miocardico acuto(IMA) ed il 31% per ictus cerebri (tabella 1)1. L’ic-tus e le sue sequele sono la prima causa di invali-dità, con conseguenti enormi costi sociali e sanita-ri. È evidente come la prevenzione e la cura dellaMCV siano punti centrali ed ineludibili dell’inter-vento sanitario.

Malattia cardiovascolare e sindrome metabolica:oggi e domani

Marianna Maranghi, Paola Coletta, Cosimo Durante, Daniela Pergolini, Sebastiano Filetti

Dipartimento di Scienze Cliniche, II Clinica Medica, Università La Sapienza, Roma.Pervenuto il 3 ottobre 2006.

Riassunto. La malattia cardiovascolare è la principale causa di morte nella popolazioneadulta dei Paesi industrializzati. Definiti i singoli fattori di rischio cardiovascolari, si èevidenziata la natura multifattoriale della malattia aterosclerotica e il conseguente con-cetto di rischio cardiovascolare globale. La sindrome metabolica, ossia la confluenza noncasuale di fattori di rischio cardiovascolare di origine metabolica, è fortemente associataalla malattia cardiovascolare e allo sviluppo del diabete mellito tipo 2. La diagnosi clini-ca di sindrome metabolica consente di identificare individui ad elevato rischio di malat-tia cardiovascolare e diabete mellito di tipo 2 e di stabilire una strategia terapeutica diprevenzione. I cambiamenti dello stile di vita hanno un ruolo fondamentale nel colpire ifattori patogenetici responsabili. Tuttavia, la terapia farmacologica riveste un ruolo im-portante. L’introduzione di farmaci che, combinando due o più principî in una singola com-pressa, trattino simultaneamente i componenti della sindrome metabolica, rappresentauna nuova e promettente attrattiva.

Parole chiave. Diabete mellito di tipo 2, farmaci multifunzionali, insulino-resistenza,malattia cardiovascolare, rischio cardiovascolare globale, sindrome metabolica, stile di vi-ta, tessuto adiposo.

Summary. Cardiovascular disease and metabolic syndrome.Cardiovascular disease is the leading cause of death in the industrialized world. Be-

ing multiple risk factors for atherosclerosis it emerged the concept of global cardio-vascular risk assessment. Furthermore, risk factors clustered together. The metabol-ic syndrome, as the confluence of risk factors of metabolic origin, is associated with car-diovascular disease and type 2 diabetes. A clinical diagnosis of metabolic syndromeallows to identify individuals at high risk of developing cardiovascular disease andtype 2 diabetes and it affects therapeutic strategies for primary prevention. Althoughchanges in lifestyle are fundamental to treat all the risk factors, pharmacologic inter-ventions targeting the single component of the syndrome also play an important role.Increasingly, an alternative strategy is available and attractive: the introduction oftherapies targeting multiple risk factors simultaneously through a combination of 2or more drugs into a single capsule.

Key words. Adipose tissue, cardiovascular disease, cardiovascular risk, insulin-resis-tance, lifestyle, metabolic syndrome, multifunctional drugs, type 2 diabetes.

Vol. 97, N. 12, Dicembre 2006Pagg. 719-726

Tabella 1. - Dati ISTAT ed Osservatorio Epidemiologi-co dell’Istituto Superiore di Sanità.

Nuovicasi/anno

Casi fatali Decessi/anno

IMA 200.000 36.000 50.000

Ictus 130.000 – 60.000

Aterosclerosi:dai singoli fattori di rischioalla sindrome metabolica

Il Framingham Heart Study è il primo di nu-merosi studi epidemiologici che hanno permesso:1) di identificare i fattori correlati all’ateroscle-rosi; 2) di dimostrare che la correzione dei fatto-ri di rischio riduce mortalità e morbilità dellamalattia cardiovascolare (tabella 2)2.

Un intervento sanitario mirato ad un singolofattore di rischio è parzialmente efficace. Infatti,dimostrata la natura multifattoriale dell’atero-sclerosi, il rischio di MCV non può che essere con-siderato nella sua globalità. In quest’ottica, lecarte di Framingham, quelle dell’European So-ciety of Cardiology, e le carte Italiane dell’Istitu-to Superiore di Sanità (ISS) consentono di stima-re il rischio assoluto di evento coronarico in undeterminato intervallo di tempo (10 anni) a par-tire dai principali fattori patogenetici.

