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C. SelliCattedra e Scuola di Specializzazione in Urologia

Università di Pisa

La ripresa di malattia dopo prostatectomia radicale

Cosa si intende per ripresa di malattia

Genova 15 Febbraio 2008

Università di Pisa

Introduzione

240000 nuove diagnosi di CaP in Europa e Usa

40% prostatectomia radicale

Han M J Urol 2003; 169: 517 - 523

40% prostatectomia radicale

20 - 30% ripresa biochimica di malattia

(95% nei primi 5 aa)

Recidiva biochimica di malattia (BCR): requisiti

L’utilità clinica della BCR non può prescindere da:

Specificità: associazione tra BCR e progressioneclinica di malattia e/o mortalità tumore specifica

Sensibilità: identificazione precoce della recidiva dimalattia suscettibile di tp di salvataggio

Recidiva biochimica di malattia (BCR): definizione

La maggior parte degli Autori definiscono la ripresabiochimica di malattia solo per PSA oltre un certovalore soglia

Partin AW J Urol 1994; 152: 1358 – 1368Simmons MN Eur Urol 2007; 51: 1175 - 1184

Alcuni individuano un fallimento della terapia perqualunque livello di PSA rilevabile

• Emivita del PSA 3,1 gg

• Dopo 4 settimane dalla PR non dovrebbe essere rilevabile

Il significato del valore soglia

Qualunque valore diPSA dopo PR

Malattia persistenteo ripresa di malattia

Ecco la necessità di definire in altra maniera la BCR

Valore soglia

In pazienti dopo PR con PSA tra 0,20 – 0,29ng/ml il 50% non presenta ulterioreprogressione

Il significato del valore soglia

Alcuni pz dopo prostatectomia radicale hanno valori di PSA rilevabile inassenza di ulteriore progressione biochimica

Amling CL J Urol 2001; 165: 1146 - 1151

Spv libera da progressioneclinica stratificata per differentivalori soglia di PSA

< 0,2

> 1

PSA stabile post PR: possibili interpretazioni

deVere White RW J Urol 1992; 147: 947

1. Tessuto prostatico benigno residuo post chirurgia

2. Possibile origine extraprostatica del PSA (espressione diPSA rilevata in cellule delle ghiandole periuretrali, mammella,colon, rene e fegato)colon, rene e fegato)

3. Focus dormiente di neoplasia all’interno o all’esterno delcampo operatorio (alcuni pz con CaP in WW presentanovalori di PSA costanti)

Diamandis EP J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 1515

BCR: quale definizione

• Miglior predittore di progressione clinica

• Associato con elevataprobabilità di ulterioreincremento del PSA

Stephenson AJ J Clin Oncol 2006; 24: 3973 - 3978

• Associato con un rapidoPSA-DT

• Associato con elevataprobabilità di necessitàdi terapia di salvataggio

BCR: quale definizione

EAU guidelines: due valori consecutivi di

PSA Working Group: due misurazioniconsecutive di PSA > 0,4 ng/ml di cui laseconda maggiore o uguale alla prima

BCR

EAU Guidelines 2007Scher HI J Clin Oncol 2004; 22: 537 – 556

AUA Prostate Guideline Update Panel J Urol 2007; 177: 540 - 545

PSA > 0,2 ng/mlBCR

AUA Prostate Guideline Update Panel: duevalori consecutivi di PSA di cui il primo > 0,2ed il secondo > 0,2 ng/ml

Caratterizzazione della ripresa biochimica

BCR

Potenzialità evolutive LocalizzazionePotenzialità evolutive Localizzazione

Recidiva locale Recidiva sistemica

Da non trattare

Da trattare

BCR M+

BCR M- RRP senza BCR

BCR M-

Johns Hopkins Hospital (1982 – 1997)

• 1997 pz sottoposti a RRP

• 315 pz (15%) recidiva biochimica (PSA > 0,2 ng/ml)

• di questi 103 (5%) hanno sviluppato mts

Storia naturale della progressione del PSA

Pound CR JAMA 1999; 281: 1591 – 1597

RRP senza BCR

BCR M-

BCR M+

• Tempo mediano di 8 anni dalla BCR allo sviluppo di mts

• Tempo mediano di 5 dallo sviluppo di mts al decesso

Storia naturale della progressione del PSA

Su 100 pz sottoposti a PR

15 – 30 pz BCR

2 – 6 pz decesso tumore specifico

BCR: fattori predittivi

PSA preoperatorio

Catalona WJ J Urol 1998; 160: 2428 – 2434Kupelian PA Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 37: 1043 – 1052

