Bruno GiammussoUnità Operativa di Andrologia Urologica

Clinica Urologica - Catania

La terapia dellaIperplasia Prostatica Benigna: a chi? quali farmaci? quando?

INTRODUZIONE

IPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA

• Adenoma prostatico

• Ipertrofia prostatica benigna

• Iperplasia prostatica benigna (IPB)

Quale IPB?

↑ volume ostruzione

sintomi

IPB

↑ volumeA)

PROSTATA IPERPLASICA

Esplorazione Digito Rettale

Ecografia prostatica

B)

SINTOMI IRRITATIVISINTOMI IRRITATIVI

NICTURIANICTURIA

POLLACHIURIA POLLACHIURIA

URGENZA MINZIONALEURGENZA MINZIONALE

INCONTINENZA DA URGENZAINCONTINENZA DA URGENZA

BRUCIORE MINZIONALEBRUCIORE MINZIONALE

DOLORE DOLORE

SINTOMI OSTRUTTIVISINTOMI OSTRUTTIVI

ESITAZIONE MINZIONALEESITAZIONE MINZIONALE

MITTO IPOVALIDOMITTO IPOVALIDO

MITTO INTERROTTOMITTO INTERROTTO

ALLUNGAMENTO DEL TEMPO ALLUNGAMENTO DEL TEMPO DI DI SVUOTAMENTOSVUOTAMENTO

SGOCCIOLAMENTO SGOCCIOLAMENTO

POST-MINZIONALEPOST-MINZIONALE

RITENZIONE URINARIARITENZIONE URINARIA

ISCURIA PARADOSSAISCURIA PARADOSSA

sintomi

Questionario IPSS

• Score normale

• Lieve

• Moderato

• grave

1)

2)

6)

3)

4)

7)

5)

8)

…una definizione da chiarire

↑ volume sintomi

IPB “CLINICA”

+ =

C) ostruzione

NORMALE

IPB

UROFLUSSOMETRIA

EPIDEMIOLOGIA E PREVALENZA DELLE

PATOLOGIE PROSTATICHE: L’IMPATTO SOCIALE

IPB e/o prostatite

Interessano 1 uomo su tre !!!

Patologie non-maligne della prostata

.Bradford N, Prostate Problems, in Bradford N, Men’ s Health Matters: The Complete A - Z of Men’ sHealth, Vermillion; London, Chapter 14 (quoted in Bernardes Jon, op.cit)

Impatto sulla vita quotidiana

Attività lavorativa (↓25%)

Vitalità ed energia (↓16%)

Ruolo emozionale (↓14%)

Benessere generale (↓14%)

Funzioni fisiche (↓11%)

Funzioni sociali (↓ 8%)

Benessere mentale (↓ 7%)

IPBIPB

prostatiteprostatite

LUTSLUTSseveriseveri

.Welch, G., Weinger, K., and Barry, M.J. (2002). "Quality-of-life impact of lower urinary tract symptom severity:

Results from the Health Professionals Follow-Up Study." Urology 59, pp. 245-250.

…e la partner?

Disturbi del sonno (28%)

Sconvolgimento della vita sociale (30%)

Correlati direttamente alla severità dei sintomi

ed inversamente alla loro durata

Mitropoulos D et al. Symptomatic benign prostate hyperplasia: impact on partners' quality of life. Eur Urol. 2002 Mar;41(3):240-4; discussion 244-5

Terapia dell’Iperplasia

Prostatica Benigna

IPB TERAPIE

TERAPIA MEDICA

TERAPIA CHIRURGICA

IPBTERAPIA MEDICA

TERAPIA IGIENICO-DIETETICA

TERAPIA SINTOMATICA

TERAPIA SPECIFICA

IPB TERAPIA IGIENICO - DIETETICA

Evitare la congestione prostatica causata da :

Abusi alimentari

Eccessiva sedentarieta’