L’aterosclerosi, malattia che interessa diversidistretti del sistema vascolare, rappresenta ilfattore patogenetico della malattia cardiova-scolare.

In effetti, singoli fattori di rischio tendono a mani-festarsi contemporaneamente in maniera non casua-le. Obesità addominale, dislipidemia aterogeni-ca, ipertensione, insulino-resistenza (con o sen-za alterata glicemia), stato protrombotico eproinfiammatorio costituiscono il “core” di que-sta aggregazione. Essa è prevalente nella popola-zione adulta ed è fortemente associata con la MCV eil diabete mellito tipo 2 (DMT2)3-6. L’espressione sin-drome metabolica (SM),oggi comunemente utilizzata,non è altro che il termine proposto per identificarequesto core metabolico di fattori di rischio. Varie so-cietà scientifiche hanno utilizzato nomi e criteri clas-sificativi differenti (tabella 3, alla pagina di fronte).

Di conseguenza, la definizione di sindrome me-tabolica consente di indirizzare la popolazione sa-na, ma con aumentato rischio di malattia cardio-vascolare e diabete mellito di tipo 2, verso un pro-gramma di prevenzione cardiovascolare7.

Fattori patogenetici

Nella definizione di sindrome metabolica ven-gono identificate 3 potenziali categorie etiologiche:1) obesità addominale e alterazioni del tessuto adi-poso, 2) insulino-resistenza (IR), 3) fattori geneticied acquisiti.

720 Recenti Progressi in Medicina, 97, 12, 2006

Tabella 2. - Fattori di rischio per malattia cardiovascolare: classificazione ed evidenze.

Fattori di rischio Evidenze epidemiolo-giche di associazione

con MCV

Evidenze da trial cli-nici di associazione

con MCV

Risposta alla terapianon farmacologica

Risposta alla terapiafarmacologica

• Categoria I (fattori di rischio la cui modifica riduce sicuramente il rischio CV)

Fumo +++ ++ +++ ++

LDL +++ +++ +++ +++

Dieta aterogena +++ ++ ++ –

Ipertensione arteriosa +++ +++ + +++

• Categoria II (fattori di rischio la cui modifica sembra ridurre il rischio CV)

Diabete mellito +++ + ++ +++

Inattività fisica +++ ++ ++ –

HDL +++ + ++ +

Trigliceridi e sdLDL ++ ++ ++ +++

Obesità +++ – ++ +

• Categoria III (fattori di rischio la cui modifica potrebbe ridurre il rischio CV)

Lipoproteina(a) + – – +

Omocisteina ++ – ++ ++

• Categoria IV (fattori di rischio non modificabili)

Età +++ – – –

Sesso maschile +++ – – –

Familiarità +++ – – –

+++ = forte; ++ = moderato; + = debole; - = inesistente.

OBESITÀ

L’adiposità, in particolare addominale(espressa come circonferenza vita), piuttosto chel’obesità (espressa come valori di Indice di mas-sa corporea), è associata con tutti i fattori di ri-schio cardiovascolare. Il tessuto adiposo è meta-bolicamente attivo e fonte di numerose molecolepotenzialmente patogene: eccesso di acidi grassiliberi, citochine (tumor necrosis factor-α, inter-leuchine), resistina, adiponectina, leptina e PAI-18. L’alterazione quantitativa e qualitativa deltessuto adiposo, definitaanche adiposopatia,può determinare insuli-no-resistenza e stato pro-trombotico-infiammato-rio. Le recenti linee gui-da del NECP-ATP III(National EducationCholesterol Program -Adult Treatment PanelIII) e, in particolare, del-l’IDF (International Dia-betic Federation) sugge-riscono e sottolineanoche l’obesità addominaleè il fattore principale neldeterminare l’aggregazione dei multipli fattoridi rischio7,9.

INSULINO-RESISTENZA

L’insulino-resistenza, caratterizzata da ridotta ri-sposta cellulare all’azione dell’insulina, è riconosciu-ta come il principale meccanismo patogenetico allabase della sindrome metabolica10.