Lerner SE Semin Urol Oncol 1996; 14: 12 – 21Pound Cr JAMA 1999; 281: 1591 – 1597

Partin AW Urol Clin North Am 1993; 20: 713 - 725


Stadio Clinico

Kattan MW J Natl Cancer Inst 1998; 90: 766 – 771D’Amico AV JAMA 1998; 280: 969-974


Gleason score patologico

• Uno dei più importanti fattoripredittivi di BCR

Epstein JI Am J Surg Pathol 1996; 20: 286 - 292Kupelian P Int J Rad Onc Biol Phys 1997; 37: 1043 – 1052

Lerner SE Semin Urol Oncol 1996; 14: 12 – 21Pound Cr JAMA 1999; 281: 1591 – 1597

Partin AW Urol Clin North Am 1993; 20: 713 - 725


Stadio patologico

Epstein JI Am J Surg Pathol 1996; 20: 286 - 292Kupelian P Int J Rad Onc Biol Phys 1997; 37: 1043 – 1052

Stein A Urology 1992; 39: 59 – 62Pound Cr Urol Clin North Am 1997; 24: 395 - 406


Margini chirurgici

Wieder JA J Urol 1998; 160: 299 - 315

• 30 – 40% dei pz con margini positivi sviluppano BCR

• Margini chirurgici rappresentano fattore prognosticoindipendente di BCR

• Pz con margini positivi hanno probabilità 4 volte superioredi BCR rispetto a pz con margini negativi

• Margini positivi sul collo vescicale o posterolat. o marginipositivi estesi sono indipendentementi associati con minortempo alla BCR

Obek C J Urol 1999; 162: 762 - 764

Obek C Urology 1999; 54: 682 - 688

Modelli predittivi di ripresa biochimica di malattia

Kattan D’Amico

Kattan MW J Natl Cancer Inst 1998; 90: 766 – 771D’Amico AV JAMA 1998; 280: 969-974

Modelli predittivi di ripresa biochimica

≠

progressione clinica e mortalità specifica

BCR: quale valore prognostico

Non BCR

BCR

BCR con RT salvataggio

Jhaveri FM Urology 1999; 54: 884 - 890

Spv complessiva – Kaplan-Meier a 10 aa

Assenza di differenza statisticamente significativa tra le tre curve

BCR non rappresenta un surrogato per la progressione clinica o per lamortalità tumore specifica

salvataggio

BCR

BCR: quale valore prognostico

Rapida progressione di malattia(entro 12 mesi)

BCR

Decorso indolente

Freedland SJ JAMA 2005; 294: 433

Attingendo dai database di due studi multicentrici (CaPSURE e Center for Prostate

DIsease Research) - 8669 pz ; 5918 pz RRP e 2751 RT ; T1c-4 N+/- M0

Identificazione dei pazienti con BCR a rischio

D’Amico AV J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1376 - 1383

• PSA-DT < 3 mesi dopo recidiva o il valore assoluto del PSA-DT se > 3 mesirisulta significativamente associato con la mortalità malattia specifica e mortalitàcomplessiva


Stadio clinico(T2 vs T1c)

PSA velocity preoperatoria

(> 2 vs < 2)

D’Amico AV N Engl J Med 2004; 351: 125 - 135

PSA alla diagnosi

Gleason bioptico(> 8 vs 7 vs < 6)

Significativamente predittivi di mortalità malattia specifica:

- Stadio clinico (solo post-RRP)

- PSA alla diagnosi- Gleason score bioptico- PSA velocity


Freedland SJ JAMA 2005; 294: 433 - 439

Significativamente predittivi di mortalità malattia specifica:

- PSADT (var. continua)

- Gleason score patologico- tempo alla recidiva biochimica

BCR e localizzazione

Recidiva locale Ripresa sistemica

Differenziazione

Recidiva locale Ripresa sistemica

Fondamentale se è prevista una terapia di salvataggio

BCR e localizzazione: DRE

Fattori predittivi

BCR

DRE

BCR

Quale localizzazione?

Imaging TRUS - bx

Ripresa locale sottostimata

Studi datati BCR = 6 – 19% localizzata

Probabilmente sottostimata

Ornstein DK 1998; 52: 1047 – 1054Partin AW Urology 1994; 43: 649 – 659

Holmberg L N Engl J Med 2002;347: 781 - 789

• Bx anastomosi positiva nel 42% dei pz con BCR Lange PH J Urol 1989; 141: 873 – 879

Pisansky TM J Urol 2000; 163: 845 - 850Pisansky TM J Urol 2000; 163: 845 - 850

• BCR da ripresa locale incidenza doppia rispetto a BCR da mtsLeventis AK J Clin Oncol 2001; 19: 1030 – 1039

Lange PH J Urol 1989; 141: 873 – 879

• RM ha dimostrato evidenza di ripresa locale nel 81% pz con BCR (senza conferma bioptica)Song DY Urology 2002; 60: 281 - 287

