Virus dell’epatite B

G. Di Bonaventura

Università di Chieti-Pescara

A“Infettiva”

“Siero”

Epatiti virali

Trasmissione

enterica

Trasmissione

parenterale

F, G, TTV, altri ?

E

NANB

B D C

I virus dell’epatite

Virione (particella di Dane) Modeste dimensioni (d = 42 nm) Provvisto di envelope

Antigene glicoproteico di superficie (HBsAg) che contiene i determinanti gruppo- (a) e tipo-specifici (d o y, w o r):

Forma S (gp27; 24-27 kD) Forma M (gp36; 33-36 kD) Forma L (gp42; 39-42 kD)

Le particelle che contengono HBsAg rilasciate nel siero delle persone infette possono essere: Sferiche (glicoproteine S) Filamentose (glicoproteine S, M, L)

Nucleocapside: Antigene del core (HBcAg) + antigene proteico e (HBeAg) DNA-polimerasi (attività retrotrascrittasica e ribonucleasica)

Virus a DNA (circolare, parzialmente a doppia catena) Proteina P (associata al genoma)

HBV - struttura

Virus dell’epatite B (HBV)

Adsorbimento agli epatociti con HBsAg Dopo la penetrazione, il DNA viene

“completato” (totalmente bicatenario) nel citosol ad opera di enzimi del core

Nel nucleo, trascrizione cellulare del DNA in 4 diversi mRNA: 2.100 bp (gp26, gp37), 2.400 bp (gp42),

3.500 bp (HBc, Hbe, polimerasi, innesco per replicazione DNA, funge da stampo per la replicazione del DNA)

900 bp (fattore X: transattivante la trascrizione e protein-chinasi)

mRNA nel citosol e sintesi proteica Impacchettamento di mRNA 3.500 bp nel

core contenente la DNA-polimerasi RNA-dipendente (retrotrascrittasi)

Sintesi di DNA(-) e degradazione RNA Sintesi DNA(+) da DNA(-) Rivestimento del core con envelope (Golgi,

RE) Rilascio virione mediante endocitosi

HBV - replicazione

L’immunità cellulo-mediata e l’infiammazione determinano la tipologia di sindrome clinica (acuta o cronica, sintomatica o asintomatica)

HBV infetta il fegato senza CPE diretto. La lisi immunitaria cellulo-mediata delle

cellule infettate, indotta dall’azione dell’IF che potenzia l’attivazione del MHC I e l’esposizione degli antigeni virali ai CTL, produce i sintomi e risolve l’infezione. Durante l’infezione acuta il parenchima epatico mostra cambiamenti degenerativi (rigonfiamento cellulare e necrosi, soprattutto intorno alla vena centro-lobulare). L’infiltrato cellulare infiammatorio consiste principalmente di linfociti

HBV – patogenesi ed immunità

Un’immunità insufficiente (bambini ed adolescenti) può portare ad una patologia cronica, predisponendo l’individuo a conseguenze più gravi. Le infezioni fulminanti, l’attivazione delle infezioni croniche o la coinfezione con l’agente delta possono portare ad un danno epatico permanente e cirrosi

La principale sorgente di virioni è il sangue

La via più efficiente di contagio è l’iniezione del virus nel circolo ematico

Il virus raggiunge il fegato, si replica (entro 3 gg dal contagio) negli epatociti con un CPE minimo, dopo il quale l’infezione non provoca un danno epatico per lungo tempo. Durante questo periodo si ha accumulo di copie del genoma di HBV nella cromatina degli epatociti, mentre l’accumulo intracellulare delle forme filamentose di HBsAg produce il caratteristico CPE dell’epatocita a “fondo di bottiglia”

HBV – patogenesi ed immunità

Gli anticorpi (vaccinazione) hanno funzione protettiva, sebbene HBsAg sierico si leghi ad essi bloccandone l’azione neutralizzante così limitando la loro capacità di eradicare l’infezione (patologia da immunocomplessi)

Dal fegato, il virus si sposta nel sangue (viremia) per iniziare un nuovo ciclo

Maggiore prevalenza nei Paesi in via di sviluppo (15% della popolazione infettata alla nascita o durante l’infanzia; > 50% nel Sud Africa e Sud-Est Asiatico)

Elevata percentuale di portatori sani (0.1-0.5% in USA)