In familiari di pazientiaffetti da DMT2, ad elevatorischio di malattia, l’IR simanifesta precocemente eprecede di diversi anni l’e-sordio del diabete11. Uno opiù difetti molecolari (gene-ticamente determinati), per-tanto, rappresentano la pri-ma causa patogenetica cuisegue la comparsa di una se-quela di alterazioni metabo-liche secondarie tipiche del-la SM. L’alterazione del se-gnale insulinico modificanon solo l’omeostasi glucidi-ca, ma anche l’adiposità e ilmetabolismo lipidico. Anor-malità lipidiche sono, vice-versa, in grado di alterarel’azione insulinica a livellodegli organi bersaglio (lipo-tossicità); l’abnorme accu-mulo di trigliceridi e acilCoA a livello epatico e mu-scolare determinano insuli-

no-resistenza11. Dal punto di vista clinico, l’IR risul-ta associata ad alterata glicemia, dislipidemia ate-rogenica, stato proinfiammatorio ed in manierameno significativa ad ipertensione e stato protrom-botico.

MODULATORI DELL’ESPRESSIONE FENOTIPICADELLA SINDROME METABOLICA

Inattività fisica, dieta aterogenica, farmaci, po-limorfismi genici sono i fattori acquisiti e genetici

che modificano e guidanol’espressione clinica dellasindrome metabolica.

L’inattività fisicapromuove lo sviluppo diobesità e modula l’insuli-no-sensibilità muscola-re12.

La composizione delladieta (dieta aterogena)regola il metabolismo li-poproteico e la pressionearteriosa.

Alcuni farmaci (cor-ticosteroidi, antidepres-sivi, antipsicotici, anti-

staminici) determinano la comparsa o il peggio-ramento della sindrome. Gli inibitori dellaproteasi, utilizzati nel trattamento dell’HIV, mol-to spesso inducono una SM secondaria a lipodi-strofia ed IR12.

L’’età, nella sua progressione, si accompagnacomunemente a perdita di massa muscolare, in-cremento del grasso corporeo (particolarmente alivello addominale) e conseguente aumento del-l’insulino-resistenza12.

M. Maranghi et al.: Malattia cardiovascolare e sindrome metabolica 721

Tabella 3. Criteri diagnostici di sindrome metabolica (ATP III e IDF) (*):≥3 fattori di rischio sono necessari per porre diagnosi di sindrome metabolica.

Fattori di rischio Livelli diagnosticiCriteri ATP III

Criteri IDF

Obesità addominale cm Circonferenza vita (CV)>102 uomo>88 donna

Circonferenza vita (CV)>94 uomo>80 donna

Trigliceridi (Tg)* mg/dl ≥150 ≥150

HDL-C* mg/dl <40 uomo<50 donna

<40 uomo<50 donna

Pressione arteriosa (BP)*mmHg

≥130 ≥85 ≥130 ≥85

Glicemia* mg/dl ≥110* ≥100

(*) Adult Treatment Panel III e International Diabetic FederationAmerican Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute/American Diabetes As-sociation (AHA/NHLBI/ADA) hanno ridotto i valori della glicemia a ≥100 mg/dl e hanno inseri-to, come alternativa, l’IGT (glicemia >140 <200 mg/dl 2 ore dopo carico orale con 75 grammi diglucosio). Le terapie: antiipertensiva, per la dislipidemia o ipoglicemizzante sono considerateequivalenti ad 1 criterio diagnostico

• Fattori patogenetici della sindrome meta-bolica: 1) adiposità; 2) insulino-resisten-za; 3) modulatori dell’espressione fenoti-pica.

• Fattori di rischio derivati (obesità addomi-nale, dislipidemia aterogena, alterati valo-ri di pressione arteriosa, alterata glicemia,stato protrombotico e proinfiammatorio).

• Esiste un “contributo genetico” allaespressione fenotipica della sindrome me-tabolica.

L’individuazione di una predisposizione ge-netica alla SM deriva dall’osservazione che alcu-ni gruppi etnici sono particolarmente suscettibiliallo sviluppo della SM, della MCV e del DMT2 13.Il polimorfismo del gene di PC1 negli Indiani asia-tici, per esempio, si accompagna ad un alterato ri-lascio di citochine e acidi grassi liberi da parte deltessuto adiposo, ad IR ed a comparsa di SM13.

Infine, la semplice storia familiare di MCV pre-coce o DMT2 può suggerire la successiva evoluzio-ne della SM verso aterosclerosi o DMT2. Individuicon obesità e/o IR, infatti, sviluppano MCV precocee DMT2 quando esse sono presenti nella famiglia.