Abusi sessuali

Stipsi

Sovradistensione vescicale

TRATTAMENTO MEDICO

•ALFUZOSINA

•TAMSULOSINA

•TERAZOSINA

• DOXAZOSINA

• PRAZOSINA

• FINASTERIDE• DUTASTERIDE

Alfa- liticiAlfa- litici

Inibitori 5-αreduttasi

FITOTERAPICI

•SERENOA REPENS•PIGEUM AFRICANUM

Il razionale dell’attuale terapia medica dell’IPB sta nel considerare:

l’ostruzione meccanica -Volume ghiandolare

l’ostruzione dinamica - Aumentato tono muscolatura liscia

Distribuzione dei recettori alpha 1 adrenergici

ProstataProstata

VescicaVescica

Azione degli 1-adrenergici nel

trattamento dei sintomi da IPB

1-BLOCCANTI: EFFETTI SULLA PROSTATA1-BLOCCANTI: EFFETTI SULLA PROSTATA

Blocco dei recettori Blocco dei recettori 1A1A Blocco dei recettori Blocco dei recettori 1A1A

Riduzione del tono Riduzione del tono muscolare lisciomuscolare liscio

cervico-prostaticocervico-prostatico

Riduzione del tono Riduzione del tono muscolare lisciomuscolare liscio

cervico-prostaticocervico-prostatico

Riduzione resistenza Riduzione resistenza al flusso urinarioal flusso urinario

Riduzione resistenza Riduzione resistenza al flusso urinarioal flusso urinario

Miglioramento dei Miglioramento dei sintomi legati allo sintomi legati allo

svuotamento vescicalesvuotamento vescicale

Miglioramento dei Miglioramento dei sintomi legati allo sintomi legati allo

svuotamento vescicalesvuotamento vescicale

IPBTERAPIA MEDICA

ALFA-LITICITempo d’azione : pochi giorni Riducono il tono muscolare del collo della vescica e della prostataNon riducono il volume prostaticoMigliorano gli indici sintomatologici e la velocità di flusso nel 50-70% dei pazienti Effetti collaterali: ipotensione; disfunzioni eiaculatorie

11-BLOCCANTI:EFFETTI CLINICI -BLOCCANTI:EFFETTI CLINICI 11-BLOCCANTI:EFFETTI CLINICI -BLOCCANTI:EFFETTI CLINICI

Miglioramento sintomi soggettivi- IPSS

Miglioramento sintomi oggettivi- Qmax

Elevata tollerabilità

Miglioramento sintomi soggettivi- IPSS

Miglioramento sintomi oggettivi- Qmax

Elevata tollerabilità

EFFICACIA CLINICAEFFICACIA CLINICA

Effetto sul flusso dopo 1 anno di trattamento α-litici Effetto sul flusso dopo 1 anno di trattamento α-litici

Qm

ax

* p = <0.0001 vs placebo

n = 304 pazienti

6

7

8

9

10

11

12

basale

9.1

3 mesi

*11.5

1 anno

*11.3

EFFICACIA CLINICA EFFICACIA CLINICA In

dic

e q

ual

ità

del

la v

ita

* p = <0.01 vs basale n = 311 pazienti

0

3.3

84 giorni

*2.2

1 anno

*2.1

Effetto sulla qualità di vita dopo 1 anno di trattamentoEffetto sulla qualità di vita dopo 1 anno di trattamento

4

3

2

1

0

Tutti gli 1-bloccanti disponibili in commercio hanno mostrato efficacia terapeutica in studi

controllati

Efficacia degli alfalitici nel tempo

Riduzione AUA-SS

Incremento Qmax

Tamsulosina 0,4 mg o.d.*P<0.001 vs. basale

Naajan P. J Urol 2003; 170:498-502

TOLLERABILITÀ

Eventi avversi da

vasodilatazione– vertigini– cefalea– palpitazioni– lipotimia– sincope Eiaculazione

retrograda

Disturbi dell’eiaculazione

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

tamsulosina altri alfa bloccanti placebo

Studi USAStudi europei

Abrams P. Br J Urol 1995; 76:325-36. Chapple CR. Eur Urol 1996; 29:155-67

Lepor H. Urology 1998; 51: 892-906. Van Kerebroeck P. Eur Urol 2000; 37:306-13.

