Variazioni della concentrazione plasmatica del peptide ... · Variazioni della concentrazione...

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Variazioni della concentrazione plasmatica del peptide natriuretico di tipo B in urgenza

nella fibrillazione atriale parossistica, nell’edema polmonare acuto, nella sindrome

coronarica acuta e nella cardiomiopatia dilatativaAlessandro Coppola, Gaetano De Paola, Marianna Suppa, Barbara Maggi, Giuseppe Giancaspro,

Marina Colzi, Andrea Arcieri, Gabriella Scarpellini, Elisa Manetti, Luciana Acerna*,

Giuseppina Gerratano*, Maria Santulli*, Francesco Aguglia

Il BNP umano è decodificato da un singolo gene con-sistente di tre esoni e due introni, sito sulla parte distaledel braccio corto del cromosoma 1 e dopo i processi di tra-duzione viene rilasciato subito in circolo3,4.

Sebbene i cardiomiociti ventricolari ed in minor misu-ra atriali costituiscano la sorgente principale, il BNP puòessere prodotto anche da altre cellule come i fibroblastimiocardici. Il determinante maggiore della sintesi e secre-zione del peptide è il grado di lavoro e di tensione dellaparete ventricolare, che agiscono sia in modo diretto chetramite fattori locali (endotelina-1, ossido nitrico ed angio-tensina II). L’incremento della concentrazione della pro-teina cardiaca è quindi proporzionale all’entità dello sti-ramento miocitario e del carico pressorio transmurale5.Oltre a questi meccanismi principali la sintesi è stimola-

Dipartimento Emergenza-Accettazione/Osservazione EEA01 (Primario:Prof. Francesco Aguglia), *Laboratorio di Analisi Cliniche (Responsabile:Dr.ssa Maria Santulli), Dipartimento Emergenza-Accettazione, Universitàdegli Studi “La Sapienza”, Policlinico Umberto I di Roma © 2005 CEPI Srl

Our research is based on the critical evaluation of plasma concentration variation of B-type natri-uretic peptide (BNP) – in emergency – in paroxysmal atrial fibrillation, acute pulmonary edema,acute coronary syndrome and dilated cardiomyopathy. The aim of our research was to assess ifthe BNP concentration variation may be useful in the diagnosis and therapy. Peptide synthesistakes place mainly in the ventricular myocardium. We selected 102 patients: 27 control subjects, and 75 admitted to the emergency and receptiondepartment for dyspnea and/or precordialgia and/or palpitations. At the beginning they were con-sidered as one group only, and then they were divided into groups according to the diagnosis: 20with paroxysmal atrial fibrillation with reversion to sinus rhythm in the first week; 20 with acutepulmonary edema; 22 with acute coronary syndrome without electrocardiographic ST-segmentchanges; 13 with compensated dilated cardiomyopathy.Our research assessed that the BNP activation and secretion are evident especially in patients withheart failure and remains at the high level until the administration of an effective therapy andthen they reach a balance with values higher than the standards, while in the paroxysmal atrialfibrillation and in acute coronary syndrome they rise and come back to the standard levels or evenat lower levels after the disease solution. For this reason, BNP reiterated measurements allow toassess treatment efficacy, even at home, and to optimize the therapy.The main limit of BNP diagnostic role is in the need of knowing in advance the specific values foreach patient.The BNP concentration evaluation in the acute phase is necessary to differentiate patients withdyspnea due to heart failure from those with pulmonary pathologies, while the BNP assessmentin the acute coronary syndrome predicted exitus or heart failure manifestations.(Ann Ital Med Int 2005; 20: 167-186)

Key words: Acute coronary syndrome; Acute pulmonary edema; B-type natriuretic peptide;Heart failure; Neuroendocrine systems; Paroxysmal atrial fibrillation.

Introduzione

Peptide natriuretico di tipo B

Caratteristiche generali. Nel 1988 un composto con pro-prietà natriuretiche e diuretiche simili al peptide atriale èstato isolato nel cervello del maiale1, definito per questomotivo peptide natriuretico di tipo B (BNP). In seguito èstato dimostrato che nell’uomo il sito principale di sinte-si è rappresentato dal miocardio ventricolare2.

Ann Ital Med Int Vol 20, N 3 Luglio-Settembre 2005

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ta da tachicardia, glucocorticoidi, ormoni tiroidei e pep-tidi vasoattivi come endotelina-1 ed angiotensina II, inmodo indipendente dai loro effetti emodinamici6. Lasecrezione del BNP può rappresentare anche una rispostaall’ischemia, alla necrosi miocardica ed allo stress mec-canico locale dei miociti ventricolari, specie quando iparametri emodinamici sistemici risultano invariati7. IlBNP riflette in modo sensibile anche i cambiamenti dellapressione di incuneamento polmonare8.

Il BNP è prodotto come precursore di 108 aminoacidi(pro-BNP) da cui derivano una molecola matura, biolo-gicamente attiva, di 32 aminoacidi corrispondente allaporzione carbossiterminale ed una, non attiva, di 76 ami-noacidi che rappresenta il frammento aminoterminale(NT-proBNP)6. Tutte queste forme circolano nel plasmae possono essere misurate con metodi immunoanalitici3.

Specifici siti di legame dei peptidi natriuretici sonostati evidenziati nelle cellule muscolari lisce dei vasi,nelle cellule endoteliali, nelle cellule del dotto collettoredella midollare interna del rene ed in vari altri organi tracui polmoni, ghiandole surrenali, fegato ed intestino5,9.

I peptidi natriuretici sono ligandi di tre diversi recettorisuperficiali di membrana nelle cellule bersaglio (NPR-A,NPR-B e NPR-C, dove NPR sta per “natriuretic peptidereceptor”) che ne mediano gli effetti fisiologici. Ognunodi questi recettori contiene un singolo dominio trans-membrana ed un dominio di legame extracellulare10,11.

I peptidi natriuretici sono rimossi dalla circolazione attra-verso due vie principali: endocitosi attraverso NPR-C edegradazione enzimatica mediante endopeptidasi neutra12.

Realtà clinica odierna. Malgrado il valore ormai più chedimostrato ed il favorevole rapporto costo/beneficio delleinformazioni derivate dall’anamnesi e dall’esame obiet-tivo per decisioni nella gestione dei pazienti, c’è semprepiù riluttanza nel contare solo su questi dati soggettivi.

L’uso di nuovi marcatori che promettono di semplificarele decisioni cliniche è spesso adottato in modo entusiastico.Il BNP, in virtù della predominante origine ventricolare,della maggiore rapidità nell’induzione del suo gene edella più lenta velocità di eliminazione dal plasma, sem-bra essere un accurato e sensibile indicatore di disfunzionecardiaca e rimodellamento, e sembra correlare bene conla severità del quadro patologico12.

Il BNP è stato estesamente valutato come marcatore13

e al momento è probabilmente più accettato come stru-mento diagnostico nella valutazione della dispnea acutanei dipartimenti di emergenza, per distinguere lo scom-penso cardiaco congestizio dalle altre cause di deficitventilatorio, come le patologie polmonari14-22.

L’uso di un test plasmatico per il BNP, “point of care”e poco costoso, nella valutazione di emergenza delladispnea acuta può significativamente migliorare l’effi-cienza e la qualità di cura, poiché può far ridurre l’uso dirisorse ed i costi associati a tre fattori principali: precoceinizio di una terapia altamente efficace con riduzione delrischio di complicazioni23; diminuzione della necessità dialtri test ed indagini più costose; diagnosi della causa didispnea alternativa allo scompenso, che non richiede il rico-vero15-18,24,25.

L’utilizzo del BNP in principio nel dipartimento diemergenza non aveva ricevuto piena approvazione a causadei risultati divergenti specie nella diagnosi di disfunzio-ne sistolica asintomatica e di insufficienza cardiaca cro-nica26-29 ora viene considerato in modo più significativo.

L’uso del BNP come test di screening per identificarela disfunzione sistolica del ventricolo sinistro (VS) asin-tomatica è meno accurato rispetto alla diagnosi clinica diinsufficienza cardiaca. Concentrazioni del peptide in casodi disfunzione lieve possono infatti sovrapporsi a valorinormali30.

Altra area di ricerca di questo nuovo marcatore è loscreening prognostico in soggetti asintomatici31. Il BNPè predittivo, in modo indipendente dalla classe NYHA edalla frazione di eiezione (FE) cardiaca, del rischio dimorte, di insufficienza cardiaca, di fibrillazione atriale edi ictus in un periodo medio di follow-up di circa 5anni6,32. Aumenti anche lievi dei livelli del peptide ven-tricolare possono riflettere stadi molto precoci di proces-si patologici, che precedono lo sviluppo delle manifesta-zioni cliniche33.