Questi esempi suggeriscono l’esistenza di un“contributo genetico” alla manifestazione clinicadella SM.

Terapia della sindrome metabolica

Anche in pazienti con DMT2, il trattamento in-tensivo della SM diminuisce l’elevato rischio diMCV. I componenti della SM possono essere miglio-rati attraverso una strategia globale che colpisca ifattori patogenetici. La modifica dello stile di vi-ta (perdita di peso e attività fisica) migliora global-mente tutti i componenti e rappresenta il primo epiù razionale approccio terapeutico preventivo14.

Tuttavia, nella scelta di una strategia terapeu-tica, non si può prescindere:

1) dalla elevata prevalenza della SM nella po-polazione adulta; pertanto, poiché il trattamentogeneralizzato di gran parte della popolazione è didifficile attuazione, oltre al “come trattare” è ne-cessario definire “chi trattare”.

2) Dalla definizione individuale del rischio car-diovascolare (RCV); in effetti, quando il rischio as-soluto di MCV è elevato o moderatamente elevato,accanto alle modifiche dello stile di vita (TLC), leattuali linee guida AHA/NHLBI raccomandano ditrattare farmacologicamente alcuni componentidella SM (dislipidemia, ipertensione)12.

In Italia, ed in parte anche negli USA, il limitea questo approccio decisionale è dovuto al fatto chele carte italiane (ISS) non costituiscono unostrumento clinico ottimale per 3 motivi: 1) sibasano su una popolazione di sesso prevalente-mente maschile, esaminata 10 anni fa quando ifattori di rischio metabolici della SM erano menoprevalenti (obesità, diabete, prediabete); 2) fattoridi rischio affermati ed emergenti quali basso HDL,obesità addominale, ipertrigliceridemia, stato pro-trombotico e proinfiammatorio non vengono valu-tati; 3) assenza di dati epidemiologici relativi asoggetti di età superiore a 69 anni15.

Strategia di interventosui fattori patogenetici

OBESITÀ

La sindrome metabolica non è sinonimo di obe-sità: essa si associa, preferibilmente, ad accumulo ditessuto adiposo a livello addominale.La riduzione deivalori di circonferenza vita, attraverso un modicodecremento del peso corporeo (5-10% in 6 mesi)è in grado di modificare tutti i fattori di rischio16.

Pertanto, la terapia dell’obesità, sia non-farma-cologica sia farmacologica, deve avere come obiet-tivo primario la riduzione del grasso addo-minale piuttosto che il decremento pondera-le. Queste osservazioni hanno portato allosviluppo di “molecole anti-obesità” che hanno comebersaglio principale il tessuto adiposo. Il rimona-bant, un antagonista selettivo del recettore 1 peri cannabinoidi, agisce oltre che a livello del sistemanervoso centrale (SNC), a livello epatico e del tes-suto adiposo ove modula la sintesi di acidi grassi,e la produzione di adipochine rispettivamente17.

Anche i tiazoledinedioni, agonisti dei recettorinucleari PPAR-gamma, concentrati nel tessutoadiposo, riducono l’IR muscolare ed epatica e miti-gano lo stato protrombotico e proinfiammatorio,suggerendo di poter colpire il “cuore” della SM19.

La terapia farmacologica dell’obesità (sibutra-mina, orlistat), con molecole attive a livello delSNC e intestinale, associata a dieta ed attività fi-sica, può essere prescritta a soggetti che presenta-no BMI ≥30 kg/m2 o BMI ≥27 e <30 kg/m2 con con-comitante ipertensione e/o dislipidemia e/oDMT220,21. In soggetti con BMI ≥40 kg/m2 o BMI≥35 e <40 kg/m2 con altre patologie concomitanti,la chirurgia bariatrica è una possibile opzione te-rapeutica (tabella 4 alla pagina seguente).

TRATTAMENTO DELL’INSULINO-RESISTENZA

Inattività fisica

Una regolare attività fisica, anche modera-ta, migliora tutti i componenti della SM22. Essa de-termina l’induzione dell’espressione di specifici ge-ni a livello muscolare che modificano gli aspettifunzionali e metabolici del muscolo migliorandonela sensibilità insulinica23. Inoltre, è clinicamentedimostrato che la sola attività fisica moderata (2ore di cammino alla settimana) è in grado di ri-durre, in pazienti con DMT2, la mortalità cardio-vascolare24,25.

