Universita’ di Pisa - Facolta’ di Medicina e Chirurgia

Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale

La gestione pratica del paziente con

immunodeficienza

Paola MiglioriniImmunologia Clinica e AllergologiaDipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale,Università di Pisa

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La diagnosi

Ritardo nella diagnosi di CVID

5 anni in casistica europea (Gathmann et al, JACI 2014)

7 anni in casistica italiana (Graziano et al, Clin Immunol2017)

9 anni in casistica australiana (Slade et al, Front Immunol2018)

Ritardo nella diagnosi correlato con

complicanze e mortalità

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10 SEGNALI SPIA

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Screening di base

Emocromo

Elettroforesi proteica

Dosaggio immunoglobuline

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• 1993 (6 anni): primo episodio di piastrinopenia (PLT di 13000/mm3),

in concomitanza di un fatto infettivo (pertosse), risoltosi

spontaneamente (dopo pochi giorni PLT 225000/mm3).

• Settembre 1997 (10 anni): secondo episodio di piastrinopenia (PLT

di 4000/mm3), in assenza di fatti infettivi intercorrenti. Terapia con Ig

vena e prednisone (80mg/die), con aumento dei valori di PLT.

G.P. ♂, 21 aa

• Febbraio 2002: terzo episodio di piastrinopeniatrattato con trasfusione di piastrine, prednisone eIg vena; in assenza di fatti infettivi intercorrenti.

Eco-addome: milza di 11.8 cm di diametro

longitudinale.

Riscontro per la prima volta di deficit

anticorpale (IgG 347, IgA 22, IgM 41)

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Ricovero in regime di DH .

•esami ematochimici: IgG 283, IgA 25, IgM 34 (confermate in due successive

determinazioni).

•Esami immunologici: FR 28, C3 75, C4 5; FANHep2, ACA, Scl-70, ENA, ACLA,

ANCA, Clif test tutti negativi.

•Eco-addome: milza con diametro longitudinale di 13 cm

Diagnosi di “Immunodeficienza comune variabile, piastrinopenia”.

Il paziente non ha mai eseguito i boli di immunoglobuline

proposti!

Marzo 2005: infezione da Varicella-Zoster Virus e, a seguire, Herpes

Labialis complicatosi successivamente con una cheratite erpetica.

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Autoimmunità come prima manifestazione di immunodeficienza primitiva

Citopenie autoimmuni nella CVID

Celiachia e diabete 1 nel deficit IgA

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Raccomandazioni AIEOP: diagnostica all’esordio

Esami ematochimici

Emocromo e tipizzazione linfocitariaAzotemia, Creatininemia, Transaminasi, Sideremia, PCR Elettroforesi proteica; immunofissazioneIgG, IgA, IgM; sottoclassi IgGC3 , C4, ANA, Ab anti transglutaminasiHCV RNA, HIV RNA, anticorpi anti-HTLV1/2 Proliferazione dei linfociti T a mitogeni ed antigeni (previa vaccinazione)

Esami strumentali

Ecografia epatosplenica e delle stazioni linfonodaliEGDS ( obbligatoria> 20 anni di età; su indicazione clinica < 20 anni di età) TC torace e seni paranasali (BOM)

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Ogni 3 mesi: emocromo dosaggio IgG pre-infusionali, IgA, IgMtransaminasi, azotemia, creatininemia, elettroforesi proteica

Ogni 12 mesi:

Ricerca HP, HCV RNA

Ecografia epato-splenica

Visite di controllo ogni 6 mesi

Raccomandazioni AIEOP: follow up

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Interessamento polmonare

Tc torace, da ripetere dopo- 5 anni circa se negativa

- 2 anni in caso di interstiziopatia

Test funzionali ogni anno:

- PFR e DLCO

- walking test

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Linfoproliferazione

Esami strumentali

Eco addome e stazioni linfonodali annuale

Se necessario PET

Se necessario biopsia

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Esami ematochimici

Beta2microglobulina LDH Immunofissazione

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Interessamento intestinale

Coprocultura (ricerca Giardia e Norovirus)