Il peptide B è forte fattore predittivo di morte improv-visa in pazienti con insufficienza cardiaca cronica34. La suautilità prognostica per morbilità e mortalità nell’insuffi-cienza cardiaca sembra essere valida a dispetto della dif-ferente eziologia sottostante e dei regimi di trattamento35.

Aumento delle concentrazioni plasmatiche del BNP inpazienti con sindrome coronarica identifica il rischio dirimodellamento del VS, di insufficienza cardiaca e dimorte, in modo indipendente da FE cardiaca, età ed anam-nesi positiva per ipertensione arteriosa, infarto miocardi-co o insufficienza cardiaca11,36,37. In pazienti con anginapectoris livelli del peptide ventricolare sono utili per pre-dire la ricorrenza degli attacchi anginosi38,39.

Quindi l’obiettivo del nostro studio è quello di verifi-care se la concentrazione del BNP, in pazienti con scom-penso cardiaco, edema polmonare e non scompensati confibrillazione atriale parossistica, sindrome coronaricaacuta, cardiomiopatia dilatativa, possa essere un markerper valutare il grado di ridotta capacità contrattile (FE) e

Alessandro Coppola et al.

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il conseguente rischio di insufficienza cardiaca per poter-la prevenire con un’opportuna terapia.

Materiali e metodi

Abbiamo reclutato 102 soggetti: 27 controlli (9 maschi,età media 55.22 ± 14.12 anni e 18 femmine, età media 63.94± 14.98 anni) (Tab. I) e 75 (36 maschi, età media 75.72 ±9.36 anni e 39 femmine, età media 75.92 ± 10.23 anni) giun-ti al Dipartimento di Emergenza-Accettazione/OsservazioneEEA01 per dispnea e/o precordialgia e/o palpitazioni.Sono stati esclusi dal campionamento soggetti con insuf-ficienza renale, cardiomiopatia ipertrofica, valvulopatiaaortica e/o mitralica e broncopneumopatie croniche.

All’atto del ricovero abbiamo eseguito prelievi emati-ci di routine, elettrocardiogramma, radiografia del torace,dosaggio plasmatico del BNP ed ecocardiogramma bidi-mensionale. Dopo la prima settimana di terapia e dopo 1mese, abbiamo ripetuto il dosaggio plasmatico del BNP.

Metodo di analisi del peptide natriuretico di tipo B

I prelievi del BNP sono stati eseguiti da sangue veno-so periferico in provette di plastica con EDTA; il pepti-

de è stato dosato con metodo immunoenzimatico AxSYMBNP (Abbott Laboratories, Dundee, UK)40.

I valori della concentrazione plasmatica di BNP sonoespressi in pg/mL.

Il cut-off è stato stabilito in base a quanto riportato inletteratura7,15,29, ed ai nostri dati, a un valore di 100 pg/mL,da cui si ha una sensibilità del 90% e specificità del 96%con valore predittivo positivo per patologia cardiaca del98.5% e con valore predittivo negativo del 79%.

I 75 pazienti con patologie cardiache, inizialmente presicome gruppo omogeneo sono stati successivamente sud-divisi in sottogruppi in base alla diagnosi:• 20 soggetti (7 maschi, età media 78.71 ± 12.79 anni e 13femmine, età media 72.08 ± 12.64 anni) con fibrillazio-ne atriale parossistica. Tali soggetti sono stati trattati conantiaritmici della II, III e IV classe di Williams (Tab. II);• 20 soggetti (11 maschi, età media 79.27 ± 7.4 anni e 9femmine, età media 82.44 ± 4.36 anni) con edema pol-monare acuto. Tali soggetti sono stati trattati con: diure-tici dell’ansa, ACE-inibitori, calcioantagonisti, nitroderi-vati e digossina (Tab. III);• 22 soggetti (11 maschi, età media 71.09 ± 6.98 anni e 11femmine, età media 76.63 ± 5.95 anni) con sindromecoronarica acuta senza sopraslivellamento del tratto STelettrocardiografico. Tali soggetti sono stati trattati con:nitroderivati, ACE-inibitori e betabloccanti tipo carvedi-lolo e diuretici (Tab. IV);• 13 soggetti (7 maschi, età media 74.43 ± 10.01 anni e 6femmine, età media 73.17 ± 13.61 anni) con cardiomio-patia dilatativa non scompensata. Tali soggetti sono statitrattati con: carvedilolo, ACE-inibitori, diuretici, nitro-derivati e digossina (Tab. V).

Analisi statistica

I dati grezzi sono stati analizzati con software StatSoft sta-tistica 6.0, considerando la media e la deviazione standard.

Dopo aver verificato che i dati avevano una distribuzionenormale abbiamo definito attraverso l’analisi della varian-za che il campionamento era tale da poter rifiutare l’ipo-tesi che tutti i gruppi fossero tratti dalla stessa popolazio-ne (cioè con valori di BNP che si equivalessero) con la pos-sibilità di rifiutare l’ipotesi nulla o p < 0.05 per convenzione.

In base a ciò abbiamo valutato: - la differenza tra due o più gruppi attraverso il test t diStudent per variabili indipendenti;- la variazione della concentrazione plasmatica del BNPin ogni patologia cardiaca considerata all’entrata, dopo 1settimana e dopo 1 mese con il test di Bonferroni permisure ripetute.

TABELLA I. Dati grezzi dei pazienti del gruppo di controllo.

Pazienti BNP base Sesso Età (anni)

1 33.97 F 512 82.17 F 813 47.58 M 474 28.42 M 485 9.52 M 536 22.8 F 657 73.21 F 608 25.37 M 619 18.4 F 53

10 52.13 F 5311 124.15 F 5212 38.94 F 4913 40.76 F 8514 61.48 M 5915 11.88 F 6116 45.79 F 8117 63.25 F 3518 67.5 F 8419 36.69 F 8220 27.61 M 3721 35 F 5022 98.68 F 7923 77.59 F 6624 87.46 M 8125 51.00 F 6426 48.00 M 7727 17.91 M 61

BNP = peptide natriuretico di tipo B.


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Gli intervalli di confidenza sono stati considerati al

95% per la differenza delle medie.

Infine abbiamo preso in esame la correlazione r tra

variabili continue attraverso il coefficiente di correlazio-

ne del momento prodotto di Pearson, e variabili ordinali

con il coefficiente di correlazione per ranghi di Spearman.

Risultati

Test t di Student tra peptide natriuretico di tipo B nei soggetti di controllo vs peptide natriuretico di tipoB basale nei soggetti con patologie cardiache

Dall’analisi della varianza dei valori del BNP con testt tra il gruppo di controllo (media 49.16 ± 28.1) vs il

TABELLA II. Dati grezzi del gruppo dei pazienti con fibrillazione atriale parossistica.

Pazienti BNP Sesso Età FE FC NYHA VS AS

Base 1 settimana 1 mese(anni) (%) (b/min) (mm) (mm)

1 209.78 119.64 82.77 F 81 48 140 II 31 312 17.15 118.95 22.45 F 38 60 55 I 47 303 322.58 282.28 142.11 F 82 60 150 II 44 484 608.54 938.19 986.39 M 92 40 150 II 51 495 380.14 363.27 187.34 F 74 45 160 II 53 456 478.05 273.25 320.38 F 75 65 110 III 44 327 895.69 1002.49 740.27 M 83 50 43 IV 57 498 417.38 169.61 167.41 F 80 45 110 III 37 459 144.05 298.3 197.38 F 70 55 138 II 46 46

10 105.26 79.07 83.9 F 60 65 100 II 48 4511 310.75 185.93 175.2 M 84 45 88 III 48 2712 152.71 54.66 82.49 F 84 65 98 III 38 3513 1531.66 1054.9 572.12 F 75 50 147 III 52 5714 435.15 365.99 345.5 F 69 55 75 II 53 4815 43.49 36.2 41.2 M 60 64 50 III 55 3616 714.85 424.63 557.25 F 84 55 140 III 53 4817 246.49 217.98 128.77 F 65 55 60 IV 56 5018 649.91 918.48 532.27 M 80 40 116 IV 58 4919 236.34 248.17 240.44 M 62 50 70 II 58 4820 615.02 415.05 282.39 M 90 48 118 II 54 46

AS = atrio sinistro; BNP = peptide natriuretico di tipo B; FC = frequenza cardiaca; FE = frazione di eiezione; VS = ventricolo sinistro.

