Manifestazioni extraepatiche di HCV extraepatiche di HCV • Sin dagli anni ‘90, numerosi studi su...

Manifestazioni extraepatiche di HCV

Roberto GangaSC Medicina InternaAzienda Ospedaliera G Brotzu Cagliari

Manifestazioni extraepatiche di HCV• Sin dagli anni ‘90, numerosi studi su ampie coorti di pazienti hanno

dimostrato che Il virus dell’epatite C (HCV) è responsabile sia di danno epaticoche extraepatico (manifestazioni extraepatiche dell’HCV= MEE-HCV).

manifestazioni non strettamente epatologiche

• patologie del sistema immunitario, nella forma di disordini autoimmuni e/olinfoproliferativi,

• di altri organi e/o tessuti

Studi recenti documentano manifestazioni extraepatiche nel 74% dei pazienticon infezione cronica da HCV.

Arthritis Rheum. 1999;42(10):2204-12.

Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C. MULTIVIRC Group. Multidepartment Virus C.

Cacoub P, Poynard T, Ghillani P, Charlotte F, Olivi M, Piette JC, Opolon P.

CONCLUSION: Extrahepatic clinical manifestations are frequently observed in HCV patients and involve primarily the joints, muscles, and skin. The most frequent immunologic abnormalities include mixed cryoglobulins, antinuclear antibodies, and anti-smooth muscle antibodies. The most frequent risk factors for the presence of clinical and biologic extrahepatic manifestations are advanced age, female sex, and extensive liver fibrosis.


Immune system

HCV LiverCryoglobulinemia

Glomerulonephritis

LimphoproliferativeSyndromes

Sjogren

Autoimmunity


TWO POSSIBLE «NATURAL HISTORIES» OF HCV CHRONIC INFECTION

Chronic Type C Hepatitis Extrahepatic Manifestations

Hepatocellular carcinoma

Cirrhosis

Lymphoma

Lymphoproliferative disorders (LPDs)

A VIRUS WITH A DOUBLE TROPISM

THE HEPATITIS C VIRUS


Manifestazioni extraepatiche AISF 2003

• Le manfestazioni extraepatiche di HCV sono suddivise in 4 principali categorie:

• manifestazioni la cui associazione con l’infezione è molto stretta, in quanto circostanziata non solo da evidenze epidemiologiche, ma anche da dati di tipo patogenetico

• patologie la cui associazione, significativa dal punto di vista epidemiologico, dimostrata da una mole sufficientemente ampia di dati

• associazioni che, nonostante abbiano a loro supporto vari studi, necessitano ancora di conferme e/o di una più dettagliata caratterizzazione rispetto a simili forme idiopatiche o a diversa etiologia riconosciuta.

• osservazioni per il momento solo aneddotiche.

Particolare interesse suscita lo studio dei disordini linfoproliferativi (DLP) HCV-correlati ed in modo particolare della crioglobulinemia mista (CM), la quale è in assoluto la patologia extraepatica più strettamente connessa con l’infezione ed è allo stesso tempo un disordine anche autoimmune, rappresentando un modello di studio unico nel suo genere.


Classification according to the strength of the association

Cacoub et al, Digestive and Liver Disease 2014


prevalenze significativamente più elevate rispetto ai controlli

PORFIRIA CUTANEA TARDA

•Un’associazione statisticamente significativa tra porfira cutanea tarda e infezione da HCV è stata dimostrata da vari studi clinico-epidemiologici (Fargion S, et al. Hepatology 1992, 16; Chuang TY, J Am Acad Dermatol 1999).

•In assenza di porfiria cutanea tarda clinicamente manifesta, nei soggetti HCV-positivi non è dimostrabile alcuna alterazione del metabolismo porfirinico; •questo dato suggerisce che il virus agisca come fattore scatenante solo in soggetti geneticamente predisposti ed in presenza di altri cofattori patogenetici.



DIABETE MELLITO

•Rimane ancora molto discussa la possibile associazione tra diabete mellito di tipo 1 e 2 e infezione da HCV.