• EBRT in pz con BCR post PR > 60% pz di risposta completa BCR locale

Stephenson AJ JAMA 2004; 291: 1325 - 1332

BCR e localizzazione: DRE

• DRE positiva è spesso associata con malattia già sistemica

• Scarsamente affidabile

• DRE è scarsamente sensibile in pz con BCR (4/72 pz conBCR nello studio di Obek)

• Percentuale < 5% di recidiva locale diagnosticata con DRE

Obek C J Urol 1999; 162: 762 - 764

Kupelian PA Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 37: 1043 – 1052Obek C J Urol 1999; 162: 762 - 764

BCR e localizzazione: bx anastomosi

Saleem MD Urology 1998; 51: 283 – 286

• Fattori clinici in grado di predirre la positività della bx

• Circa il 30% dei pz con PSA < 1 ng/ml ha bx positiva

• Nessuna bx positiva in pz con PSA < 0,5 ng/ml

• Fattori clinici in grado di predirre la positività della bxanastomosi sono:

• PSA > 1 ng/ml

• Stadio patologico T3Saleem MD Urology 1998; 51: 283 – 286

Shekarriz B Urology 1999; 54: 1044 - 1048

BCR e localizzazione: DRE – TRUS – bx anastomosi

• In pz con bx positiva:

• DRE: sensibilità 50% e specificità 85%• TRUS: sensibilità 75% e specificità 65%

• In pz con PSA < 0,5 ng/ml TRUS era positiva nel 45%

Ruolo predittivo di DRE, TRUS e Bx-anast. (6 – 8 prelievi) in pz BCR

• In pz con PSA > 2 ng/ml TRUS era positiva nel 100%

Biopsia dovrebbe essere evitata in caso di DRE e TRUS negative in pz PSA < 0,5 ng/ml

Scattoni V BJU 2004; 93: 680 – 688

Naya Y Urology 2005; 66: 350 - 355

• Circa il 30% dei pz con PSA < 1 ng/ml ha bx positiva

BCR e localizzazione: bx anastomosi

33 pz bx negativa vs 34 pz bx positiva

67 pz trattati con EBRT per BCR; M-

Koppie TM J Urol 2001; 166; 111 - 115

spv libera da ripresa biochimica a 3 aa49% 39%

Una bx negativa non esclude una ripresa locale

Una bx positiva non esclude una patologia sistemica

BCR e localizzazione: cinetica PSA, pT, GS

• Tempo alla recidiva < 12 mesi

• PSAV > 0,75 ng/ml/aa

• PSADT < 6 – 10 mesi

• N+

• Vescicole seminali

• GS pat. > 7

malattia sistemica

Pound CR JAMA 1999; 281: 1591 – 1597Lightner DJ J Urol 1990; 144: 921 – 926

Patel A J Urol 1997; 158: 1441 – 1445Partin AW Urology 1994; 43: 649 - 659

Jhaveri FM Semin Urol Oncol 1999; 17: 130 – 134

• GS pat. > 7

• Tempo alla recidiva > 1 – 2 aa

• PSAV < 0,75 ng/ml/aa

• PSADT > 12 mesi

• Margini positivi

• Sconfinamento extracapsulare

• GS pat. < 7

ripresa locale


Jhaveri FM Semin Urol Oncol 1999; 17: 130 – 134

<>

BCR e localizzazione: TC

Scarsamente utilizzata per rilevare una ripresa locale

Scarsa accuratezza nel differenziare:

• Ripresa locale

• Cicatrice post-chirurgica

Kramer S Br J Radiol 1997; 70: 995 - 999

BCR e localizzazione: scintigrafia ossea

Utilizzata per rilevare disseminazione metastatica del tumore prostatico

In pz CaP di nuova dg non trattato con scintigrafia positiva: PSA mediano

Quali potenzialità in corso di BCR?

In pz CaP di nuova dg non trattato con scintigrafia positiva: PSA mediano159 ng/ml

Chybowski FM J Urol 1991; 145: 313 - 318

Scintigrafia può essere evitata in pz con nuova dg CaP con PSA < 20ng/ml dato che solo < 1% risulta positiva

Oesterling JE JAMA 1993; 269: 57 - 60

Lee CT Urol Clin North Am 1997; 24: 389 - 394

Scintigrafia può essere evitata in pz con BCR e PSA < 2 ng/ml


• Scintigrafia ossea 118 pz post PR:

• 4/97 pz senza BCR scintigrafia pos.

• 10/21 (47%) pz con BCR scintigrafia pos.