TABELLA III. Dati grezzi del gruppo dei pazienti con edema polmonare acuto.



1 720.21 680.7 540.5 M 67 50 65 III 59 512 1135 685.92 703.07 F 80 50 60 IV 44 403 1250 341.98 508.51 M 94 40 65 IV 49 484 1595.45 818.88 1167.8 M 78 41 95 IV 57 375 1473.13 728.66 723.4 M 74 30 80 IV 58 476 2625.79 1041.7 1188.6 F 78 60 98 III 47 507 840.88 534.59 345.5 M 87 35 88 IV 61 528 1580.08 242.87 145.6 F 89 30 104 IV 58 519 2458.56 461.96 733.76 F 79 32 100 IV 54 40

10 1746.67 749.73 4000 F 79 25 100 IV 54 5811 1911.84 548.1 359.59 F 83 70 90 III 48 4212 1744.52 646.83 572.2 M 87 35 90 IV 58 5713 2470.21 1869.08 1476.92 F 83 40 70 IV 56 5014 252.44 170.35 165.85 M 76 55 64 IV 58 5815 2488.99 2300 4234 F 81 38 110 IV 56 4016 2800.61 2644.8 3226.47 F 90 28 110 IV 71 4817 2927.56 2345.05 1764.6 M 77 15 64 IV 72 6818 2046 1762.55 1138.15 M 76 20 76 IV 70 4619 1345.00 942.11 817.05 M 77 60 140 II 50 5120 2125.00 1201.04 1020.54 M 79 40 145 IV 62 44

Abbreviazioni come in tabella II.


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gruppo con patologie cardiache totali (media 909.78 ±798.35) risulta che la differenza delle concentrazioni pla-smatiche è altamente significativa con p < 0.01 (Fig. 1).

Test di Bonferroni tra peptide natriuretico di tipo B nei soggetti con patologie cardiache

Il test di Bonferroni per misure ripetute eseguito sui 75soggetti a livello basale, dopo 1 settimana e dopo 1 mese,

è risultato altamente significativo tra il BNP basale vs BNP

dopo 1 settimana di terapia (media 909.78 ± 798.35 vs

669.55 ± 671.33; p < 0.01) e tra il BNP basale vs BNP dopo

1 mese (media 909.78 ± 798.35 vs 741.7 ± 895.12; p =

0.033).

Non è risultato significativo tra il BNP ad 1 settimana

vs BNP a 1 mese (media 669.55 ± 671.33 vs 741.7 ±

895.12; p = 0.81) (Fig. 2).

TABELLA IV. Dati grezzi del gruppo dei pazienti con sindrome coronarica acuta.



1 929.36 569.21 1375.17 F 84 25 105 IV 52 422 541.54 432.13 675.03 F 71 60 90 IV 43 373 5.6 4.58 48.2 F 73 60 75 II 48 424 208.46 320.56 275.22 F 80 50 120 III 49 475 124.6 109.86 114.17 M 87 50 85 IV 30 426 129.89 106.27 87.35 F 72 50 85 II 42 367 11.18 10.2 5 F 71 50 98 II 48 398 1274.39 617.3 1142.94 M 70 40 110 IV 50 469 1434.66 1105.23 683.40 M 66 32 75 IV 73 36

10 74.85 51.75 49.6 F 75 60 60 IV 43 3411 236.34 248.17 242.26 M 62 28 70 II 59 4612 290.89 261.56 232.22 M 69 56 55 II 52 4613 62.54 68.33 65.45 F 79 65 88 II 46 4014 1347.29 728.77 353.88 M 74 60 94 III 55 4015 469.33 283.91 1256.26 F 69 50 80 III 51 4816 422.37 269.56 214.99 M 70 55 78 II 33 4517 106.27 352.49 229.38 M 68 55 76 II 52 4818 889.43 769.67 650.97 M 69 28 75 II 51 4119 30.46 48.82 56.49 M 67 60 61 I 50 4620 256.24 227.00 208.48 F 85 55 74 II 45 4721 824.43 647.00 620.94 F 84 40 80 III 47 3922 684.61 570.7 518.25 M 80 45 70 II 60 48


TABELLA V. Dati grezzi del gruppo dei pazienti con cardiomiopatia dilatativa.



1 1504.69 3039.02 2156.71 F 72 45 80 IV 58 482 365.67 449.67 486.56 F 77 48 136 III 52 463 1103.65 1216.14 1053.56 M 79 26 90 IV 53 504 1019.33 890.33 788.92 F 50 45 92 III 60 505 1997.27 1236.74 1374.48 M 84 37.5 68 III 67 436 2470.21 1869.08 1476.92 F 83 40 70 IV 56 507 252.44 170.35 165.85 M 76 55 64 IV 58 588 611.6 687.32 570.22 F 89 45 73 III 58 459 1136.95 919.96 913.6 M 61 15 135 III 64 56

10 499 221.6 381.74 M 77 45 150 IV 58 4611 1946.5 2545.01 3894.63 M 84 35 90 IV 60 4812 456.46 342.08 360.31 M 60 40 110 III 64 5013 2417.67 2054.57 2400 F 68 50 80 IV 56 44



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Correlazioni nei soggetti con patologie cardiache

La correlazione di Pearson tra BNP basale nel gruppocon patologie cardiache vs età, vs FE cardiaca, vs diametrotelediastolico del VS in mm, vs diametro dell’atrio sini-stro (AS) in mm, è risultata statisticamente significativacon rispettivamente: età (r = 0.29, p = 0.012); FE (r = -0.48,p < 0.01); diametro telediastolico del VS (r = 0.48, p < 0.01); diametro dell’AS (r = 0.32, p < 0.01).

Non è risultata alcuna correlazione tra BNP basale vs fre-quenza con r = 0.05 e p = 0.65.

Il coefficiente di correlazione per ranghi di Spearmantra BNP basale nei 75 soggetti con patologie cardiache vs

classe NYHA è risultato altamente significativo con r =0.62 e p < 0.01 (Fig. 3).

Test t di Student tra peptide natriuretico di tipo B nei soggetti di controllo vs peptide natriuretico di tipoB basale, vs peptide natriuretico di tipo B dopo 1settimana di terapia, vs peptide natriuretico di tipo Bdopo 1 mese per ogni gruppo di patologia cardiacaconsiderata

Gruppo di controllo vs fibrillazione atriale. Dall’anali-si della varianza con test t di Student tra il gruppo di con-trollo vs BNP basale (media 425.75 ± 352.45) vs BNP dopo

FIGURA 1. Test t di Student per variabili indipendenti tra peptide natriuretico di tipo B (BNP)del gruppo di controllo vs BNP basale del gruppo con patologie cardiache.

FIGURA 2. Test di Bonferroni per misure ripetute tra peptide natriuretico di tipo B (BNP)nei soggetti con patologie cardiache.


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1 settimana di terapia (media 378.35 ± 328.62), vs BNPdopo 1 mese (media 294.4 ± 257.59) risulta, in ogni con-fronto, che le differenze tra le concentrazioni plasmatichesono altamente significative con p < 0.01 (Fig. 4).

Gruppo di controllo vs edema polmonare acuto. Dal-l’analisi della varianza con test t di Student tra il gruppo

di controllo (media 49.16 ± 28.1) vs BNP basale (media

1776.9 ± 729.66), vs BNP dopo 1 settimana di terapia

(media 1035.85 ± 741.99), vs BNP dopo 1 mese (media

1241.61 ± 1198.97) risulta, in ogni confronto, che le dif-

ferenze tra le concentrazioni plasmatiche sono altamente

significative con p < 0.01 (Fig. 4).

FIGURA 3. Correlazione per ranghi di Spearman tra peptide natriuretico ditipo B (BNP) basale nei 75 soggetti con patologie cardiache vs classeNYHA (r = 0.62, p < 0.01).

FIGURA 4. Test t di Student per variabili indipendenti tra peptide natriuretico di tipo B (BNP)del gruppo di controllo vs BNP basale dei gruppi con fibrillazione atriale parossistica, consindrome coronarica, con cardiomiopatia dilatativa e con edema polmonare.

Bn

p b

asal

e p

at. c

ard

. pg

/ml


174

Gruppo di controllo vs sindrome coronarica acuta.Dall’analisi della varianza con test t di Student tra il grup-po di controllo (media 49.16 ± 28.1) vs BNP basale (media470.67 ± 458.92), vs BNP dopo 1 settimana di terapia(media 346.47 ± 284.9), vs BNP dopo 1 mese (media413.89 ± 408.03) risulta, in ogni confronto, che le diffe-renze tra le concentrazioni plasmatiche sono altamentesignificative con p < 0.01 (Fig. 4).