Roehborn CG, Urology 2001; 58:953-59. Lepor H. N Engl J Med 1996; 335:533-9

Effetti causati da vasodilatazione:

• Alfuz/tamsul 0 - 8%*

• Teraz/doxaz 0 - 20%#

Djavan B Eur Urol Suppl.3 (2004) 23-30

0 - 1,3% *

0 - 8,3%#

IPOTENSIONE ORTOSTATICA

VERTIGINI

*(=placebo)#(>placebo)

Il razionale dell’attuale terapia medica dell’IPB sta nel considerare:

l’ostruzione meccanica -Volume ghiandolare

l’ostruzione dinamica - Aumentato tono muscolatura liscia

La prostata nell’aging male

• IPERPLASIA

– STROMALE

– GHIANDOLARE

Epidemiologia della IPB istologica

• 50 anni ………….50%

• 80 anni ………….90%

la IPB istologica non necessariamente si

associa a IPB clinica

IPB stadio iniziale

Muscolo che Muscolo che circonda la parte circonda la parte superiore della superiore della prostataprostata

Uretra prostaticaUretra prostatica

IPBIPB

VescicaVescica

Capsula Capsula prostatico sanoprostatico sano

Tessuto Tessuto prostatico sanoprostatico sanoPiano chirurgicoPiano chirurgico

(piano tra (piano tra tessuto tessuto

iperplastico e iperplastico e tessuto tessuto

prostatico)prostatico)

IPB stadio intermedio

Uretra prostatica Uretra prostatica ristretta e ristretta e deformata dalla deformata dalla crescita di crescita di tessuto tessuto iperplasticoiperplastico

IPBIPBPiano chirurgicoPiano chirurgico

TessutoTessutoprostatico sanoprostatico sano

IPB stadio avanzato

Uretra prostatica Uretra prostatica fortemente fortemente ristretta dalla ristretta dalla crescita di crescita di tessuto tessuto patologicopatologico Piano chirurgicoPiano chirurgico

TessutoTessutoprostatico sanoprostatico sano

Tessuto iperplasticoTessuto iperplastico

ETA’progressivo squilibriotra fattori di crescitae fattori di inibizione

ANDROGENIil fenomeno non è mai presente nelmaschio castrato in età prepuberale

I.P.B

“Sviluppo, maturazione,

funzione della prostata, e

sviluppo di IPB richiedono la

presenza di una normale

funzione incretiva

testicolare”

Androgenic Function in the Prostate at a Cellular Level

Dihydrotestosterone and Testosterone Concentrations in Human Tissue

• l’età di massima incidenza di IPB coincide con un progressivo decremento del testosterone plasmatico, ma non del DHT, che rimane costante

• la IPB non si manifesta in soggetti con deficit genetico dalla 5--reduttasi e normali valori di testosterone plasmatico

DHT e prostata

DHT

TESTOSTERONE DHT

5-reduttasi tipo 1(cellule epiteliali)

5-reduttasi tipo 2(cellule stromali ed epiteliali)

DHT e prostata

DHT

tessutostromale

epitelioghiandolare

PROLIFERAZIONE DIFFERENZIAZIONETERMINALE

FITOTERAPICIFITOTERAPICII principi attivi nella massima parte degli estratti vegetali proposti sono composti correlati agli steroidi, quali fitosteroli e sitosteroli.

Meccanismi d’azione proposti:• riduzione del colesterolo totale; • inibizione del legame testosterone – recettori androgenici; • inibizione produzione DHT; • inibizione GF; • interferenza metabolismo PG; • riduzione globulina legante gli ormoni sessuali;• azione antiedemigena;• inibizione non competitiva inibitori 5 α reduttasi tipo I e II;

Effetti dimostrati in vitro con scarsa evidenza in vivoEffetti dimostrati in vitro con scarsa evidenza in vivo

IPB TERAPIA MEDICA

FinasterideInibitore 5 alfa riduttasi

Riduzione 30% circa vol. Prostata

Miglioramento 35-50 %

Indici sintomatologici e flusso urinario

Comparsa effetti in 4-6 mesi

Modesti effetti collaterali

Bartsch G et al. Eur Urol 2000;37:367–380.

TestosteroneTestosterone

55-Reduttasi-ReduttasiTipo 1Tipo 1

55-Reduttasi-ReduttasiTipo 1Tipo 1

55-Reduttasi -Reduttasi Tipe 2Tipe 2

55-Reduttasi -Reduttasi Tipe 2Tipe 2

Dutasteride (Avodart)duplice inibizione della produzione di DHT

DHTDHT

Soppressione di DHT:dutasteride versus finasteride

Bartsch Eur Urol 2000;37:367–380.