Lo studio RIO-Europe ha dimostrato che 1 annodi trattamento con rimonabant (20 mg) deter-mina una significativa riduzione della circonfe-renza vita e un miglioramento dei valori diHDL-colesterolo, dei trigliceridi, dell’IR e dellaprevalenza della sindrome metabolica18.

722 Recenti Progressi in Medicina, 97, 12, 2006

L’obiettivo del trattamento della SM è laprevenzione: 1) della malattia cardiovasco-lare; 2) dello sviluppo di diabete mellito tipo 2.

Le Linee-guida raccomandano di svolgereun’attività fisica aerobica moderata ma regolaredi almeno 30 minuti al giorno26.

Dieta aterogenica

Le linee guida del NCEP-ATP III raccomanda-no un basso apporto di grassi trans e saturi e co-lesterolo, un ridotto consumo di zuccheri semplicied un aumentato consu-mo di frutta, verdura e fi-bre7. Un’alimentazionead elevato contenuto dicarboidrati peggiora ladislipidemia. Questo ri-schio può essere ridottosostituendo ad essi unequivalente calorico digrassi insaturi.

Strategia di interventosui fattori di rischio metabolici

DISLIPIDEMIA ATEROGENA

A seconda del quadro di presentazione della disli-pidemia: 1) trigliceridi <di 500 mg/dl; 2) trigliceridi >di 500 mg/dl, le Linee-guida del NCEP-ATP III sug-geriscono due differenti schemi terapeutici (tabella5)7. Dovranno essere inizialmente precisati i dueobiettivi della terapia ipolipemizzante (LDL coleste-rolo il primo, e NON-HDL colesterolo il secondo) e,contemporaneamente, dovranno essere definiti i va-lori di colesterolemia, bersaglio del trattamento sul-la base della valutazione del rischio cardiovascolare.

IPERGLICEMIA E INSULINO-RESISTENZA

Allo stesso modo, i far-maci insulino-sensibiliz-zanti (metformina etiazolidinedioni) ridu-cono il rischio di conver-sione del prediabete indiabete.

Dieta, attività fisica e riduzione del peso corpo-reo migliorano la sensibilità insulinica, rallen-tando la progressione da prediabete a diabetenel 60% dei casi14.

La dislipidemia aterogena in pazienti con SM èdefinita da elevati trigliceridi (≥150 mg/dl), bas-si livelli di colesterolo HDL (<40 mg/dl nell’uo-mo, <50 mg/dl nella donna), presenza di parti-celle di colesterolo LDL piccole e dense (sdLDL).

M. Maranghi et al.: Malattia cardiovascolare e sindrome metabolica 723

Tabella 4. - Terapia iniziale obesità – sovrappeso.

Terapia BMI ≥30(kg/m2)

BMI≥27 <30

(kg/m2) +patologie1

BMI ≥40(kg/m2)

TLC sempre sempre sempre

Sibutramina2 sì sì sì

Orlistat3 sì sì sì

Chirurgia – – sì

1: ipertensione, dislipidemia, cardiopatia ischemica, DMT2,apnee ostruttive notturne; 2: in alcuni studi clinici la sibutra-mina determina rialzo dei valori pressori (deve essere usata concautela in pazienti con ipertensione); 3: nello XENDOS (XenicalPrevention of Diabetes in Obese Subjects ), studio randomizza-to condotto su 3000 soggetti con BMI = 30 kg/m2 senza DMT2,esso ha mostrato di ridurre la progressione verso il DMT2 del40% in 4 anni rispetto al placebo.

• Le modifiche dello stile di vita mo-dificano e migliorano tutti i compo-nenti della sindrome metabolica.

• È necessario trattare ogni singolo com-ponente a target.

Tabella 5. - Terapia della dislipidemia.