•Il diabete tipo 1 ha notoriamente una patogenesi autoimmune con coinvolgimento di anticorpi anti cellule insulari, mentre il diabete tipo 2 ha una patogenesi prevalentemente legata a una condizione di insulino resistenza, ma che in una certa percentuale è legata anche alla presenza di anticorpi che alterano la secrezione insulare (anti-GAD, anti-IA2, anti-CD38, etc) (Antonelli A et al, Diabetes 2001;. Antonelli A, et al, Diabetologia 2002.).

•Mentre l’associazione tra diabete tipo 1 ed epatite C rimane aneddotica, recenti studi epidemiologici indicano che il rischio di sviluppare un diabete mellito tipo 2 in soggetti HCV-positivi è significativamente più elevato rispetto alla popolazione di controllo, anche in assenza di altri fattori di rischio quali obesità, grave epatopatia, abuso di alcool o droghe, stato di povertà (Antonelli A, et al, Diabetologia 2002.).



TIREOPATIE AUTOIMMUNI

•La prevalenza di vari disordini tiroidei e degli autoanticorpi anti-tiroidei siericiè generalmente più elevata nei pazienti HCV-positivi rispetto a quelli coninfezione da altri virus epatitici (B o D), o rispetto ai controlli sani.

•Nel complesso, i risultati della maggior parte degli studi nei pazienti HCV-positivi, soprattutto nei soggetti di sesso femminile ed indipendentementedalla terapia interferonica, confermano una maggiore prevalenza di disordiniautoimmuni tiroidei ed ipotiroidismo rispetto ai controlli.

•Più recentemente,alcuni studi epidemiologici hanno suggeritoun’associazione tra HCV e carcinoma della tiroide.Questi ultimi dati necessitano di ulteriori indagini, ma sembrano esseresufficienti per suggerire un attento monitoraggio della tiroide nel follow-up dipazienti con epatite cronica C.



GLOMERULONEFRITE MEMBRANOPROLIFERATIVA

•L’associazione tra infezione cronica da HCV e glomerulonefrite (GN), con o senza sindrome crioglobulinemica (meno frequente),è stata riportata da vari Autori. •Le glomerulonefriti HCV-correlate possono manifestarsi tanto nel rene nativo quanto nel rene trapiantato.•La patogenesi da immunocomplessi della glomerulonefrite crioglobulinemica è suffragata dalla presenza di depositi all’interno dei glomeruli e nello spazio subendoteliale dei capillari, costituiti da complessi IgG-IgM, particelle virali, IgG anti-HCV, fattore reumatoide e complemento. •È possibile anche che l’infezione da HCV possa causare un quadro di glomerulonefrite membrano proliferativa attraverso l’induzione di autoanticorpi diretti contro gli antigeni glomerulari.•Il 50% dei pazienti presenta insufficienza renale moderata, mentre l’ipertensione, spesso di grado severo, si manifesta nell’80% dei casi, predisponendo i pazienti ad eventi cardiovascolari e cerebrovascolari .Tra i parametri di laboratorio tipica e la presenza di crioglobuline per lo piu di tipo II, bassi livelli di C4 e, in misura minore, di C3.


Classification according to the strength of the association

Cacoub et al, Digestive and Liver Disease 2014


patologie la cui associazione, significativa dal punto di vista epidemiologico, è oggidimostrata da una mole sufficientemente ampia di dati

patogenetici, e criteri “ex-iuvantibus”

La CM è la manifestazione extraepatica da HCV più documentata ed accertata

Si tratta di una malattia da immunocomplessi circolanti, la cui produzione è secondaria ad unprocesso linfoproliferativo B-cellulare. La definizione di crioglobulinemia è basata su un dato dilaboratorio:

presenza nel siero di una o più immunoglobuline (Ig) caratterizzate dal fatto di precipitare atemperature al di sotto dei 37°C e di ridissolversi dopo il riscaldamento del siero.