40

20

0

-20

-40

-60

-80

-100

-1200

DHT (% variazione dalla baseline)

4 8 12 16 20 24 28 32 36 40

settimane

PlaceboFin 5.0 mgDut 0.5 mgDut 5.0 mg

Progressivo miglioramento dei sintomi in 4 anni

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Treatment Month

Mea

n (+

/- S

E) C

hang

e

Placebo n=1152

Dutasteride n=1188

Double-blind Open-label

Data on File GlaxoSmithKline

-2.5

-4.4

-6.5

-5.6

p<0.001

0.9

p<0.001

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Treatment Month

Mea

n C

hang

e (m

L/se

c)

Placebo n=1152

Dutasteride n=1188* Roehrborn et al. Urology 2002; 60: 434-441 /Data on File GlaxoSmithKline

Double-blind Open-label

2.7

1.9

0.6

2.2

p<0.01

0.8

Progressivo miglioramento del Qmax in 4 anni

p<0.01

Riduzione del volume prostatico in 2 anni

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

Treatment Month

Mea

n (

+/-

SE

) %

Ch

ang

e

1 3 6 12 24

Debruyne, Eur Urol, 2004

Placebo

Dutasteride

-26%

Associazione terapeutica: vantaggi

Alfa bloccanti: rapidità ed efficacia

Inibitori della 5 alfa reduttasi:

controllo della progressione

nel tempo

+

Doppio cieco

Dutasteride 0.5 mg die

Tamsulosin 0.4 mg die

Analisi pianificata a 2 anni

Combinazione

Periodo di trattamento = 4 anni

Disegno dello studio CombAT

Siami et al. Contemp Clin Trials, August 2007 Epub

Fase di follow-up

sulla sicurezza

Washout

16 sett.

Singolo cieco

4 sett.

Basale

Placebo run-in

Scr

een

ing

Analisi pianificata a 4 anni

Quali sono gli obiettivi principali dello studio CombAT ?

Valutare gli effetti della dutasteride e tamsulosina in terapia di combinazione vs ciascuna monoterapia in

MIGLIORAMENTO dei SINTOMI valutato come VARIAZIONE DELL’IPSS dal BASALE (al 2° anno) e...

RIDUZIONE DEL RISCHIO DI AUR E CHIRURGIA (al 4° anno) in maschi con IPB moderata/severa

Endpoint primario: variazione media dell’IPSS dal basale

Roehrborn et al. J Urol (In Press)

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

0 3 6 9 12 15 18 21 24

Treatment month

Variazione media corretta dell’IPSS dal basale (ITT, LOCF)

p<0.001 combo vs. tam

p<0.001 combo vs. dut

Tamsulosin

-4.8 -4.5 -4.4 -4.3-4.5 -4.4

-4.7-4.5

Dutasteride

-2.8-3.4

-4.0 -4.2

-4.8 -4.9 -5.0 -4.9

Combination

-4.8 -4.8-5.4 -5.6

-6.0 -6.0 -6.2 -6.2

Endpoint secondari: variazione media dell Qmax dal basale

Roehrborn et al. J Urol (In Press)

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

0 6 12 18 24

Treatment month

Variazione media corretta del Qmax (mL/sec) dal basale (ITT, LOCF)

p<0.001 combo vs. tam

p<0.006 combo vs. dut

1.2

0.91.1

0.9

TamsulosinDutasteride

1.5

1.8 1.9

1.2

Combination

2.0 2.0

2.3 2.4

Endpoint secondario: variazione media del volume prostatico totale

Roehrborn et al. J Urol (In Press); Data on file, GlaxoSmithKline

-1.5%†0.0†

-24.1%-25.2%*-26.9%-30

-25

-20

-15

-10

-5

0Month 12 Month 24

Variazione media corretta (%; ITT, LOCF)

-28.0%*

Dutasteride TamsulosinCombination

*p=n.s. versus combination; †p<0.001 versus combination

1) INIBITORI 5-REDUTTASILIBIDO

VOL. EIACULATO EREZIONE

2) -LITICI EIACULAZIONE RETROGRADA ( Impatto Psicologico)