HBV – epidemiologia

Trasmissione per via ematica (trasfusioni, scambio di siringhe, tatuaggi, piercing), sessuale (saliva, liquido seminale) e perinatale (secrezioni vaginali)

Gruppi ad alto rischio: persone provenienti da aree endemiche bambini di madri affette da epatite cronica da HBV tossicodipendenti persone con partner sessuali multipli: omosessuali ed eterosessuali emofiliaci personale medico e paramedico pazienti emodializzati o trapiantati

L’infezione acuta da HBV è caratterizzata da un lungo periodo di incubazione (> 1 mese) e da un inizio insidioso

I sintomi del periodo prodromico comprendono febbre, malessere ed anoressia, seguiti da nausea, vomito, malessere addominale e sensazione di freddo

I classici sintomi di ittero epatico (ittero, urina scura, feci chiare) seguono di lì a poco

HBV – sindromi cliniche

In una piccola percentuale di casi, la formazione di immunocomplessi (HBsAg+Ab) scatena reazioni di ipersensibilità con produzione di rash, febbre, vasculite e glomerulonefrite

L’epatite fulminante si verifica nell’1% circa dei pazienti itterici e può essere fatale. Si presenta con sintomi di grave danno epatico (ascite, emorragia)

L’infezione cronica da HBV si verifica nel 5-10% delle persone infette da HBV

Il 10% dei pazienti con infezione cronica può sviluppare cirrosi e disfunzione epatica

Le persone affette da epatite cronica sono la maggiore fonte di diffusione del virus

Il carcinoma epatocellulare primario (PHC) è causato, nell’80% dei casi, all’infezione cronica da HBV.

Elevata mortalità (fino al 50%) Induzione di PHC in seguito ad integrazione

del genoma virale nel cromosoma ospite e stimolazione diretta della crescita cellulare. L’integrazione potrebbe infatti indurre riarrangiamenti genetici o la giustapposizione di promotori virali vicino a geni che controllano la crescita cellulare

Il periodo di latenza tra infezione da HBV e PHC oscilla da 9 a 35 anni

HBV – sindromi cliniche

Symptomatic Infection

Chronic Infection

Age at Infection

Chronic Infection (%)

Sym

pto

ma

tic In

fectio

n (%

)

Birth 1-6 months 7-12 months 1-4 years Older Children

and Adults

0

20

40

60

80

100100

80

60

40

20

0

Outcome of Hepatitis B Virus Infection

by Age at Infection

Ch

ron

ic I

nfe

cti

on

(%

)

La sierologia delle infezioni da HBVdescrive il corso e la natura dellamalattia:

HBsAg – marker per la presenza di virusinfettanti

anti HBs – usati per documentare laricerca e/o l’immunità verso l’infezione

anti-HBc IgM - marker di infezione acuta

anti-HBc IgG – marker di infezionepregressa o cronica

HBeAg – indica attiva replicazione delvirus e quindi non infettività.

HBV-DNA – indica attiva replicazionevirale, in maniera più accurata di HBeAgsoprattutto nei casi di mutanti. Utilizzatoper monitorare la risposta alla terapia

anti-HBe – virus non in replicazione.Tuttavia, il paziente può ancora esserepositivo per HBsAg da HBV integrato

HBV – diagnosi di laboratorio

Infezione acuta

Infezione cronica

Non esiste una terapia specifica per l’infezione da HBV

Interferone alfa – per i portatori HBeAg+ con epatiti cronicheattive. Risoluzione nel 30-40% dei casi

Lamivudina, famciclovir – analoghi nucleosidici, inibitori dellaretrotrascrittasi. Ben tollerate ed efficaci. Tuttavia, induconorapidamente la comparsa di ceppi farmaco-resistenti

Somministrazione di Immunoglobuline dell’epatite B, entro unasettimana dall’esposizione, a bambini nati da madri HBsAg+

La trasmssione ematica di HBV è stata fortemente ridottasottoponendo a screening i donatori

Prevenzione: evitare i contatti (personali intimi) con soggetti a rischio

La vaccinazione è raccomandata ai bambini e soprattutto ai soggettiad alto rischio

Vaccino costituito da gene S per HBsAg clonato in S. cerevisiae

Ciclo di vaccinazione: 1a … (1 mese) … 2a … (6 mesi) … 3a dose

HBV – terapia, controllo e profilassi