La crioglobulinemia può essere distinta in tre sottogruppi (classific. di Brouet et al.):

• tipo I (CMI), una Ig monoclonale

• tipo II e III (CMII e CMIII), caratterizzati da IgG policlonali ed IgM ad attività di fattorereumatoide, rispettivamente monoclonali e policlonali.

Zignego AL, et al Hepatitis C virus infection in mixed cryoglobulinemia and B-cell non- Hodgkin’s lymphoma: evidence for a pathogenetic role. Arch Virol.

1997;142(3):545-55.

Misiani R, et al. Hepatitis C virus infection in patients with essential mixed cryoglobulinemia. Ann InternMed. 1992;117(7):573-7.


Zignego et al, Expert Review in Clin Immunol 2015; 11 (1) doi:10.1586/1744666X.2015.997214

• MC is a benign B-cell LPD characterized by CIC (cryoglobulins)

• including a monoclonal (type II) or polyclonal (type III) IgM (RF) and polyclonal IgGs.

• 5-10% of MC patients develop frank B-cell lymphomas

• Strong association between HCV and MC: MC with HCV 70->90% [but South-north

gradient in the prevalence of HCV-associated MC!];

• HCV with MC: ≈60%; MC with symptoms: 5-30%

Total HCV patients

MIXED CRYOGLOBULINEMIA - MC


Prevalence of cryoglobulinemia in HCV patients

Ramos-Casals M et al, Lancet 2012


DIAGNOSI DI SINDROME CRIOGLOBULINEMICA(MCS: MIXED CRYOGLOBULINAEMIA SYNDROME)

Non esistono criteri diagnostici validati per la diagnosi di MCS

Dopo esclusione dei casi di crioglobulinemia secondaria a disordininoti al momento della diagnosi (infettivi non-HCV o HBV,immunologici o neoplastici), i malati con MCS possono essereclassificati sulla base di criteri sierologici, clinici e anatomopatologici


LE MANIFESTAZIONI EXTRAEPATICHE DEL VIRUS DELL’EPATITE C: INQUADRAMENTO E GESTIONE CLINICA

Documento AISF, 2003


Different clinico-serological patterns of MC


In presenza di chiari dati clinici e sierologici (porpora, crioglobulinemia mista,C4 ridotto, impegno d’organo) la diagnosi di MCS è relativamente semplice.

Molti pazienti HCV+ possono presentare una o più alterazioni di laboratorio(Reuma-test + e/o crioglobulinemia mista e/o ridotto C4) in assenza o conmodeste manifestazioni cliniche (artralgie e/o astenia)

in questi casi è utile un monitoraggio più attento del paziente (comparsa diporpora e/o di altri impegni d’organo, es. neuropatia periferica, nefropatia,ecc.).


Jacobson IM et al, Clinical Gastroenterol Hepatol 2010

Possible mechanisms of MC vasculitis


MIXED CRYOGLOBULINEMIC SYNDROME

Is the consequence of a systemic vasculitis

(arterioles, capillaries, venules)

• Skin

• Joints

• Kidney

• Nervous system

• Salivary and lachrymal glands

• Lung

• Endocrine organs

• …


Ulcera vasculitica


MCS has a variable disease expression, ranging from mild symptoms(purpura, arthralgia) to fulminant life-threatening complications

Life-threatening MC complications are observed in up to 10% of thepatients, with a mortality of almost 2/3

Acute life-treatening organ damage may be represented by pulmonaryhaemorrhage, GI ischaemia, cardiac involvement, CNS involvement

Increased mortality was also shown for renal, cardio-vascular disease,infection, lymphoma and liver involvement

Long-term follow-up studies showed that MCS gradually tends to worsen(Ferri et al, 2004)

MCS: Clinical Expression and Prognosis

Cacoub P, Gragnani L et al, DLD, 2014


Cryoglobulinemic nephropathy

Renal involvement represents the worse prognostic factor: the overall 5year survival rate is about 50% in case of renal involvement

The most common renal disease associated with HCV= MPGN in patientswith type II MC: 20% at the first MC diagnosis, 35-40% during f-u

MPGN develops several years/decades, after infection

Typical renal manifestations include nephrotic range proteinuria andmicroscopic haematuria; in 80% dev. hypertension, 50% mild renal failure,20% acute nephritis and 25% nephrotic syndrome with rapid deterioration ofrenal function. The renal disease may be asymptomatic.