Dislipidemia 1° obiettivo 2° obiettivo Farmaci1° obiettivo(in ordine di

efficacia/ scelta)

Farmaci2° obiettivo(in ordine di

efficacia/scelta)

Tg <500 (mg/dl) LDL (mg/dl):RCV >20%: <100#RCV >10 <20%: <130RCV <10%: <160

Non HDL(mg/dl):RCV >20%: <130#RCV >10 <20%: <160RCV <10%: <190

1. statine*2. resine/ seq. ac.

biliari/ ezetimibe3. fibrati*/niacina*

1. statine*2. resine/ seq. ac.

biliari/ ezetimibe3. fibrati*/ niacina*/

ac. grassi omega 3

Tg >500(mg/ dl)

Tg <500 (mg/dl) come perTg <500(mg/dl)

1. fibrati2. ac. grassi omega 3

come perTg <500(mg/dl)

*Analisi post-hoc .# Nelle categorie ad elevatissimo RCV (pregressa CHD o sindrome coronarica acuta + multipli fattori di rischio: DMT2, fumo disigaretta, presenza di SM) possono raggiungere i target opzionali di 70 mg/dl per LDL e 100 mg/dl per Non-HDL.

Tuttavia, l’AHA/NHLBI e l’ADA non raccoman-dano il loro utilizzo nei pazienti con alterata glice-mia a digiuno (IFG) o alterata tolleranza ai carboi-drati (IGT) perché il rapporto costi-beneficî e la si-curezza a lungo termine di questo tipo di approccionon sono stati ancora stabiliti24.

D’altra parte, due grandi trial randomizzatihanno dimostrato che un’intensa modifica dellostile di vita è significati-vamente più efficace ri-spetto alla metforminanel prevenire il DMT214.

Nel caso di soggetti conDMT2, è necessario otte-nere un controllo glicemicoottimale (valori di HbA1C≤7,0% ) con farmaci insuli-no-sensibilizzanti in unprimo momento e successi-vamente con ipoglicemiz-zanti o terapia insulinica(Linee-guida ADA 2006).

IPERTENSIONE ARTERIOSA

Secondo la classificazione dell’ATP III, i valorianormali di pressione arteriosa sono ≥130 per la si-stolica e ≥85 per la diastolica. Le modifiche dellostile di vita, la perdita di peso e la restrizione del-l’apporto alimentare di sodio controllano parzial-mente tali valori.

�

Non esistono studi prospettici riguardanti lapopolazione con sindrome metabolica. Tuttavia,ACE inibitori, sartanici e calcio bloccanti rappre-sentano la scelta terapeutica più attraente per lariduzione del rischio cardiovascolare, non inter-ferendo con il metabolismo glucidico (insulino-re-sistenza) e con il peso corporeo, a differenza deibeta-bloccanti e dei diuretici. Inoltre, alcuni di

essi (telmisartan), attra-verso una associata pro-prietà di agonismo sulPPAR-γ, sembrano mi-gliorare il metabolismoglico-lipidico.

STATO PROTROMBOTICO-PROINFIAMMATORIO

Elevati livelli di citochine proinfiammatorie,proteina C-reattiva (PCR) e fattori della coagula-zione sono tipici in pazienti con sindrome metabo-lica e rappresentano i fattori di rischio emer-genti. Sebbene non siano correntemente misura-ti nella pratica clinica, essi indicano la presenza diuno stato protrombotico e proinfiammatorio. Inconsiderazione di ciò, per valori di PCR >3 ng/L(nel caso in cui tale misurazione venga effettuata)o se il rischio cardiovascolare è compreso tra il 10-20%, è necessario un intervento. Le Linee-guidaindicano di intensificare le modifiche dello stile divita e utilizzare terapia antiaggregrante o ridur-re in maniera più aggressiva i livelli di LDL cole-sterolo28.

724 Recenti Progressi in Medicina, 97, 12, 2006

TRATTAMENTODELLA SINDROME METABOLICA

• Calcolare il rischio cardiovascolare globa-le e introdurre modifiche allo stile di vita.

• Individuare gli obiettivi terapeutici per isingoli componenti in relazione al rischiocardiovascolare globale.

• Se gli obiettivi non vengono raggiunti, in-tensificare le modifiche di stile di vita edintrodurre terapia farmacologica mirata.

Le Linee-guida NHLBI (National Heart,Lung and Blood Institute), nei casi in cuila pressione arteriosa si mantenga supe-

riore a 140/90 mmHg o a 130/80 mmHg nei pa-zienti con DMT2 o nefropatie, raccomandanouna terapia farmacologica mirata27.

