VII Congresso regionale SIMEU‐Roma, 5‐6 novembre 2015 Dr.ssa M. Barbara SchitoDr.ssa M. Barbara Schito

Medicina d’Urgenza  e PS‐Direttore E. GuglielmelliOspedale San Camillo‐Forlanini

Iponatriemiap

d d l b l d ll’Disordine del bilancio dell’acqua con aumento relativo dell’acqua corporea, q prispetto alla quantità di SODIO 

IponatriemiapÈ il più comune e importante disordine elettrolitico nella pratica clinicanella pratica clinicaÈ presente nel 15‐20% dei pz ricoverati nei dipartimenti di emergenza urgenzadi emergenza‐urgenzaL’origine è multifattoriale e coinvolge molte specialità mediche con backgrounds differenti nella diagnostica e mediche con backgrounds differenti nella diagnostica e nel trattamento

Ma per cosa è importante il Na?p p

Na principale catione extracellulareK principale catione intracellulareK principale catione intracellulare

importanti per il  mantenimento    dell’equilibrio osmotico tra il compartimento extracellulare ed pintracellulare

Pompa Na‐Kp

Scambio di fluidi tra intra‐ ed extracellulareLa distribuzione dei fluidi tra i compartimenti intra ed extracellulare avviene in base 

a gradienti osmotici (differenze di tonicità o di osmolarità efficace)

Le membrane cellulari sono permeabili ll’all’acqua

I due ambienti idrosalini, ECF e ICF, grazie al I due ambienti idrosalini, ECF e ICF, grazie al passaggio dell’acqua transmembrana, avranno la stessa osmolaritàavranno la stessa osmolarità

Osmolarità : determinata dal numero di molecole presenti in 1 lt di soluzione, indipendentemente dalle 

i h   l i h    d ll  di i icariche elettriche e dalle dimensioniOsmolalità: concentrazione delle molecole in 1 lt di H2OH2OOSMOLALITA’ plasmatica è pari circa a 290 mOsm/kg

2 [Na sierico]+ [Glucosio] +  [BUN] 18               2.8

Na in mEq/lt  Glucosio e BUN in mg/dlNa in mEq/lt, Glucosio e BUN in mg/dl

Tonicità ed Osmolarità EfficaceffIl termine tonicità definisce le forze chedeterminano movimento di fluidi tra due soluzionideterminano movimento di fluidi tra due soluzioniseparate da una membrana permeabile all’acquama impermeabile ai soluti in soluzionep

La tonicità di una soluzione corrispondeLa tonicità di una soluzione corrispondeall’osmolarità “efficace”, cioè al numero diparticelle che realmente sono in grado dip gdeterminare spostamento di H2O tra i due lati diuna membrana semipermeabile

OmeostasiModifica dell’OSMOLARITA’ plasmatica di 1 mOsm/lt è sufficiente per determinare  a livello mOsm/lt è sufficiente per determinare, a livello ipotalamico, modifiche di produzione dell’ADH (o AVP, arginina‐vasopressina) mediante l’azione sugli arginina vasopressina) mediante l azione sugli osmocettori (TRPV1 eTRPV4)<280 mOsm: abolizione della secrezione di ADH<280 mOsm: abolizione della secrezione di ADH>285 mOsm : inizia secrezione di ADH

  O   tt  l   ti l  d ll   t>290 mOsm: scatta lo stimolo della sete

Meccanismo della sete

Aumento dell’osmolarità plasmatica (sodiemia)

Stimolazione osmocettori ipotalamici

sete Introduzione H2ORiduzione della 

Volemia

Secrezione di ADH in base alla variazione di osmolarità plasmaticaosmolarità plasmatica

Rene come organo effettoreg ffADH: favorisce il riassorbimento di H2o a livellod l t tt d t d ll’ di H l d li lldel tratto ascendete dell ansa di Henle ed a livellodel dotto collettore

Aldosterone: trattiene il Na a livello dell’ansa diHenle, tubulo distale e dotto collettore