HCV

B

HCV-R

B B

B B

B

BB

B

B

B

B

B

B

BB

B B

B B

Cellula

B

Attivata

da

HCV

Espansione

Policlonale

Autoantic.

ANA-SMA

Crioglobul.III

°

Espansione

Oligoclonale

MLDUS

Autoaanticorpi

Monoclonali: FR

Crioglobilinemia II°

Riarr. BCl-2

Espansione

Monoclonale

LinfomaNon HG

Traslocazione t

(14-18)

E 2+CD81(CD19-CD21)

> Ricomb.V(D)J

Malattie linfoproliferative : MLDUS - LNH



•L'associazione tra HCV e disturbi linfoproliferativi (LPDs) è stata recentemente ipotizzata sulla

base di dati epidemiologici, studi biologici e osservazioni cliniche

•Anche se vari sottotipi di linfomi sembrano essere associati ad HCV, il Linfoma diffuso a grandi

cellule B, il piccolo Linfoma linfocitico / leucemia linfatica cronica e il Llinfoma della zona

marginale sembrano essere particolarmente rappresentati tra i pazienti HCV-positivi.

•Il ruolo causale di HCV in questi disordini è stata ulteriormente sostenuto dalla risposta alla

terapia antivirale.

•Sebbene sia stato dimostrato che HCV possa infettare direttamente cellule mononucleari del

sangue periferico, sia in vitro e, in alcuni casi, in vivo, una forte evidenza supporta anche

l'ipotesi di un meccanismo di trasformazione indiretta attraverso una stimolazione antigenica

sostenuta che conduce da anticorpi oligoclonali a espansione monoclonale, e a volte al

linfoma, probabilmente attraverso eventi oncogenici secondari.

•Vi è una crescente evidenza che il virus dell'epatite C è associato Linfoma non-Hodgkin a

cellule B

HCV association with malignant LPDs

•HCV infection is associated with B-cell NHL (observed during the course of MC or Idiopathic) (Ferri et al, JAMA, 1994, Brit J Haematol 1994) [>35-fold increased NHL risk for MC patients (Monti G. et al. Arch Intern Med 2005)]

•South-north gradient in the prevalence of HCV-associated lymphoma with some discrepancies

•Classical HCV-associated NHL subtypes include Lymphoplasmacytic, Primary nodal marginal zone, Splenic marginal zone, MALT marginal zone (indolent), but increasing evidence exists about the association with DLBCL too (Mele et al, 2003; De Sanjose et al, 2008)


AASLD 2014


Fabrizi F et al, Am J Kidney Dis 2013


THERAPEUTIC APPROACH TO MC

Autoimmunity Reviews. 2011 jun. (8), 444-54


Gragnani L, et al. Hepatology, 2014 e-pubAASLD 2014


MCS patients: long-term outcome (30-120 months) • Persisting disappearance of MC symptoms/signs in the majority (57%) of SVR patients

• Persisting MC syndrome in 3% of SVR patients

• No evolution to lymphoma in SVR patients

• No persisting clinical response in no SVR patients

Virological response in HCV patients with and without MC

• The SVR rate in patients with MC was significantly lower than in patients without MC (ITT and PP analysis)

Gragnani L, et al. Hepatology, 2014 e-pub

424 patients consecutively recruited from July 2003 to July 2010 treated with pegIFN + RBV:

121 HCV+ with MCS (MCS-HCV group); 132 HCV + with MC without MCS (MC-HCV group) 158 HCV+ without

MCS or MC (HCV group: control); 13 patients of uncertain classification

AASLD 2014


Long-term effect of HCV eradication in patients with mixed cryoglobulinemia: a prospective, controlled, open label, cohort study

Gragnani L et al, Hepatology in press


Baseline Week 16 EoT

SVR:- Cryoglobulinemic patients: 23.8%- Non cryoglobulinemic: 70%

Gragnani L et al, Digestive and Liver Disease 2014

Valutazione della sicurezza e efficacia della triplice

terapia con Boceprevir in pazienti con o senza MC,

precedentemente trattati con PegIFN + Rbv, con

malattia epatica avanzata.

Risultati: nel 86% (19/22) dei soggetti HCV-MCS e

HCV-MC l’aggiunta di Boceprevir ha determinato la

scomparsa del criocrito.

Il comportamento del criocrito era correlato con la

risposta virologica: riduzione dei sintomi al momento in

cui la viremia non era determinabile, e riacutizzazione

dopo il breakthrough

• Three patients with advanced fibrosis /HCV1

• PEG-IFN + Riba + Sofosbuvir 24w

• Two patients cleared cryo 4-6 months after undetectable viral load

• One patient cleared cryo 10 months after clearance of HCV

• A longer treatment (could aid in the clearance of immune complexes and cryo)

Stine JG et al, Ann Rheum Dis 2014

Treatment of chronic hepatitis C complicated by mixed cryoglobulinemia with new protease inhibitor, sofosbuvir


• Due pazienti con Fibrosi avanzata (F4), vasculite crioglobulinemica

• Daclatasvir 60 mg 1 cp + Asunaprevir 100 mg 1 c x 2 per w 24

• HCV-RNA w2: Negativo / w12 follow up: negativo

• Non segnalati effetti collaterali significativi imputabili alla terapia antivirale

• Persistenza di crioglobulinemia

• Ulcere vasculitiche scomparse/significativamente ridotte

Picciotto A. 18 dic. 2014 Palermo

Trattamento con Antivrali Diretti (DAAs) di due

pazienti con Epatite Cronica da HCV con Sindrome

Crioglobulinemica


-116 HCV-positive patients with B-NHL between 2006 and 2012-Cytohistological subtypes: MZL n 45 (39%), DLBCL n 45 (39%), and other types n 26 (22%).- SVR achieved in 23 of 38 (61%) MZL and in 9 of 17 (53%) DLBCL (P50.42) receiving AT.-Favorable association between OS and AT in all patients (P50.05)

The data support that AT improves the outcomes of HCV-associated NHLs, especially in MZL. The impact of new AT regimen needs to be investigated in this setting.

Am J Hematol, in press


Manifestazioni extraepatiche di HCVLin

ee d

i indiriz

zo

AIS

F –

HC

V 2

4 fe

bbra

io 2

015


50th International Liver Congress di Vienna

• Viral eradication should be considered both a therapeutic and a preventive measure

in HCV-related LPDs and possibly also in different EHM-HCV

• The availability of IFN-free regimens is expected to allow the treatment of larger

populations of patients

HOWEVER

• NO DATA concerning the effect of new generation DAAs exist on EHM-HCV;

• Possible side effects (even if milder that first generation DAAs) should be taken into

account;

• EHM-HCV include different diseases and disease-specific data ere needed!

• In severe EHM-HCV forms the specific concerns are emphasized, i.e, severe MC

generally include renal involvement, ischemic lesions (cutaneous, abdominal, CV,

CNS…), anemia/pancytopenia: interest for RBV-free regimens

TAKE-HOME MESSAGES TREATMENT OF HCV-ASSOCIATED EHMs (EHM-HCV)


GRAZIE PER L’ATTENZIONE

Manifestazioni extraepatiche di HCV extraepatiche di HCV • Sin dagli anni ‘90, numerosi studi su...

Documents

Transcript of Manifestazioni extraepatiche di HCV extraepatiche di HCV • Sin dagli anni ‘90, numerosi studi su...