Gruppo di controllo vs cardiomiopatia dilatativa.Dall’analisi della varianza con test t di Student tra il grup-po di controllo (media 49.16 ± 28.1) vs BNP basale (media1213.96 ± 785.8), vs BNP dopo 1 settimana di terapia(media 1203.22 ± 918.52), vs BNP dopo 1 mese (media1232.58 ± 1054.03) risulta, in ogni confronto, che le dif-ferenze tra le concentrazioni plasmatiche sono altamentesignificative con p < 0.01 (Fig. 4).

Test t di Student tra peptide natriuretico di tipo Bbasale nei singoli gruppi di patologie cardiacheconsiderate

Dall’analisi della varianza del BNP basale con test t diStudent tra fibrillazione atriale (media 425.75 ± 352.45)vs cardiomiopatia dilatativa (media 1213.96 ± 785.8), vsedema polmonare (media 1776.9 ± 729.66) risulta che ledifferenze tra le concentrazioni plasmatiche sono alta-mente significative con p < 0.01 (Fig. 5).

Dall’analisi della varianza del BNP basale con test t diStudent tra sindrome coronarica acuta (media 470.67 ±458.92) vs cardiomiopatia dilatativa (media 1213.96 ±785.8), vs edema polmonare (media 1776.9 ± 729.66)risulta che le differenze tra le concentrazioni plasmatichesono altamente significative con p < 0.01 (Fig. 5).

Dall’analisi della varianza del BNP basale con test t di

Student tra cardiomiopatia dilatativa (media 1213.96 ±

785.8) vs edema polmonare (media 1776.9 ± 729.66)

risulta che le differenze tra le concentrazioni plasmatiche

sono significative con p = 0.044 (Fig. 5).

Non risulta invece significatività tra sindrome corona-

rica acuta (media 470.67 ± 458.92) vs fibrillazione atria-

le (media 425.75 ± 352.45) con p = 0.73 (Fig. 5).

Test t di Student tra peptide natriuretico di tipo B dopo

1 settimana di terapia nei singoli gruppi di patologie

cardiache considerate

Dall’analisi della varianza del BNP dopo 1 settimana di

terapia con test t di Student tra fibrillazione atriale (media

378.35 ± 328.62) vs cardiomiopatia dilatativa (media

1203.22 ± 918.52), vs edema polmonare (media 1035.85

± 741.99) risulta che le differenze tra le concentrazioni pla-

smatiche sono altamente significative con p < 0.01 (Fig. 6).

Dall’analisi della varianza del BNP dopo 1 settimana di

terapia con test t di Student tra sindrome coronarica acuta

(media 346.47 ± 284.9), vs cardiomiopatia dilatativa

(media 1203.22 ± 918.52), vs edema polmonare (media

1035.85 ± 741.99) risulta che le differenze tra le concen-

trazioni plasmatiche sono altamente significative con p

< 0.01 (Fig. 6).

Non risulta invece significatività statistica tra cardio-

miopatia dilatativa (media 1203.22 ± 918.52) vs edema pol-

monare (media 1035.85 ± 741.99) con p = 0.57, né tra sin-

drome coronarica acuta (media 346.47 ± 284.9) vs fibril-

lazione atriale (media 378.35 ± 328.62) con p = 0.74

(Fig. 6).

FIGURA 5. Test t di Student per variabili indipendenti tra peptide natriuretico di tipo B (BNP)basale dei gruppi con patologie cardiache.


175

Test t di Student tra peptide natriuretico atriale di tipoB dopo 1 mese di terapia nei singoli gruppi di patologiecardiache considerate

Dall’analisi della varianza del BNP dopo 1 mese diterapia con test t di Student tra fibrillazione atriale (media294.4 ± 257.59) vs cardiomiopatia dilatativa (media1232.58 ± 1054.03), vs edema polmonare (media 1241.61± 1198.97) risulta che le differenze tra le concentrazioniplasmatiche sono altamente significative con p < 0.01(Fig. 7).

Dall’analisi della varianza del BNP dopo 1 mese diterapia con test t di Student tra sindrome coronarica acuta(media 413.89 ± 408.03), vs cardiomiopatia dilatativa(media 1232.58 ± 1054.03), vs edema polmonare (media1241.61 ± 1198.97) risulta che le differenze tra le con-centrazioni plasmatiche sono altamente significative conp < 0.01 (Fig. 7).

Non risulta invece significatività statistica tra cardio-miopatia dilatativa (media 1232.58 ± 1054.03) vs edemapolmonare (media 1241.61 ± 1198.97) con p = 0.98, né trasindrome coronarica acuta (media 413.89 ± 408.03) vsfibrillazione atriale (media 294.4 ± 257.59) con p = 0.27(Fig. 7).

Test di Bonferroni tra peptide natriuretico di tipo B inogni gruppo di patologia cardiaca considerata

Fibrillazione atriale parossistica. Il test di Bonferroniper misure ripetute eseguito sui 20 soggetti a livello basa-

le, dopo 1 settimana e dopo 1 mese, è risultato altamentesignificativo tra il BNP basale vs BNP dopo 1 mese di tera-pia (media 425.75 ± 352.45 vs 294.4 ± 257.59) con p =0.015 (Fig. 8).

Non è risultato significativo tra BNP basale vs BNP dopo1 settimana di terapia (media 425.75 ± 352.45 vs 378.35± 328.62) con p = 0.87 e tra il BNP ad 1 settimana vs BNPa 1 mese (media 378.35 ± 328.62 vs 294.4 ± 257.59) conp = 0.19 (Fig. 8).

Edema polmonare acuto. Il test di Bonferroni per misu-re ripetute eseguito sui 20 soggetti a livello basale, dopo 1settimana e dopo 1 mese, è risultato altamente significati-vo tra il BNP basale vs BNP dopo 1 settimana di terapia(media 1776.9 ± 729.66 vs 1035.85 ± 741.99) con p < 0.01 e tra il BNP basale vs BNP dopo 1 mese (media1776.9 ± 729.66 vs 1241.61 ± 1198.97) con p = 0.022(Fig. 9).

Non è risultato significativo tra il BNP ad 1 settimanavs BNP ad 1 mese (media 1035.85 ± 741.99 vs 1241.61± 1198.97) con p = 0.84 (Fig. 9).

Sindrome coronarica acuta. Il test di Bonferroni permisure ripetute eseguito sui 22 soggetti a livello basale,dopo 1 settimana e dopo 1 mese, non è risultato signifi-cativo in nessun confronto, cioè tra BNP basale vs BNPad 1 settimana (media 470.67 ± 458.92 vs 346.47 ±

FIGURA 6. Test t di Student per variabili indipendenti tra peptide natriuretico di tipo B (BNP)dopo 1 settimana di terapia dei gruppi con patologie cardiache.


176

284.09) con p = 0.18, tra BNP basale vs BNP ad 1 mese(media 470.67 ± 458.92 vs 413.89 ± 408.03) con p = 1 etra BNP ad 1 settimana vs BNP ad 1 mese (media 346.47± 284.9 vs 413.89 ± 408.03) con p = 0.91 (Fig. 10).

Cardiomiopatia dilatativa. Il test di Bonferroni permisure ripetute eseguito sui 13 soggetti a livello basale,dopo 1 settimana e dopo 1 mese, non è risultato signifi-cativo, con p = 1 in tutti i casi, cioè tra BNP basale vs BNPad 1 settimana (media 1213.96 ± 785.8 vs 1203.22 ±

918.52), tra BNP basale vs BNP ad 1 mese (media 1213.96± 785.8 vs 1232.58 ± 1054.03) e tra BNP ad 1 settimanavs BNP ad 1 mese (media 1203.22 ± 918.52 vs 1232.58± 1054.03) (Fig. 11).

Correlazioni nei singoli gruppi di patologie cardiache

considerate

Fibrillazione atriale parossistica. La correlazione diPearson tra BNP basale vs età e vs diametro dell’AS in mm

FIGURA 7. Test t di Student per variabili indipendenti tra peptide natriuretico di tipo B (BNP)dopo 1 mese di terapia dei gruppi con patologie cardiache.

FIGURA 8. Test di Bonferroni per misure ripetute tra peptide natriuretico di tipo B (BNP)nel gruppo con fibrillazione atriale parossistica.