Cellular events initiated byyvasopressin binding to the V2receptor in the basolateralmembrane of the collecting duct cell.Vasopressin binding activates a GVasopressin binding activates a G‐stimulatory protein (Gs) triggeringadenylate cyclase (AC) to producecyclic adenosine monophosphatey p p(cAMP). cAMP activates proteinkinase A (PKA) which initiates asignalling pathway that promotes theinsertion of new water channels ininsertion of new water channels inthe apical membrane.

i i l ifi i iIponatriemia e classificazioni

IponatriemiapIn base alla severità biochimica

Lieve             da 135 a 130 mEq/lModerata     da 129 a 125 mEq/lGrave             < 125mEq/lGrave             < 125mEq/l

Iponatriemia e OsmolalitàpCambiamenti dell’osmolalità sierica sono

i i l t i fl ti d llprincipalmente influenzati dallaconcentrazione di Na

L’iponatriemia si accompagna frequentemente aiposmolalità (ipotonicità)Raramente si associa a osmolalità normale oelevata

[Na]  siericomEq/l

Osmolalitàplasmatica mOsm/kg

Cause tipiche

mOsm/kg

ipotonicità <135 Bassa <285 SIADHCirrosi, ecc,

normotonicità <135 Normale  Iperglicemia, 35280‐295

p giperlipemia, iperprotidemia,pseudoiponatriemia

ipertonicità <135 Alta>295

Severa iperglicemia, disidratazione, uso di mannitolo

Con Ipervolemia (con ritenzione diH2O libera)H2O libera)

Con Normovolemia (inadeguata escrezionedi H20 libera)

Con Ipovolemia (con perdita di H20 e Na)Con Ipovolemia (con perdita di H20 e Na)

SEGNI E SINTOMILIEVE: inappetenza, nausea,vomito, debolezza / crampimuscolari cefalea depressione dei

IPONATREMIA (Na < 135 mmol/L)ESCLUDERE STATI NON IPO-OSMOLARI:

muscolari, cefalea, depressione deiROTSEVERA: confusione mentale,ottundimento, incontinenza, postureanomale, crisi epilettiche / arrestorespiratorio, coma

-- ‘TRANSLOCATIONAL’ IPONATREMIA: mannitolo,iperglicemia (↓ Na 2,4 mEq/L / ↑ GLU 100 mg/dL)

-- PSEUDO IPONATREMIA: trigliceridi, ipercolester., mieloma.

PAM, PA orto/clino, FC orto/clino, calo PC,

↓PVC, ↑RPT, ↑CI, ↓PCWP NORMOVOLEMIA IPERVOLEMIA↓PVC, ↑RPT, ↑CI, ↓PCWP

IPOVOLEMIA↓ TBW, ↓↓ TBNa

EMOZIONI, STRESS, PSICOSI ACUTA

INS CARDIACA

Sindromi edemigene

Na urinario IPOTIROIDISMO

FARMACI

INS CARDIACA

CIRROSI EPATS. NEFROSICA

< 20 > 20Perdita renalePerdita extrarenale

1)GI: vomito→Cluria -pz. anziano, ↓K, ↑HCO3:

SIADH

DEFICITIRC avanzata

diarrea2)3°SPAZIO:pancr.acut

a, ustioni estese,occlusione intest,crush syndrome

DIURETICI (tiazidici)

-clearance creat.<10ml/min:SALT LOSING

-↓K ↑acidi fissi ↑K i HCO3 :

DEFICIT GLUCOCORTICOIDI

STATI POST-OPERATORIhi i i l i crush syndrome. ↓Kur,↑acidi fissiur,↑Kemia,HCO3 ur:

INSUFF.MINERALCORTICOIDE- diabete, ictus, IRA ostruttiva:

DIURESI OSMOTICA

chirurgia ginecologica

prostatectomia trans-ureterale

Iponatriemia traslocazionalepÈ una forma transitoria , legata all’effetto del glucosio, che attira H2O dal LIC al LEC  diluendone i solutiche attira H2O dal LIC al LEC, diluendone i soluti.La sodiemia si riduce di 2 mEq/lt ogni 100 mg/dl di aumento della glicemiaaumento della glicemiaSe lo squilibrio metabolico non è tempestivamente corretto  la disidratazione secondaria alla poliuria corretto, la disidratazione secondaria alla poliuria osmotica, porterà ad una progressiva ipernatriemia con iperosmolarità del plasmaiperosmolarità del plasmaLa valutazione della sodiemia permette di valutare il “timing” dell’iperglicemiavalutare il  timing  dell iperglicemia

SIADH

La Sindrome da inappropiata secrezione di ADH  i  d fi it    l    di  i  ADH viene definita come la presenza di urine diluite al di sotto del massimo in presenza di i l lità l ti    i t i i  iposmolalità plasmatica e iponatriemia. ADH può essere escreto anche pectopicamente ed in assenza di stimolo osmotico o emodinamico.

C di i i i f di iCondizioni necessarie per fare diagnosi di SIADHd S

Ridotta osmolalità plasmatica (<275 mOsm/kg)E l iEuvolemiaUrine concentrate (osmolalità urinaria >100 mOsm/kg i    di  id   l li à l i )in presenza di ridotta osmolalità plasmatica)Aumento della sodiuria ( fino a valori >40 mEq/l)con 

l  i i   li  di N Clnormale introito alimentare di NaClAssenza di alterazioni della funzionalità tiroidea e 

lsurrenalicaNon recente assunzione di diuretici

Cosa possiamoCosa possiamo fare in urgenza?

Il dosaggio della SODIURIA SPOT , con evidenza di Na urinario >40 mEq/l   permetterà di fare diagnosi mEq/l , permetterà di fare diagnosi di SIADH

L i i i t di ADH (ADH l l tLa secrezione inappropriata di ADH (ADH normale o elevato nonostante l’ipo‐osmolarità) è una causa di mantenimento 

dell’iposodiemiadell iposodiemia

Neoplasie• Polmone,pancreas, vescicaNeoplasie

P l i  

vescica• linfomi

Patologie polmonari

• Polmonite, TBC,aspergillosi

• Asma, fibrosi cisticapolmonariDisturbi del 

s a, f b os c s ca

• Encefaliti, meningiti• Ictus  ESA  ematoma 

SNCIctus, ESA, ematoma suburale, sclerosi multipla

FARMACI e SIADH

T i i li i i i i i  Triciclici,antipsicotici, carbamazepina

FANS, SSRI

MDMA

SIADHSIADH

Cause transitorie e SIADH

Nausea, dolore

Anestesia 

Stress, esercizio fisico

generalefisico

“Disorders of plasma sodium‐causes, consequences and correction”correctionRichard H. SternsNew England Journal of Medicine 2015

Cerebral salt‐wasting syndromeg y

CSW d è i d i dCSW syndrome è una sindrome caratterizzata daiponatriemia per aumentata escrezione renale diNa e H2O mediata da un meccanismo centraleNa e H2O, mediata da un meccanismo centralecome risposta al trauma, emorragie cerebrali, presenzadi tumori cerebrali o dopo interventi neurochirugicidi tumori cerebrali o dopo interventi neurochirugici.

CaratteristicheE l i  i l i  d  di id i  d   di  Euvolemia o ipovolemia da disidratazione da perdita renale di Na e H2OI i i ( h     l i    E /l)Iponatriemia (anche con valori <100 mEq/l)Richiede idratazione con correzione della 

i inatriemiaSi esaurisce in 3‐4 settimane

Differences between SIADH and CSWCli i l ti id li di i d t t t fClinical practice guideline on diagnosis and treatment ofHyponatraemia Clinical Endocrinology 2006