TERAPIE MEDICHE PER L’IPB: impatto sulla sessualità

Shabsigh, R: Urol. Cl. N. Am.; 2001

Followupa 4 anni

Followupa 4 anni

Followupa 4 anni

Inibitori della 5-AR

•Nessuna interazione con inib. della PDE5

LUTS E DISFUNZIONI SESSUALI:

correlazioni epidemiologiche e fisiopatologiche

5,9

7,5

6,4

4,7

3,2

0

1

2

3

4

5

6

7

8

no symptomsmild

moderateseveretotale

MSAM-7il numero di rapporti mensili

diminuisce al peggiorare dei LUTS

Rosen et al. Eur.Urol. 44(2003) 637 -649

2 2 518

6 6 1119 16 19

3145

1226

46

53

3243

53

64

4150

52

45

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Netta riduzione della rigidit àAssenza completa di erezione

n = 12,815

%

14

28

51

71

38

49

64

83

57

69

8390

IPSS=0

IPSS 7

7<IP

SS 19

IPSS>2

0

IPSS=0

IPSS 7

7<IP

SS 19

IPSS>2

0

IPSS=0

IPSS 7

7<IP

SS 19

IPSS>2

0

50 - 59 anni 60 - 69 anni 70 - 79 anni

Riduzione della rigidità dell’erezione

Rosen et al. Eur.Urol. 44(2003) 637 -649

LUTS E PATHWAY NO-cGMP

Endothelial Endothelial cellcell

Guanylatecyclase

Guanylatecyclase

GTP

cGMP

SmoothSmoothmusclemuscle

relaxationrelaxation

NitricNitricoxideoxide

Smooth muscle cellSmooth muscle cell

5'GMPPDE5PDE5

nervenerve

McVary KT et al, J Urol 2006Kaplan S et al, J Urol 2006

• I PDE5 inibitori migliorano i sintomi della bassa via

urinaria.

• E’ presumibile che ciò avvenga per un rilasciamento

NO/cGMP mediato della muscolatura liscia del collo

vescicale, uretra e prostata

Tadalafil Relieves LUTS Secondary to BPH

• Tadalafil once a day improved LUTS secondary to

BPH, as demonstrated by significant improvement

in I-PSS compared with placebo

• The magnitude of I-PSS improvement observed with

tadalafil was comparable to results reported in alfa-

blocker studies• I-PSS at 12 weeks of treatment:

• 5/20 mg tadalafil: -3.8 (-1.7 placebo)

• 10 mg alfuzosin: -3.6

• 15 mg alfuzosin: -3.4 (-1.6 placebo)

McVary K, J Urol, 2007

LUTS E TONO ADRENERGICO

Factors that influence balancebetween erection and flaccidity

-adrenoceptor

Circulating NA Nerve terminals

NO

Cavernosal smoothmuscle cell

Relaxation (erection)

Contraction (flaccidity)

[Ca ]++

[Ca ]++

Functional and dysfunctional antagonism (2)

Functional antagonism

A critical amount of smooth muscle relaxationoccurs, result ing in normal erectile funct ion.

RelaxationERECTION/TUMESCENCE

FLACCID/DETUMESCENCE

Contraction

Dysfunctional antagonism

Deficient relaxation and/or augmented contraction

RelaxationERECTION/TUMESCENCEdoes not occur

FLACCID/DETUMESCENCE

Contraction

Lerner et al.

Doxazosina- BPH/LUTS pts with ED: improved sexual function

Kirby et al, BJU Int, 2001

*Palea et al, BJU Int, 2003

**Ramirez-Gil et al, J Urol,2002

Alfuzosina

-rabbit: relaxes cavernosal tissue*

- rat: potentiates the pro-erectile effect of apomorphine**

-BPH pts with SD: improves ED ******vanMoorselaar et al, Eur Urol, 2003

“GLI ALFA-BLOCCANTI MIGLIORANOLA FUNZIONE ERETTIVA”

LUTS e DEDE VOLUME PROSTATICOX

X

X

DE FLUSSO

DE PSA

DE IPSS

IPERTONO ADRENERGICO RIFLESSO?

LUTS e DE

IPERTONO ADRENERGICO

LUTS DE