177

è risultata significativa rispettivamente per età (r = 0.46,

p = 0.042) e per diametro dell’AS in mm (r = 0.59, p

< 0.01).

Non è risultata alcuna correlazione tra BNP basale vs FE

cardiaca, vs frequenza cardiaca (FC), vs diametro tele-

diastolico del VS in mm, rispettivamente con: FE (r =

-0.41, p = 0.07); FC (r = 0.31, p = 0.18); diametro tele-

diastolico del VS (r = 0.31, p = 0.18).

Il coefficiente di correlazione per ranghi di Spearman

tra BNP basale nei 20 soggetti con fibrillazione atriale

FIGURA 9. Test di Bonferroni per misure ripetute tra peptide natriuretico di tipo B (BNP)nel gruppo con edema polmonare acuto.

FIGURA 10. Test di Bonferroni per misure ripetute tra peptide natriuretico di tipo B (BNP)nel gruppo con sindrome coronarica acuta.


178

parossistica vs classe NYHA non ha evidenziato alcunasignificatività statistica con r = 0.42 e p = 0.06.

Edema polmonare acuto. Non è risultata alcuna corre-lazione tra BNP basale vs età, vs FE cardiaca, vs FC, vsdiametro telediastolico del VS in mm e vs diametrodell’AS in mm, rispettivamente con: età (r = 0.16, p =0.51); FE (r = -0.36, p = 0.12); FC (r = 0.29, p = 0.21); dia-metro telediastolico del VS (r = 0.30, p = 0.21); diametrodell’AS (r = -0.05, p = 0.84).

Il coefficiente di correlazione per ranghi di Spearmantra BNP basale nei 20 soggetti con edema polmonareacuto vs classe NYHA non ha evidenziato alcuna signi-ficatività statistica con r = 0.1 e p = 0.67.

Sindrome coronarica acuta. La correlazione di Pearsontra BNP basale vs FE cardiaca e vs diametro telediastoli-co del VS in mm è risultata significativa rispettivamentecon: FE (r = -0.52, p = 0.013) e diametro telediastolico delVS (r = 0.51, p = 0.016).

Non è risultata alcuna correlazione tra BNP basale vs età,vs FC, vs diametro dell’AS in mm, rispettivamente con:età (r = -0.045, p = 0.84); FC (r = 0.27, p = 0.22); diame-tro dell’AS (r = -0.13, p = 0.56).

Il coefficiente di correlazione per ranghi di Spearmantra BNP basale nei 22 soggetti con sindrome coronaricaacuta vs classe NYHA è risultato statisticamente signifi-cativo con r = 0.49 e p = 0.02 (Fig. 12).

Cardiomiopatia dilatativa. Non è risultata alcuna cor-relazione tra BNP basale vs età, vs FE cardiaca, vs FC, vsdiametro telediastolico del VS in mm e vs diametrodell’AS in mm, rispettivamente con: età (r = 0.18, p =

0.57); FE (r = -0.18, p = 0.57); FC (r = -0.46, p = 0.12);diametro telediastolico del VS (r = 0.1, p = 0.76); diametrodell’AS (r = -0.33, p = 0.27).

Il coefficiente di correlazione per ranghi di Spearmantra BNP basale nei 13 soggetti con cardiomiopatia dilatativavs classe NYHA non ha evidenziato alcuna significativitàstatistica con r = 0.29 e p = 0.34.

Test t di Student tra peptide natriuretico di tipo B neisoggetti di controllo vs peptide natriuretico di tipo Bbasale in soggetti con cardiomiopatia dilatativa ed edema polmonare acuto

Dopo aver considerato i gruppi con dispnea singolar-mente li abbiamo uniti in quanto i valori di BNP eranoestremamente elevati ed entrambi avevano in comuneuna disfunzione contrattile.

Dall’analisi della varianza con test t di Student tra il grup-po di controllo vs BNP basale in cardiomiopatia dilatati-va ed edema polmonare (media 1555.13 ± 791), vs BNPdopo 1 settimana di terapia in cardiomiopatia dilatativa ededema polmonare (media 1101.78 ± 806.33), vs BNPdopo 1 mese in cardiomiopatia dilatativa ed edema pol-monare (media 1238.05 ± 1127.02) risulta, in ogni con-fronto, che le differenze tra le concentrazioni plasmatichesono altamente significative con p < 0.01 (Fig. 13).

Test di Bonferroni tra peptide natriuretico di tipo Bbasale in soggetti con cardiomiopatia dilatativa ed edema polmonare acuto

Il test di Bonferroni per misure ripetute eseguito sui 33soggetti a livello basale, dopo 1 settimana e dopo 1 mese

FIGURA 11. Test di Bonferroni per misure ripetute tra peptide natriuretico di tipo B (BNP)nel gruppo con cardiomiopatia dilatativa.


179

è risultato altamente significativo tra il BNP basale vs BNP

dopo 1 settimana di terapia (media 1555.13 ± 791 vs

1238.05 ± 1127.02) con p < 0.01.

Non è risultato significativo tra il BNP basale vs BNP

dopo 1 mese (media 1555.13 ± 791 vs 1238.05 ± 1127.02)

con p = 0.073 e tra il BNP ad 1 settimana vs BNP a 1 mese

(media 1101.78 ± 806.33 vs 1238.05 ± 1127.02) con p =

0.98 (Fig. 14).

Correlazioni nei soggetti con cardiomiopatia dilatativaed edema polmonare acuto

Non è risultata alcuna correlazione tra BNP basale vs età,vs FE cardiaca, vs FC, vs diametro telediastolico del VSin mm e vs diametro dell’AS in mm, rispettivamente con:età (r = 0.27, p = 0.13); FE (r = -0.28, p = 0.11); FC (r =-0.07, p = 0.7); diametro telediastolico del VS (r = 0.17,p = 0.35); diametro dell’AS (r = -0.11, p = 0.54).

FIGURA 12. Correlazione per ranghi di Spearman tra peptide natriureticodi tipo B (BNP) basale nei 22 soggetti con sindrome coronarica acuta vs clas-se NYHA (r = 0.49, p = 0.02).

Bn

p b

asal

e si

nd

r. c

oro

n. p

g/m

l

FIGURA 13. Test t di Student per variabili indipendenti tra peptide natriuretico di tipo B (BNP)del gruppo di controllo vs BNP basale del gruppo cardiomiopatia dilatativa + edema pol-monare.


180

Il coefficiente di correlazione per ranghi di Spearmantra BNP basale nei 33 soggetti con cardiomiopatia dilatativaed edema polmonare acuto vs classe NYHA non ha evi-denziato alcuna significatività statistica con r = 0.27 e p= 0.12.

Discussione

Dall’analisi dei dati prima della suddivisione in grup-pi, in base alla patologia diagnosticata, appaiono eviden-ti alcune considerazioni.

Innanzitutto i valori del BNP al momento del ricoverosono altamente significativi di disfunzione cardiaca, poi-ché il loro confronto mediante il test t di Student pervariabili indipendenti con il gruppo di controllo, mostrauna differenza con p < 0.01. Il peptide è quindi inizialmentevalutabile come indicatore aspecifico di insufficienza car-diaca e di alterazione dell’omeostasi cardiovascolare, cosìcome si verifica con altri parametri aspecifici come pro-teina C reattiva, fibrinogeno, ecc.41-43.

Valutando i valori del peptide al ricovero, dopo 1 set-timana di terapia e dopo 1 mese nel gruppo dei 75 soggettigiunti in Pronto Soccorso per dispnea e/o precordialgia e/opalpitazioni si evidenzia che la maggiore diminuzionedei livelli plasmatici avviene nei primi 7 giorni (p < 0.01).Questo è dovuto al miglior controllo esercitato sulla con-dizione clinica in regime di ricovero32.

Dal confronto tra il BNP all’arrivo in Pronto Soccorsoed il peptide ad 1 mese, quando la maggior parte deipazienti è già dimessa, viene la considerazione che puressendoci ancora una differenza significativa (p = 0.033),questa è minore a quella dimostrata dopo 1 settimana diterapia adeguata. Come mostra l’assenza di significativitàstatistica tra le concentrazioni plasmatiche del peptide

dopo i primi 7 giorni e dopo 1 mese, vi può essere un minorcontrollo del paziente a domicilio, che dipende in modoprevalente dall’inefficace attuazione della terapia.