In sintesi: i punti chiave

Malattia cardiovascolare e sindrome metabolica

OGGI

• Ottimizzare lo stile di vita• Ottenere gli obiettivi terapeutici in base al rischio cardiovascolare• Utilizzare la terapia farmacologica di associazione

DOMANI

• Migliorare gli strumenti di calcolo del rischio cardiovascolare• Associazione di differenti principî attivi in singole compresse• Farmaci totipotenti • Terapia farmacologica mirata alla correzione dei determinanti genici

responsabili della variabilità fenotipica della sindrome metabolica

M. Maranghi et al.: Malattia cardiovascolare e sindrome metabolica 725

Conclusioni e prospettive

La sindrome metabolica (SM) è un disordine insidioso e progressivo che si presenta in individui gene-ticamente suscettibili in risposta all’adiposità addominale e all’inattività fisica. Essa può culminarenello sviluppo della malattia aterosclerotica e/o del diabete mellito tipo 2 (DMT2).

� Il primo obiettivo della terapia è ritardare il deterioramento metabolico attraverso l’ introduzioneprecoce e il mantenimento di un adeguato stile di vita. Questo approccio ha il vantaggio di mi-gliorare tutti i componenti della SM. Nel tempo, tuttavia, può essere necessaria la terapia farma-cologica. Di conseguenza, questa scelta determina una ineluttabile politerapia, con aumentato ri-schio di effetti collaterali, diminuita compliance da parte dei pazienti, aumento dei costi.

� Per tale motivo, negli ultimi anni, l’industria farmaceutica ha cercato alcune alternative.

Esistono 3 prospettive di sviluppo. La prima, la più semplice e di immediata efficacia, consiste nelcombinare 2 o più principî attivi, in grado di trattare simultaneamente più fattori di rischio, inuna singola compressa: allo stato attuale sono disponibili associazioni farmacologiche tra statine,antiipertensivi, ipoglicemizzanti e antiaggregranti.

La seconda possibilità è quella di sviluppare farmaci multifunzionali o“totipotenti” che attac-chino contemporaneamente più fattori. Questo approccio dovrebbe migliorare l’aderenza alla tera-pia attraverso una semplificazione dei regimi terapeutici, non assicurando necessariamente minoreffetti collaterali. Come sottolineato in precedenza, esiste un coordinato e complesso sistema che re-gola il metabolismo glico-lipidico, l’infiammazione e lo stato protrombotico. I 3 membri della fami-glia dei recettori nucleari ormono-sensibili, denominati PPAR α, γ, δ, rivestono un ruolo chiave nel-la regolazione e coordinazione di questo asse metabolico. Attraverso la loro distinta distribuzionetessutale e specifica attivazione di geni bersaglio, essi regolano diversi aspetti del metabolismo de-gli acidi grassi, del bi-lancio energetico, del-l’insulino-sensibilità edell’omeostasi glucidica(figura 1). La sintesi dimolecole che interagi-scano con 2 e/o 3 PPARscontemporaneamente,in corso di valutazionesperimentale, potrebbeportare allo sviluppo diun farmaco “totipoten-te” in grado di colpire al“cuore “ la sindromemetabolica.

Infine, la terza opzioneconsiste nello sviluppa-re molecole che in modomirato e selettivo inter-feriscano sulle altera-zioni genetiche pro-prie di alcune sottopo-polazioni con SM.

PPAR-α

PPAR-γ

PPAR-δ

• lipogenesi• Adipogenesi• Produzione adipochine

TESSUTOADIPOSO

• lipogenesi

• Ox ac.grassi

• Ox ac.grassi

• regolazione insulino-sensibilità

• Ox ac.grassi• Disaccoppiamento energetico

• Ox ac.grassi• Disaccoppiamento energetico

FEGATO

MUSCOLO

Ringraziamenti

Si ringrazia la Fondazione Umberto Di Mario ONLUS.Si ringrazia Daniela De Sanctis per l’assistenza editoriale.La dottoressa Marianna Maranghi ha vinto una borsa di Dottorato di Ricerca presso l’Università degli Studi di Roma La Sapienza,

in Tecnologie Biomediche in Medicina Clinica. Il dottor Cosimo Durante ha vinto una borsa di Dottorato di Ricerca presso l’Univer-sità degli Studi di Roma La Sapienza, in Endocrinologia e Medicina Molecolare.

Figura 1.

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726 Recenti Progressi in Medicina, 97, 12, 2006

Indirizzo per la corrispondenza:Prof. Sebastiano FilettiUniversità La SapienzaII Clinica MedicaViale del Policlinico, 15500161 Roma