Calprotectina fecale

HP fecale (stessa frequenza infezione, ma aumento incidenza e più precoce comparsa di ca gastrico)

Strumentali:

Eco addome annuale, EGDS e colonscopiacon biopsia (ogni 2-3 anni)

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Terapia ID primitive

Terapia sostitutiva con immunoglobuline

Terapia antibiotica per forme acute: trattamento precoce

empirico, poi trattamento mirato prolungato

Antibiotico profilassi: in presenza di bronchiectasie (azitromicina

250 o 500 mg/3 volte/settimana).

Immunosoppressiva: infliximab, ciclosporina , steroidi

(granulomatosa); rituximab, steroidi, Ig a dosaggio

immunomodulante 1gr/kg/settimana (citopenie); infliximab,

azatioprina, steroidi (enteropatie IBD simili)

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Terapia ID secondarie

IgG sieriche <400 mg/dl e infezioni

Non risposta ad antibiotico-profilassi e vaccini

Terapia sostitutiva con immunoglobuline

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Orange et al. Clin Immunology 2010

IVIG e infezioni

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EV: 3-500 mg/kg

ogni 21-28gg

SC: 1-200 mg/kg

ogni settimana

Target IgG > 600mg/dL

Terapia sostitutiva

Berger M. Clin Immunol

2004

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Indice di catabolismo

Capecchi, ms in preparation

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I bassi metabolizzatori riferiscono una migliore percezione della propria salute e un minor impatto della malattia sulle proprie attività quotidiane

Qualità di vita

Capecchi, ms in preparation

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Terapia sostitutiva con immunoglobuline

Trough level: >600 mg/dl (700 mg/dl). Dose: 400 mg/kg/mese (IVIG) o 100 mg/kg/settimana (SCIG).

Soggetti con catabolismo elevato

Individualizzazione del trattamento a inizio terapia (con dosaggi ripetuti)

Obiettivo: ridurre fatti infettivi, non efficaci nella prevenzione delle complicanze

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La terapia con immunoglobuline sc facilitate

26 soggetti (22 con immunodeficienzeprimitive, 4 con immunodeficienzesecondarie)

Follow up di 8 anni

Valutazione di sicurezza ed efficacia

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Angelotti, submitted

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Efficacy and safety

Number of subjects (%) Number of annual events(annualized rate persubject)

Serious bacterialinfections

0 0

All infection episodesBronchitisSinusitisNasopharyngitisRinitisOtitisMucocutaneous inf.Low genitourinaryinf.Gastroenteritis

8 (30,77)5 (19,23)11 (42,31)3 (11,54)1 (3,85)1 (3,82)4 (15,38)3 (11,54)

12 (0,46)8 (0,31)14 (0,54)3 (0,12)0018 (0,69)3 (0,12)

Hospitalization forinfection

0 0

AEsMild AEsModerate AEsSAEsLife-threateningAEsAEs leading todiscontinuationAEs leading todeath

Local reactions

6 (23.08)1 (3.85)5 (19.23)00

00

3 (11.54)

Conclusioni

La somministrazione di Ig facilitate sc è- efficace- ben tollerata- sicura

Queste caratteristiche si mantengono nel

tempo

Angelotti, submitted

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Ambulatorio immunodeficienze,

Immunoallergologia

Dott.ssa V. RocchiDr R. Capecchi

Dott.ssa F. AngelottiDott.ssa D. Sutera

Aknowledgements

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Indice di catabolismo

Cut off 19,62 mg/dl/die:

> Alti

< Bassi

Indica la perdita quotidiana media di IgG.

E’ stato calcolato per ogni paziente per ogni intervallo a disposizione e ne è stata

fatta la media.

La mediana tra le medie è stata utilizzata come cut off.