SIADH CSW

Serum urea concentration Normal‐low Normal‐highg

Serum uric acid concentration

Low  Low concentration

Urine volume Normal‐low High 

Urine sodiumconcentration

>30 mmol/l >>>30 mmol/l

Blood pressure Normal Normal‐orthostaticBlood pressure Normal Normal orthostatichypotension

Central venous pressure Normal Low 

Iponatriemia in base al tempo diIponatriemia in base al tempo di insorgenzagAcuta: sviluppo dell’iponatriemia in < 48hCronica: persistenza documentata da >48h

Se non si documenta il tempo di insorgenza, si considera cronica

Iponatriemia basata sui sintomi

Moderatamente sintomatica: presenza dii t i di d t tità i di d t tsintomi di moderata entità, indipendentementedalla sodiemia, nausea senza vomito, confusione ef lcefalea

Severamente sintomatica: presenza di sintomiseveri

vomito, distress cardiorespiratorio, letargia,convulsioni, coma (GCS<8), ( )

Encefalo organo bersagliof g gLa diminuzione dell’osmolalità plasmatica provoca uno spostamento di H2O nel cervello in risposta al spostamento di H2O nel cervello in risposta al gradiente osmoticoI pz con IPONATRIEMIA ACUTA (tempo di I pz con IPONATRIEMIA ACUTA (tempo di insorgenza <48h) sviluppano sintomi neurologici dovuti all’edema cerebrale che includono convulsioni  dovuti all edema cerebrale che includono convulsioni, alterazioni dello stato mentale, coma e morte.I pz con IPONATRIEMIA CRONICA (tempo di I pz con IPONATRIEMIA CRONICA (tempo di insorgenza >48h)  sviluppano una risposta adattativa. I pz possono apparire asintomaticipz possono apparire asintomatici

“Disorders of plasma sodium‐causes, consequences and correction”Richard H SternsRichard H. SternsNew England Journal of Medicine 2015

Risposta delle cellule cerebrali all’iponatriemiacronicaSchematic representation of cellular responses leading to swelling in chronic hyponatremia. When extracellular [Na+] decreases, water entry into the cells through AQP1 and AQP4 causes an increase in cell volume that triggers a volume sensor. Activation of the volume sensor causes an efflux of electrolytes through the Na+‐K+ ATPase, the K+ channels, the KCC transporter and a volume sensitive Cl− channel that also mediates the extrusion of Cl− and organic osmolytes. AQP1: type 1 aquaporin water channel; AQP4: type 4 aquaporin water channel; KCC: K+‐Cl− cotransporter.

La risposta adattativa inizia subito e comporta uno spostamento di H2O dallo spazio interstiziale nel liquido spostamento di H2O dallo spazio interstiziale nel liquido cerebrospinale e da lì nella circolazione sistemica.Il meccanismo di adattamento e di difesa successivo è Il meccanismo di adattamento e di difesa successivo è sostenuto dalla perdita di ioni inorganici (NA, K e CL) con un meccanismo energia dipendente di una pompa ATPasi. Successivamente  sono persi altri osmolitiorganici osmoticamente attivi (glutammato, taurina, glicina) e mio inositolo e il loro efflusso è un meccanismo glicina) e mio‐inositolo e il loro efflusso è un meccanismo di adattamento nell’iponatriemia cronica 

Adaptation of the brain to hypotonicity.

Goce Spasovski et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2014;29:i1-i39

© European Society of Endocrinology, European Society of Intensive Care Medicine, European Renal Association European Dialysis and Transplant Association (2014).

I t i i t d EdIponatriemia acuta ed Edema CerebraleCe eb a e

In IPONATRIEMIA ACUTA, se l’iposmolalità l   ità d l  ll  di  l  il  l  supera la capacità del cervello di regolare il volume 

delle perdite di elettroliti , si instaura  EDEMA CEREBRALECEREBRALE

Ma cosa succede nel caso di correzione troppo rapida dell’iponatriemia cronica? rapida dell iponatriemia cronica? 