Correlando i valori del BNP in acuto con variabili deri-vate dalle indagini strumentali da noi eseguite si nota cheil peptide, come già evidenziato in letteratura, aumenta conl’aumentare dell’età (p = 0.012) per poi stabilizzarsi oltrei 70 anni; il processo di invecchiamento con i suoi mec-canismi fisiologici come l’irrigidimento della parete ven-tricolare sinistra, l’arteriosclerosi vascolare diffusa, e ilrimodellamento cardiaco, svolge un ruolo nel determina-re l’incremento del peptide circolante, anche se questo èminore rispetto ai processi patologici.

Tra BNP e FE cardiaca, cioè la quota del volume tele-diastolico che il VS riesce a pompare in circolo, vi è unacorrelazione inversa (r = -0.49) altamente significativa (p< 0.01). Maggiore è la funzione inotropa del VS minoresarà l’aumento del peptide anche in età avanzata, mentrese la contrattilità si riduce, l’incremento del volume edella pressione telediastolica portano di conseguenza allasintesi del BNP.

Dai nostri dati non emerge una correlazione significa-tiva con la FC.

Molto importante è invece la relazione reciproca tra ildiametro telediastolico del VS e il peptide (r = 0.48, p < 0.01), interpretabile come aumento della sintesi e secre-zione in ragione del maggior stiramento e stress dellefibre miocardiche ventricolari, come già dimostrato inletteratura5.

Oltre al VS anche l’AS contribuisce alla secrezioneplasmatica del peptide, pur in misura minore (r = 0.32, p< 0.01).

Infine dai 75 soggetti arruolati è evidente che il BNP cor-rela in modo altamente significativo (p < 0.01) con la

FIGURA 14. Test di Bonferroni per misure ripetute tra peptide natriuretico di tipo B (BNP)basale del gruppo cardiomiopatia dilatativa + edema polmonare.


181

classe NYHA (r = 0.61), per cui si dimostra che i suoi valo-ri plasmatici, non dipendono solo dalla presenza delladisfunzione ventricolare sinistra (sistolica e/o diastolica)ma anche dal suo grado, che si manifesta clinicamente coni sintomi ed i segni, valutati secondo la classificazioneNYHA7,44.

Analizzando i sottogruppi, nei pazienti con fibrillazio-ne atriale parossistica, le concentrazioni del peptide ven-tricolare al momento del ricovero nel Dipartimento diEmergenza-Accettazione risultano significativamente ele-vate rispetto ai soggetti di controllo. Ciò è probabilmen-te dovuto al fatto che l’irregolarità del ciclo cardiaco, laperdita della contrazione atriale e la conseguente elevatafrequenza ventricolare causano: una riduzione del riem-pimento ventricolare; un aumento del volume e dellapressione diastolica atriale; un possibile rigurgito atrio-ventricolare. Tali elementi determinano una riduzionedella portata cardiaca di circa il 15-25%45, con attivazio-ne del BNP.

Nei casi di edema polmonare acuto l’aumento signifi-cativo del BNP rispetto ai controlli è determinato da pro-cessi di disfunzione ventricolare sinistra, sistolica e dia-stolica46. Questi derivano dall’aumento del volume e dellapressione telediastolica, e conseguentemente del precari-co, in una camera cardiaca più rigida a causa della perdi-ta dei miociti (apoptosi) e dell’incremento della quota dicollagene interstiziale, connessi all’invecchiamento.

Oltre al declino della funzionalità cardiaca ciò che com-porta il repentino scompenso in pazienti con insufficien-za cardiaca cronica, è la stimolazione progressiva di varisistemi neurormonali. Questi inizialmente deputati almantenimento di un adeguato volume circolante, con ilpeggioramento della meccanica ventricolare creano uncircolo vizioso che porta alla rottura dell’omeostasi car-diocircolatoria. La sintesi del BNP è stimolata da questisistemi neurormonali6, tra cui il sistema adrenergico, ilsistema renina-angiotensina-aldosterone, l’ormone anti-diuretico/vasopressina, le endoteline, le citochine ed altrifattori sintetizzati dalla parete vasale o dalle piastrine;chiaramente il BNP agisce contrastandone gli effetti.

Dal confronto tra soggetti di controllo e pazienti con sin-drome coronarica acuta appare chiaro che l’aumento signi-ficativo del BNP è conseguente all’ischemia7 ed al defi-cit di contrattilità, con disfunzione sistolica47,48. La disci-nesia del ventricolo ischemico provoca anche l’aumentodel volume e della pressione telediastolica per diminuzionedella FE49.

Nei soggetti in cui è stata diagnosticata la cardiomiopatiadilatativa, anche se non scompensati, abbiamo rilevato con-centrazioni peptidiche significativamente elevate rispet-to ai controlli. La dilatazione della camera ventricolare, sia

primitiva che secondaria, comporta diminuzione dellacontrattilità con disfunzione sistolica, maggior stress diparete ed aumento della pressione di riempimento ven-tricolare50 per l’alterazione dei rapporti tra le miofibrille,come descritto dalle legge di Frank-Starling.

L’analisi dei valori del BNP al momento del ricovero conil test t di Student per variabili indipendenti ha evidenziatoampie differenze nelle concentrazioni plasmatiche, che sonodeterminate dalla gravità dell’insufficienza cardiaca7,44.

La presenza di livelli più elevati del peptide nei pazien-ti con edema polmonare acuto, rispetto a quelli con sin-drome coronarica acuta o con fibrillazione atriale paros-sistica, dimostra come il marcatore in esame aumenti inrelazione al grado di disfunzione miocardica ed in parti-colare ai livelli di scompenso congestizio. Allo stessomodo però tali differenze sono rilevabili in caso di car-diomiopatia dilatativa non scompensata, per cui ancheun’alterazione d’organo che comporti uno scadimentodella contrattilità ancora tale da garantire un buon com-penso di circolo, può provocare un franco aumento delBNP, anche se non ai livelli dell’edema polmonare acuto.

Dal confronto tra i valori in acuto dell’edema polmonarecon i livelli iniziali basali del BNP della cardiomiopatiadilatativa risulta che vi è una differenza statisticamente vali-data. È chiaro che nello scompenso clinicamente eviden-te si ha un maggiore stimolo alla sintesi del peptide ven-tricolare che determina concentrazioni plasmatiche signi-ficativamente più elevate.

Tra il BNP al ricovero in soggetti fibrillanti e con sin-drome coronarica le differenze non sono tali da far con-siderare la valutazione dell’ormone ventricolare di aiutonella diagnosi differenziale tra le due patologie.

Dopo la prima settimana di terapia, si ha riduzionesignificativa del BNP, specie nell’edema polmonare acutoper la risoluzione del quadro di scompenso e nella fibril-lazione atriale per cardioversione a ritmo sinusale. Ladifferenza della concentrazione del BNP tra edema pol-monare acuto e cardiomiopatia dilatativa non è significa-tiva rispetto a quella iniziale e ciò è attribuibile al fatto chenella dilatazione ventricolare non vi è una diminuzione delpeptide paragonabile a quella che si ha per il superamen-to dell’acuzie dello scompenso.

Pur essendoci un ripristino dell’omeostasi anche neipazienti ricoverati per fibrillazione atriale parossistica,questo non determina una differenza significativa con ipazienti con cardiopatia ischemica, a causa della mancanzadi significatività già nel confronto dei valori valutati inacuto.

Come per le concentrazioni misurate dopo 1 settimanadi terapia, anche dopo 1 mese, quando la maggior parte deipazienti è stata dimessa, le differenze significative per-


182

mangono, con la medesima distribuzione, nei singoligruppi di patologie cardiache.

Considerando le variazioni delle concentrazioni intra-gruppo, si può valutare quanto il BNP aumenti in mododipendente dallo stato acuto e quanto invece possa decre-scere in seguito ad un trattamento specifico ed adeguato.Il peptide di solito decresce fino ad un livello “proprio”del singolo paziente, che è l’obiettivo da mantenere comeriferimento di buon compenso cardiocircolatorio.

Nella fibrillazione atriale parossistica vi è una signifi-cativa differenza tra il BNP valutato quando è in attol’episodio aritmico ed il valore ottenuto dopo 1 mesedalla sua risoluzione; non vi è significatività statistica trale concentrazioni del peptide B in acuto ed i livelli dopo1 settimana e tra questi ultimi e il controllo dopo 1 mese.

