UNIVERSITÀ DI PISA

Dipartimento di FarmaciaCorso di Laurea in CTF

Corso: Basi Biochimiche dell’azione dei Farmaci

IL LINFOMA DIHODGKIN

Pisa, 1-04-14 Greta Onesti

1Anno Accademico 2013-2014

OBIETTIVI

Cosa è il Linfoma di Hodgkin?

Terapie di Prima Linea

Terapie di Salvataggio (o Seconda Linea)

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Che cosa è il Linfoma di Hodgkin

È una neoplasia del sistema emolinfopoietico caratterizzata da un aumento di volume degli organi linfoidi primari e

secondari, principalmente dei linfonodi, scoperta dal patologo Thomas Hodgkin nel 1832.

Thomas Hodgkin (1798-1866)

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Epidemiologia

In Europa e negli USA l’incidenza annuale

è di 5-7 casi su 100.000 persone.

Più frequentemente nel sesso maschile

rispetto al femminile con un rapporto di

2:1

Picchi di incidenza: intorno ai 25 anni e

oltre i 60 anni.

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Diagnosi istologica

Disorganizzazione strutturale del

linfonodo

Reperimento delle cellule di REED-

STERNBERG (RS)

Cellule di Hodking

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È ampiamente riconosciuto che le cellule neoplastiche (e quindi diagnostiche) sono quelle REED-

STERNBERG, le quali hanno tali caratteristiche:

Rappresentano l’1% della popolazione cellulare.

Grandi dimensioni (20-60µm)

Ampio citoplasma

Hanno due o più nuclei con membrana nucleare molto evidente, cromatina finemente dispersa e nucleoli voluminosi.

Esprimono sulla loro superficie il marcatore di attivazione Ki-1 (CD30), l’antigene Leu-M1 (CD15), il recettore per

l’interleuchina-2 (CD25), il recettore per la Transferrina (CD 71) e molecole degli antigeni di istocompatibilità HLA di

classe II (HLA-DR).

Derivano da cellule B pre-apoptotiche del centro germinativo.

L’altra caratteristica fondamentale del LH è la presenza di un abbondante infiltrato infiammatorio che circonda le cellule

neoplastiche. Esso è costituito da linfociti, granulociti, plasmacellule, fibroblasti. Sembra che siano proprio le stesse

cellule RS a indurre la formazione di questo infiltrato attraverso la secrezione di chemomiche , quali TARC (chemochina

regolante timo e attivazione) e MDC (chemochina macrofagica), e la produzione di citochine come IL-2 e TGF-BETA.

Inoltre l’infiltrato infiammatorio attraverso la produzione di altre citochine con IL-2 E IL-6 favorisce la proliferazione e

la sopravvivenza delle cellule RS.

6Bonadonna G., Robustelli della Cuna G., Valagusa P., Medicina Oncologica 8ª ed. , Milano, Elsevier Masson, 2007.

EZIOPATOGENESINon è stato individuato un gene, malattia o un’alterazione costante, che sia in

grado di spiegarne l’insorgenza.

C’è l’ipotesi che dietro la comparsa di questa neoplasia ci sia un qualche meccanismo genetico costante che possa essere considerato come il

“primum momens” dell’insorgenza del tumore.

Una caratteristica in favore di questa ipotesi è:

UN EVENTUALE APLOTIPO HLA CHE SPIEGHI L’IMPLICAZIONE DEL VIRUS DELL’EPSTEIN-BARR NELL’INSORGENZA, MA

SOPRATTUTTO NELLA PROGRESSIONE E NELLA EVOLUZIONE DELLA CELLULA TUMORALE.

Studi epidemiologici hanno dimostrato che :

◦ I pazienti con anamnesi positiva per mononucleosi infettiva presentano un rischio 2-3 volte maggiore di sviluppare LH .

◦ Nei pazienti con titoli elevati di anticorpi IgA e IgG contro l’antigene virale del virus la percentuale di casi di linfoma è assai più elevata.

◦ Riscontro in alcuni pazienti di parti del genoma dell’EBV all’interno delle cellule RS.

7Robbins & Cotran, Le basi patologiche delle malattie, 8ª ed., Elsevier, Milano 2008

Questo Virus stimola lo sviluppo del LH (cofattore? Promotore?) interferendo con il processo

di differenziamento dei linfociti B, consentendo la sopravvivenza dei linfociti B del centro

terminale, che normalmente verrebbero eliminati per apoptosi, dando quindi inizio al

processo di trasformazione neoplastica.