• Non registrati valori di PSA, né altri fattori prognostici

• Pz con BCR devono essere valutati con scintigrafiaTerris MK J Nucl Med 1991; 32: 213 - 229

• Scintigrafia ossea 93 pz post PR:

• Probabilità di scintigrafia positiva del 5% con valori di PSA di 30 – 40 ng/ml• Probabilità di scintigrafia positiva del 5% con valori di PSA di 30 – 40 ng/ml

• 5/93 pz scintigrafia positiva (4%)

• tPSA e PSA velocity predittivi scinti pos. analisi univariata

• tPSA predittivo scinti. pos. analisi multivariataCher ML J Urol 1998; 160: 1387 - 1391

Kane CJ Urology 2003; 61: 607 - 611

• Scintigrafia ossea 127 pz post PR :

• 12/127 pz scintigrafia positiva (9,5%)

• tPSA e PSA velocity velocity predittivi scinti pos. analisi univariata

• tPSA predittivo scinti. pos. analisi multivariata


• 239 pz con BCR post PR

• tPSA medio 13,4 ng/ml

Analisi univariata – predittivi di positività scintigrafia

• PSA preoperatorio

Dotan ZA J Clin Oncol 2005; 23: 1962 - 1968

• PSA preoperatorio

• Invasione vescicole seminali

• tPSA

Analisi multivariata - predittivi di positività scintigrafia

• PSA slope

• PSA velocity

• tPSA

Scintigrafia positiva in pz con BCR

Dotan ZA J Clin Oncol 2005; 23: 1962 - 1968

Fattori predittivi che descrivono la cinetica del PSA hanno maggior peso sulla probabilità della disseminazione mts


PSA doubling time as a predictor of positive bone or CTscans in patients with prostate cancer with biochemicalfailure.

D. Shepard, E.A. Klein, R. Dreicer

Conclusions: In this analysis, there was no difference in PSADT

between pts with or without metastasis by CT or BS and no PSADT

cut off value that predicted metastasis. It is unlikely that PSADT alone

will prove clinically useful for deciding when to obtain CT or BS to

evaluate for metastasis.

ASCO 2006, Prostate Cancer Symposium - Abstract#206

BCR e localizzazione: RM endorettale

Sensibilità della RM endorettale in 41 pz con recidiva locale provata con bx

• RM è stata in grado di rivelare la recidiva in 39 pz (95%)

• Diametro medio della recidiva 1,4 cm (range 0,8 – 4,5 cm)

• PSA medio 2,18 ng/ml (range 0 - 10) RM con bobina endorettale (T2)

Sella T Radiology 2004; 231: 379 - 385

• Sensibilità 95%

• Specificità 100% Clip

Ripresa locale

Editorial Comment:….Interestingly, however, in this study only44% of the patients had a reduction in theirPSA following treatment with radiation.

Patrick C. Walsh, M.D.


PET - TCImmunoscintigrafia

(Prostascint)

Ruolo non ancora definito nell’ambito delladiagnostica della ripresa biochimica dopoprostatectomia radicale

Thomas CT J Clin Oncology 2003; 21: 1715 – 1721Hara T J Nucl Med 1998; 39: 990 - 995

BCR e localizzazione: Prostascint

In teoria possiede il vantaggio di poter rivelare sia una ripresa locale che una mts a distanza

Prostascint (immunoscintigrafia con 111In-Capromab Pendetine) metodicapromettente (solo 47% risposta durevole alla RT di salvataggio)promettente (solo 47% risposta durevole alla RT di salvataggio)

Wilkinson S J Urol 2004; 172: 133 - 136

Thomas CT J Clin Oncology 2003; 21: 1715 - 1721

EBRT salvataggio in pz con Prostascint extrapelvico +

vs

EBRT salvataggio in pz con Prostascint extrapelvico -

Spv libera da ripresa PSA sovrapponibile

BCR e localizzazione: RM con spettroscopia

Sciarra A Eur Urol 2008

BCR e localizzazione: RM con spettroscopia

Acquisizione RM T2-pesata: immagineperiuretrale ad intensità intermedia aposizione periuretrale sospetta perripresa locale

Analisi spettroscopica del Voxelsospetto: marcata riduzione di segnaledel citrato ed aumento del rapportocolina-creatina/citrato

Sciarra A Eur Urol 2008

Conclusioni

• BCR non esiste una definizione univoca (> 0,2 – 0,4 ng/ml)

• BCR ≠ progressione di malattia

• BCR significativa: fattori predittivi (cinetica PSA)

• Imaging ruolo non ancora definito in particolare con PSAbasso (alcune metodiche promettenti RM-spettr.)

C. SelliCattedra e Scuola di Specializzazione in Urologia

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La ripresa di malattia dopo prostatectomia radicale

Cosa si intende per ripresa di malattia

Genova 15 Febbraio 2008

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