In letteratura è riportato che dopo la cardioversione aritmo sinusale, la contrattilità atriale si normalizza in circa1 settimana51, mentre dalla nostra analisi pur essendovi unadiminuzione del BNP che indica il recupero totale con-trattile atriale con regolarizzazione del ciclo cardiaco,questa assume valore significativo solo dopo 1 mese,forse per la completa stabilizzazione della complianceventricolare. Le concentrazioni del BNP prima e dopo lacardioversione sono predittive di un ritorno alla fibrilla-zione atriale in modo indipendente da età, funzione del VSe terapia antiaritmica52. Per questo il BNP, comunque,valutato in base ai valori del ritmo sinusale del singolopaziente, può identificare soggetti che possono esseretrattati più razionalmente come cronici piuttosto che anda-re incontro ad una serie di cardioversioni farmacologicheo elettriche.

Abbiamo rilevato che vi è correlazione tra i valori delpeptide durante l’aritmia ed alcune variabili da noi valu-tate attraverso le indagini strumentali. I livelli durante lafibrillazione atriale parossitsica correlano significativa-mente con: l’età dei pazienti (r = 0.46, p = 0.042), comegià visto nella popolazione generale; il diametro dell’AS(r = 0.59, p < 0.01), con l’indicazione che il peptide ven-tricolare viene in parte sintetizzato a livello atriale, maanche che più aumenta il diametro di tale camera, mag-giore è il rischio di fibrillazione atriale e l’alterazionedell’equilibrio cardiocircolatorio.

Nell’edema polmonare acuto l’analisi di Bonferroni permisure ripetute mostra che i valori del BNP diminuisconoin modo significativo dal ricovero alla prima valutazionedopo 7 giorni di terapia e al controllo dopo 1 mese, solita-mente con risoluzione dello scompenso già avvenuto ocomunque con netto miglioramento sintomatologico. Questoindica che una terapia adeguata comporta il miglioramen-to delle condizioni cardiocircolatorie in 1 settimana53 eche, se viene mantenuta anche a domicilio, è tale da stabi-

lizzare il paziente in compenso cardiaco54-56. La differenzatra il BNP dopo la prima settimana e dopo 1 mese non èrisultata significativa; ciò si spiega con il raggiungimen-to di un livello cosiddetto “dry”, che rappresenta il piùbasso raggiungibile in ogni singolo paziente in fase di com-penso cardiocircolatorio, non ulteriormente riducibile poi-ché determinato dalla condizione strutturale e funziona-le miocardica di base del soggetto7. Da questo livello“secco” del BNP abbiamo notato un lieve aumento cheindica una tendenza alla ricaduta ed al ripresentarsi delloscompenso55. Per prevenire un nuovo episodio di edemapolmonare è necessario un più frequente monitoraggio delBNP ed un suo mantenimento, attraverso terapia ade-guata, a valori che si avvicinino il più possibile a quellivalutati all’atto della dimissione7,57, che solitamente coin-cidono con i livelli minimi ottenibili.

Le concentrazioni del BNP in acuto che possiamo defi-nire “wet” non correlano in modo significativo con nes-suna variabile derivata dalle indagini strumentali effettuate,né con l’età o con la classe NYHA. Questo avviene poi-ché le cause alla base dell’edema polmonare (disfunzio-ne diastolica, disfunzione sistolica, entrambe) sono sva-riate e quindi caratterizzate da un’ampia variabilità dei sin-goli parametri, e poiché l’età dei pazienti in esame ècomunque alta in partenza così come la classe NYHA.

Il test di Bonferroni nella sindrome coronarica acuta nonè risultato significativo in nessun confronto. I valori di BNPmostrano un trend di discesa che però non è tale da far con-siderare la misurazione del peptide ventricolare utile perla diagnosi, la gestione ed il controllo dei pazienti “ische-mici”, ma indicativa del miglioramento o peggioramen-to della funzione di pompa e del rischio di esiti avversi edi complicazioni39,58,59. Le concentrazioni del BNP valu-tate in acuto correlano in modo statisticamente significa-tivo con la FE (r = -0.52, p = 0.013) e con il diametro tele-diastolico del VS (r = 0.51, p = 0.016), per cui si dimo-strano un buon indice della contrattilità miocardica e delladisfunzione sistolica.

Esiste inoltre una solida relazione statistica tra BNP eclasse NYHA (r = 0.49, p = 0.02), che indica come l’incre-mento del BNP segua in modo direttamente proporzionalela gravità delle manifestazioni cliniche della cardiopatiaischemica60.

Nella cardiomiopatia dilatativa il confronto intragrup-po di Bonferroni non evidenzia differenze significative trale concentrazioni del BNP nei diversi controlli. Il motivodella mancata variazione dei valori del peptide è attribuibileal fatto che tali pazienti pur non scompensati raggiungo-no uno stato di equilibrio cardiocircolatorio ad un livellodi BNP maggiore. Non esistono studi attuali che spieghi-no questo andamento costantemente elevato del BNP


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nella cardiomiopatia dilatativa. Probabilmente i fattoriche contribuiscono al suo mantenimento, oltre alla con-dizione “anatomica” di dilatazione del cuore propria dellapatologia, sono di tipo neurormonale. Sono gli stessi mec-canismi descritti in occasione dell’edema polmonare comeresponsabili, almeno in parte, dell’avvenuto scompenso,ma che nelle fasi precoci sono deputati al mantenimentodel volume circolatorio e della gittata cardiaca. Non cimeravigliano quindi i valori costantemente alti del BNPpoiché rappresentano i livelli propri della patologia inesame, sono cioè le concentrazioni “dry” del peptide nellacardiomiopatia dilatativa7.

Non abbiamo rilevato correlazioni statisticamente signi-ficative tra le concentrazioni del marcatore peptidico almomento del ricovero e le variabili derivate dalle indaginistrumentali eseguite.

Infine abbiamo valutato i livelli del peptide ventricola-re reclutando insieme i due gruppi i cui i valori erano piùelevati, come indice aspecifico di ridotta funzionalità con-trattile sistodiastolica, per cui abbiamo considerato insie-me soggetti con cardiomiopatia dilatativa e con edema pol-monare acuto. Infatti entrambi i gruppi sono stati succes-sivamente così reclutati perché avevano un’alterazionedella capacità contrattile con dispnea acuta, anche se quel-li con miocardiopatia dilatativa non erano scompensatirispetto a quelli con edema polmonare.

I livelli del BNP in questo gruppo di 33 soggetti si sonodimostrati altamente significativi nel confronto con i sog-getti di controllo. Come ci aspettavamo l’ampia differen-za giustifica l’utilizzo del BNP come strumento di confermadiagnostica dell’eziologia cardiaca in caso di dispneaacuta, come già ampiamente valutato in letteratura14-22.

Il test di Bonferroni per il confronto intragruppo hadimostrato che l’unica differenza significativa è tra i valo-ri del peptide al momento del ricovero in Pronto Soccorsoe quelli dopo la prima settimana di terapia. A questa evi-dente diminuzione del BNP contribuisce soprattutto lacomponente del gruppo in cui si ha la risoluzione delquadro di edema polmonare.

Come nelle correlazioni nelle patologie consideratesingolarmente anche la loro aggregazione non mostrarelazioni statistiche significative con le variabili stru-mentali valutate.

La manifestazione clinica di una malattia è il prodottodi perturbazioni non compensate dell’equilibrio dinami-co tra fattori di rischio e meccanismi di riparazione edifesa dell’organismo.

Un marcatore ideale deve avere caratteristiche peculiariper essere utilizzabile nella pratica clinica: deve essere rapi-damente misurabile; deve avere un costo ragionevole;deve aggiungere informazioni di tipo diagnostico o pro-

gnostico ai metodi già disponibili; deve essere sensibilee specifico per fornire un aiuto effettivo nella conduzio-ne della gestione clinica del paziente6.

La rapida stimolazione del BNP e la sua elevata espres-sione nell’insufficienza cardiaca clinicamente evidentene fanno il più promettente indicatore di disfunzione ven-tricolare sinistra, sia sistolica che diastolica.

Molti studi clinici in letteratura hanno dimostrato lasua utilità nella diagnosi eziologica della dispnea in ProntoSoccorso (elevato valore predittivo negativo per causacardiaca in caso di BNP < 100 pg/mL)14-22.

Sebbene il peptide ventricolare B sembra essere menoaccurato come test di screening per la diagnosi delladisfunzione del VS lieve o asintomatica o per il ricono-scimento di altre cardiopatie, come la sindrome corona-rica o la fibrillazione atriale parossistica, può essere utilenell’identificazione di soggetti che necessitano di indaginipiù specifiche e nel monitoraggio di popolazioni ad altorischio per lo scompenso cardiaco acuto.