La correzione troppo rapida supera la capacità di t k d li  liti d ti d   t  d li reuptake degli osmoliti perduti da parte degli 

astrociti, provoca un gradiente osmotico inverso  di id t i  d l t t   b l   d con disidratazione del tessuto cerebrale ed 

eventuale SINDROME DA DEMIELINIZZAZIONE  prevalentemente DEMIELINIZZAZIONE, prevalentemente PONTINA,ma che può colpire anche i gangli della base  corteccia  corpo genicolato laterale e capsula base, corteccia, corpo genicolato laterale e capsula interna.

Iponatriemia e i i dimeccanismi di 

adattamentoEffects of hyponatremia on the brain and adaptive mechanism. (a) Normonatremia: brain osmolalityis in equilibrium with extracellular fluid osmolality; (b) Acute fluid osmolality; (b) Acute hyponatremia: water moves into the brain in response to an osmotic gradient, causing brain swelling; (c) Chronic hyponatremia: within a ( ) ypfew hours cells loss electrolytes (rapid adaption) and later on organic osmolytes (slow adaption); the consequent loss of osmoticallyobligated water reduces cellular obligated water reduces cellular swelling and normalizes brain volume (d) Osmotic demyelination: an overly rapid correction of hyponatremia causes ypan inverse osmotic gradient with an excessive loss of water from the cells causing brain dehydration and demyelination of white matter.

Apoptosi degli astrociti eastrociti e demielinizzazione osmoticaosmotica

“Disorders of plasma sodium‐causes, consequences and correction”Richard H. SternsNew England Journal of Medicine 2015

CORREZIONE DELL’IPOSODIEMIA

È necessario È necessario incrementare la concentrazione di Na non più di 4‐6 mmol/l al giorno

 l’ ili  di con l’utilizzo di SOLUZIONI IPERTONICHE al IPERTONICHE al 3%

“Disorders of plasma sodium‐causes, consequences and correction”Richard H. SternsNew England Journal of Medicine 2015

“Disorders of plasma sodium‐causes, consequences and correction”Richard H SternsRichard H. SternsNew England Journal of Medicine 2015

A i J l f di i tAmerican Journal of medicine: expert panel reccommendation‐2013pa e ecco e dat o 0 3Correzione del Na

h l ( l hPrime 4 h: 1 mEq/l (max 4  mEq/l in 4 h nelle forme acute sintomatiche)f

Prime 24 h: 10 mEq/lSuccessive 24 h: altri 8 mEq/l(max 18        Successive 24 h: altri 8 mEq/l(max 18        

mEq nelle 48 h)ll f hNelle forme croniche non superare 4‐6 

mmol/l/24 h

Come preparare la Sol Ipertonica al 3%Come preparare la Sol Ipertonica al 3%

Na da somministrare (mEq/l)=Na desiderato‐NaNa da somministrare (mEq/l) Na desiderato Naattuale x TWB

TWB= peso corporeo x 0 5 nella donnaTWB= peso corporeo x 0.5 nella donnaTWB= peso corporeo x 0.6 nell’uomoCC di Sol da somministrare: Na da somministrare/Na nella sol x 1000 A 81 ml/h

1000 cc di Sol Fisiol contengono 154 mEq di NaSol Fisiol ipertonica al 3%Sol Fisiol ipertonica al 3%Sol Fisiol 400 cc (66 mEq di Na)+ 10 fl di NaCl ( 20 mEq/fl)= sol 500 cc con 266 mEq di Na (532 in 20 mEq/fl)= sol 500 cc con 266 mEq di Na (532 in 1000)