I meccanismi mediante cui EBV sarebbe in grado di far progredire il Linfoma di Hodgkin

vedono coinvolte principalmente due proteine di membrana virali: LMP1 e LMP2.

8Robbins & Cotran, Le basi patologiche delle malattie, 8ª ed., Elsevier, Milano 2008

OBIETTIVI

Cosa è il Linfoma di Hodgkin?

Terapie di Prima Linea

Terapie di Salvataggio (o Seconda Linea)

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TERAPIE DI PRIMA LINEA

Radioterapia

Schemi Polichemioterapici

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MOPP

Meclaretamina

Procarbazina

Vincristina

Prednisone

Effetti tossici tardivi

causati

principalmente dalla

presenza di agenti

alchilanti:

•Sterilità

•Cardiopatie

•Seconde neoplasie

ABVD

Adriamicina

Bleomicina

Vinblastina

Decarbazina

•Maggior efficacia

•Non fortemente

mielotossico

•Non induce danno

gonadico permanente

•Minor incidenza di

leucemie e cardiopatie

The New England Journal Of Medicine, Vol. 327, 19 November 1992, pp 1478-1483

OBIETTIVI

Cosa è il Linfoma di Hodgkin?

Terapie di Prima Linea

Terapie di Salvataggio (o Seconda

Linea)

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TERAPIA DI SALVATAGGIO

1) TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE

AUTOLOGO: il donatore di cellule staminali emopoietiche può essere lo stesso paziente, il cui midollo o le cui cellule staminali periferiche vengono prelevate, conservate (in genere in azoto liquido), e reinfuse dopo la somministrazione di farmaci e/o radiazioni a dosi sopraletali. Lo scopo è quello di limitare la mielotossicità secondaria alla somministrazione di chemioterapici.

ALLOGENICO: il donatore può essere un familiare e non.

Nella maggior parte dei casi è un fratello/sorella HLA-compatibile, ossia esprime sui linfociti gli stessi antigeni del sistema maggiore di istocompatibilità. La probabilità che un fratello sia HLA-identico è del 25%. L’efficacia terapeutica si basa anche sulla reazione immunologica innescata dalle cellule del donatore nei confronti del tumore (effetto Graft-Versus-TumorGVT)

12Bonadonna G., Robustelli della Cuna G., Valagusa P., Medicina Oncologica 8ª ed. , Milano, Elsevier Masson, 2007.

2) IMMUNOTERAPIA COME ALTERNATIVA AI

TRATTAMENTI STANDARD RADIO-CHEMIOTERAPICI

Le cellule RS , esprimendo marcatori di superficie specifici (CD25, CD30, CD15, CD40 e CD80), rappresentano, almeno in linea teorica, un ottimo bersaglio per una terapia basata sull’impiego di anticorpi. Studi pre-clinici condotti in vivo e in vitro non hanno ancora però dimostrato un’adeguata efficacia degli anticorpi monoclonali.

È stato recentemente elaborato un farmacofar farmaco coniugato all’anticorpo anti-CD30 CD30 (ADC), il BRENTUXIMAB VEDOTIMN VEDOTIN, che ha dimostratonotevole attività notevole attività sulle cellule RS.

13JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, October 2012, Vol 30: pp 2171-2172

CONCLUSIONIIl LH, pur essendo piuttosto raro nella popolazione

generale, mantiene un forte impatto psicologico poiché è il tumore

che insorge più frequentemente nella popolazione tra i 20 e i 30

anni, ed è guaribile in elevata percentuale.

I trial clinici degli ultimi anni hanno permesso di raggiungere risultati

insperati, e le attuali conoscenze biologiche aprono nuove prospettive

terapeutiche molto entusiasmanti. Tutto ciò può rendere ottimisti i

medici ed i pazienti, come sottolineato da Saul Rosenberg, che, a

conclusione della sua lettura magistrale al VI Congresso Internazionale

sui linfomi maligni (Lugano, giugno 1996), ha mostrato una immagine

di cellule di RS "sorridenti" assieme ad una foto di gruppo della

seconda generazione di bambini i cui nonni, affetti da LH, sono stati

curati e guariti presso il Centro di Stanford.

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