Il BNP infatti è molto più e molto meno di un test sie-rologico per la valutazione dell’insufficienza cardiaca:molto più poiché la valutazione del peptide può fornire unsegnale precoce di tendenza allo scompenso in pazienti conalterazione accertata della funzione cardiaca, e di futurepatologie cardiovascolari in soggetti asintomatici; moltomeno poiché accresce ma non sostituisce un’accuratavalutazione e ragionamento clinico18,24.

I dati da noi analizzati non solo danno forza al ruolo delBNP come “ormone dell’emergenza” ma dimostranoanche il suo ruolo come marcatore del passaggio dall’insuf-ficienza cardiaca compensata allo scompenso cardiaco10.

Le implicazioni cliniche dell’incremento dei livelli pla-smatici del peptide natriuretico ventricolare differisconoa seconda della condizione patologica sottostante, anchese rimane fondamentale nello scompenso cardiaco acuto(edema polmonare acuto), poiché non vi è un episodio incui non si abbia l’aumento della sintesi del BNP. È quin-di ragionevole indicare che la concentrazione del BNP èdirettamente correlata alla presentazione ed all’evoluzio-ne dello scompenso.

Le possibili limitazioni al ruolo diagnostico del BNPsono: • la presenza di disordini concomitanti, specie in pazien-ti anziani, che possono determinare un aumento incongruodel peptide; • la necessità, in caso di disfunzione ventricolare cronicacon valori peptidici persistentemente elevati nonostante uncorretto trattamento (BNP “dry”)7, della conoscenza dellaconcentrazione “normale” del singolo paziente, piuttostoche l’utilizzo di una predeterminata soglia diagnostica eprognostica;


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• la mancanza di specificità per la disfunzione ventrico-lare sinistra in caso di un piccolo incremento del BNP inun soggetto asintomatico.

Un punto ancora da valutare con attenzione è la defi-nizione della concentrazione ottimale del BNP da utiliz-zare come cut-off per la pratica clinica. Infatti un eleva-to valore discriminatorio per la positività del test incre-menta la specificità ma ne riduce la sensibilità, con la pos-sibilità di una mancata diagnosi dell’eziologia cardiaca insituazioni di malattia rapidamente fatale o di un errore dia-gnostico e di un conseguente errore terapeutico.

In base a ciò è importante dosare il BNP in tutti i sog-getti con dispnea acuta e scompenso cardiaco che giungonoin Pronto Soccorso, dopo 1 settimana e dopo 1 mese perconfermare la diagnosi e procedere ad un’efficace terapiaanche dopo la dimissione.

Dosare il BNP all’arrivo in Pronto Soccorso nei pazien-ti con cardiopalmo con aritmie ipercinetiche come lafibrillazione atriale parossistica, al ripristino del ritmosinusale e dopo 1 mese al recupero totale della funziona-lità contrattile ci permette di identificare i rischi di un’even-tuale evoluzione verso lo scompenso cardiaco o il ripre-sentarsi di fibrillazioni atriali ricorrenti ma asintomatiche.

Dosare il BNP all’arrivo in Pronto Soccorso, dopo 1 set-timana e dopo 1 mese, nei soggetti con angina pectoris econseguente sindrome coronarica acuta è predittivo dimortalità e di gravi manifestazioni di insufficienza cardiaca.

Appare ora chiaro che, soprattutto nei pazienti scom-pensati con insufficienza cardiaca cronica, dopo il tratta-mento iniziale dello stato acuto, la ripetuta misurazione delBNP rende possibile un incremento del suo valore pro-gnostico, al fine di valutare l’efficacia del trattamentoanche a domicilio ed ottimizzare la terapia, basandolasui livelli del peptide7,12,54-56,61,62.

L’uso della valutazione del BNP sia come marcatore pro-gnostico che come regolatore dell’impostazione della tera-pia è in accordo con il suo ruolo fisiopatologico nell’insuf-ficienza cardiaca. La limitazione maggiore per l’uso pro-gnostico è che le strategie terapeutiche nei soggetti con ele-vate concentrazioni del BNP non sono standardizzati6.

Il dosaggio del BNP è stato recentemente incluso cometest di screening nel primo step dell’algoritmo per la dia-gnosi di insufficienza cardiaca prima dalla Task Forcedell’European Society of Cardiology14 ed in seguito anchedal National Institute for Clinical Excellence di Londra63.

Il BNP è un marker polisemantico in grado di riflettereaffidabilmente sia il sovraccarico di pressione e il volumeventricolare che il grado di attivazione neurormonale.

Per questo motivo sta assumendo un ruolo di primopiano all’interno della valutazione poliparametrica delpaziente con disfunzione cardiaca64, in quanto buon pre-

dittore di eventi che vanno dall’instabilizzazione dellecondizioni di compenso alla morte improvvisa ed utile stru-mento per condurre all’ottimizzazione della terapia. Inoltreil suo dosaggio e l’osservazione del suo andamento neltempo possono essere un valido aiuto nella stratificazio-ne prognostica dei pazienti con sindrome coronarica acutao con fibrillazione atriale parossistica, accanto agli altri tra-dizionali parametri biologici e strumentali.

Con il BNP quindi possiamo sperare di avere a dispo-sizione uno strumento tanto utile per confermare, assiemealla clinica ed alle altre indagini necessarie, la diagnosi diedema polmonare acuto o scompenso cardiaco congesti-zio ed anche per valutarne la severità e definire un’ade-guata strategia terapeutica a breve e a lungo termine.

Riassunto

La nostra ricerca si è basata sulla valutazione critica dellevariazioni della concentrazione plasmatica del peptidenatriuretico di tipo B (BNP) in urgenza nella fibrillazio-ne atriale parossistica, nell’edema polmonare acuto, nellasindrome coronarica acuta, nella cardiomiopatia dilatati-va. L’obiettivo è verificare se le differenze di concentra-zione del BNP possano essere di aiuto nella diagnosi e nellaterapia.

Abbiamo reclutato 102 soggetti: 27 controlli e 75 giun-ti al Dipartimento di Emergenza-Accettazione per dispneae/o precordialgia e/o palpitazioni. Inizialmente presi comegruppo omogeneo sono stati successivamente suddivisi ingruppi in base alla diagnosi: 20 con fibrillazione atrialeparossistica con ripristino del ritmo sinusale nella primasettimana; 20 con edema polmonare acuto; 22 con sin-drome coronarica acuta senza sopraslivellamento del trat-to ST elettrocardiografico; 13 con cardiomiopatia dilata-tiva non scompensata.

Lo studio ha confermato che l’attivazione e la secrezionedel BNP è evidente soprattutto nei pazienti con scompensocardiaco e si mantiene alto fino alla somministrazione diun’efficace terapia e successivamente raggiunge uno statodi equilibrio con valori superiori alla norma. Mentre nellafibrillazione atriale e nelle sindromi coronariche il BNPaumenta e ritorna nella norma o a valori molto inferioririspetto alla prima misurazione dopo la risoluzione dellamalattia.

Quindi la ripetuta misurazione del BNP consente divalutare l’efficacia del trattamento anche a domicilio e diottimizzare la terapia.

La limitazione maggiore al ruolo diagnostico del BNPè la necessità di conoscere i valori propri del singolopaziente.

In letteratura è emerso che la valutazione del dosaggiodel BNP in fase acuta, all’arrivo in Pronto Soccorso, è utile


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per differenziare la dispnea nei pazienti con scompenso car-diaco rispetto a quelli con patologie polmonari. Mentre ledeterminazioni del BNP nelle sindromi coronariche eranopredittive di exitus o di manifestazioni di insufficienza car-diaca.

Parole chiave: Edema polmonare acuto; Fibrillazioneatriale; Peptide natriuretico di tipo B; Scompenso cardia-co; Sindrome coronarica acuta; Sistemi neuroendocrini.

Ringraziamenti

Si ringraziano per lo studio ed il lavoro svolto i seguen-ti infermieri: Stefano Santonico, Patrizia Salvatori, DanielaFranceschilli, Annalisa Congi, Sara Moccia, e le Caposala:Veronica Diomaiuta e Marian Mohamed Hassan.

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Manoscritto ricevuto il 10.3.2005, accettato il 5.7.2005.

Per la corrispondenza:Prof. Francesco Aguglia, Dipartimento Emergenza-Accettazione/Osservazione EEA01, Università degli Studi “La Sapienza”, PoliclinicoUmberto I, Viale del Policlinico 155, 00161 Roma. E-mail: [email protected]

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