Forme acute con Na <110 mEq/l con sintomi Forme acute con Na <110 mEq/l con sintomi neurologici severi:  somministrare 100 cc SF ipertonica al 3% in 20 minsomministrare 100 cc SF ipertonica al 3% in 20 mincontrollare il Na sierico dopo 20 min, dopo la 1 h, a 6 e 12 h6 e 12 hripetere il bolo, se necessario, fino a  3 volteobiettivo : incrementare il Na di 4 mEq/l nelle prime obiettivo : incrementare il Na di 4 mEq/l nelle prime 4 h. Nelle forme senza sintomi severiNelle forme senza sintomi severi

interrompiamo i fluidi non essenziali e  trattiamo la causacausa

Da non dimenticare………………

Esame bi tti    obiettivo e 

anamnesi

VAPTANINuovo approccio nel trattamento dell’IponatriemiaA i i  l   l i i d i  i V    Antagonisti molto selettivi dei recettori V2 per l’ADH a livello del dotto collettore

Il loro utilizzo è riconosciuto nel trattamento d ll’I i i i   l idell’Iponatriemia cronica normovolemica

I pz con SIADH sono i più responsiviN   i   d i  h   i ifi  l’ ili  i  Non ci sono dati che giustificano l’utilizzo in Iponatriemia Acuta N    i di i  é  i i  I i iNon sono indicati né necessari in IponatriemiaIpovolemicaM i i  il N i i i 6  h  ll   i    h   Monitorizzare il Na sierico ogni 6‐8 h nelle prime 24 h e il Na urinario

Ruolo dei VAPTANI nell’IPONATRIEMIARuolo dei VAPTANI nell IPONATRIEMIA“Hyponatremia and the Use of Vaspressin Receptor Antagonist in Critically ill Patients”R.W. Lehrich, MD and Arthur Greenberg, MDJournal of Intensive Care Medicine 27(4) 207 218Journal of Intensive Care Medicine 27(4) 207‐218

“Role of Vaptans in the Management of Hyponatremia”R.W. Leherich, D. I. Ortiz‐Melo, M.B. Patel, Arthur GreenbergAm J Kidney Dis 62(2):364‐376 2013Am J Kidney Dis. 62(2):364‐376, 2013

“Hyponatremia and the Use of Vaspressin Receptor Antagonist in ll ll ”Critically ill Patients”

R.W. Lehrich, MD and Arthur Greenberg, MDJournal of Intensive Care Medicine 27(4) 207‐218

Vaptani non sono un’alternativa palla terapia tradizionale

l dLa prima‐linea di trattamento rimane sempre l’utilizzo della rimane sempre l utilizzo della soluzione ipertonica salina

Salt 1 ‐ Salt 2 e Saltwater“Role of Vaptans in the Management of Hyponatremia”R.W. Lehrich, D.I. Ortis‐Melo, M.B. Patel and Arthur GreenbergAm J Kidney Dis 62(2): 364 376 2013Am J Kidney Dis 62(2): 364‐376, 2013

TOLVAPTAN e SIADHNegli studi  SALT e SALTWATER emerge l’ ffi i  di T l l   di l’efficacia di Tolvaptan nel sottogruppo di pzcon SIADH

Si  d    d  i i i l  di    /di  Si raccomanda una dose iniziale di 15 mg/die e una dose di mantenimento di 7.5 mg/die

ControindicazioniInducono diabete insipido nefrogenico(come da mancata risposta tubulare all’ADH)allADH)La terapia a lungo termine, oltre i 30 gg, può aumentare il rischio di disfunzione epaticaepatica

Take Home MessageMessage

Iponatriemia: disturbo molto frequente e diorigine multifattorialeLa sodiemia urinaria spot (>40 mEq/l) permettedi fare diagnosi rapida di SIADHf g pATTENZIONE alla correzione troppo rapidanell’iponatriemia cronica per il rischio dinell iponatriemia cronica per il rischio diMIELINOLISI PONTINA che può portare adisabilità permanente e/o mortedisabilità permanente e/o morteEnd‐point della Soluzione ipertonica al 3% è lacorrezione del NA max 4 mEq/l/nelle prime 4 hcorrezione del NA max 4 mEq/l/nelle prime 4 hnelle forme acute con sintomi graviVAPTANI t i d i ll l iVAPTANI nuova terapia da associare alla soluzioneIpertonica nella SIADH

Grazie per l’attenzione!p