Università degli Studi “Magna Graecia” di Catanzaro

Facoltà di FarmaciaScuola di Specializzazione in Farmacia

Ospedaliera

Cattedra di Chimica Farmaceutica Tossicologica I_________________________________________

Tesi

Lincosamidi

Candidato:Alfonso Carlo Antonio TesoroneMatr. N°

Relatore:Chiar.mo Prof.Stefano Alcaro

Anno Accademico 2005 – 2006ORIGINE E PROPRIETA' CHIMICO-FISICHE

1

1

Le lincosamidi sono rappresentate dalla lincomicina, antibiotico

naturale, dalla clindamicina, derivato semisintetico della lincomicina, e

dalla pirlimicina, derivato della clindamicina.

La lincomicina è stata isolata da un ceppo di Streptomyces

lincolnensis nei laboratori della Upjohn Research dal gruppo di Lewis

Presso Lincoln nel Nebraska nel 1962 (Bassetti, 1994).

Il farmaco non è chimicamente correlato alla eritromicina, ma

presenta molte similitudini con il gruppo dei macrolidi, rispetto ai quali

non presenta il nucleo macrolattone (Bassetti, 1994; Neuman, 2000).

Le lincosamidi sono antibiotici lipofili a carattere basico (pKa 8 -

9) ed esplicano la loro massima attività antibatterica a pH alcalino.

Per la sua associazione con diarrea grave e colite potenzialmente

fatale, la lincomicina non è più utilizzata.

La lincomicina è composta da un aminoacido (N-metil-prolina) ed

uno zucchero (piranosio) (Goodman e Gilman, 1997).

E' molto idrosolubile (Neuman, 2000).

La clindamicina è un prodotto di semisintesi ottenuto partendo

dalla lincomicina e sostituendo il gruppo 7-OH con il 7-cloro, per

formare così la 7-cloro-7-desossilincomicina.

La clindamicina è un derivato dell'aminoacido trans L-4-n-

propiligrinico, legato a uno zucchero a 8 atomi di carbonio (octosio)

contenente zolfo (Goodman e Gilman, 1997).

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2

La clindamicina sostituisce, attualmente, la lincomicina nella maggior

parte delle indicazioni, perché presenta i seguenti vantaggi:

- maggiore attività antibatterica;

- migliore biodisponibilità orale grazie ad una maggiore lipofilia

(Neuman, 2000).

Le lincosamidi vengono utilizzate poco per le seguenti motivazioni:

- rischio di colite acuta pseudomembranosa;

- possibilità di utilizzare in alternativa altre famiglie di antibiotici attive

sulla flora anaerobica: nitroimidazoli, cefamicine, latamoixef,

ureidopenicilline ed imipenem (Neuman, 2000).

3

3

N

C3H7

NH

OOH

O

OH

OH

OH

S

N

C3H7

NH

OCl

O

OH

OH

OH

S

LINCOMICINA

CLINDAMICINA

PIRLIMICINA

Derivato amidico dell'acido pipecolico della clindamicina: 4 - cis -

etil - L - pipecolicamide - 7 deossi - 7 (S) clorometiltiolincosamide

cloridrato (Neuman, 1996).

Attività rafforzata sugli anaerobi (MIC più basse di quelle della

clindamicina) (Neuman, 1996).

Non è attiva sugli stafilicocchi meticillino-resistenti (Neuman,

1996).

Struttura cristallizzata della clindamicina legata alla subunità ribosomiale 50S mutata G2099A

4

4

HN

O

NH

O

Cl

HO

OH

OH

S

C2H5 PIRLIMICINA

MECCANISMO D'AZIONE

5

5

La clindamicina inibisce la sintesi proteica batterica agendo

specificamente e legandosi alla subunità ribosomiale 50S batterica,

molto probabilmente influenzando l'allungamento iniziale della catena

peptidica ed interferendo con la reazione di translocazione aminoacidica

(Goodman e Gilman, 1997).

Clindamicina, eritromicina e cloramfenicolo, pur non avendo

strutture correlate, presentano un unico sito d'azione; pertanto, il legame

di uno di questi antibiotici al ribosoma può interferire con l'attività di uno

degli altri. Comunque, non esistono dati clinici che giustifichino la

somministrazione combinata di questi antibiotici (Goodman e Gilman,

1997; Katzung, 2000 ).

RESISTENZA

6

6

La resistenza alla clindamicina, che generalmente conferisce

resistenza anche verso i macrolidi, può essere dovuta a (1) mutazioni del

sito recettoriale sul ribosoma; (2) modificazioni del recettore dovute ad

una metilasi costitutivamente espressa; (3) inattivazione enzimatica della

clindamicina.

Specie di aerobi gram-negativi sono intrinsecamente resistenti, a

causa della scarsa permeabilità della membrana esterna (Katzung, 2000).

SPETTRO D’AZIONE E RESISTENZE BATTERICHE

Lo spettro d'azione delle Lincosamidi include:

- Cocchi Gram-positivi: Stafilococchi meti-S, Pneumococchi,

Streptococchi (ad eccezione degli Enterococchi).

- Bacilli Gram positivi: B. anthracis, Corynebacterium, Lattobacilli,

Nocardia.

- Bacilli Gram-negativi: Campylobacter jejunii.

- Anaerobi Gram-positivi: Clostridium perfrigens, Peptococchi,

Peptostreptococchi, Propionibacterium, Eubacterium, Actinomyces.

- Anaerobi Gram-negativi: Bacteroides, Fusobacterium.

- Mycoplasma hominis (il Myc. Pneumoniae è resistente).

- Protozoi: Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii, Plasmodium

falcifarum (Neuman, 2000; Goodman e Gilman, 1997).

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SPECIE RESISTENTI:

Stafilococchi meti-R, Streptococcus faecalis e faecium, Haemophilus

influenzae, Branhamella catarrhalis, Neisseria meningitidis e

gonorrhoeae (naturalmente resistente), Clostridium difficile, Legionella,

Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Chlamydia, alcuni

bacilli Gram-positivi (Listeria ed Erysipelothrix) e bacilli Gram-negativi

(tutti gli enterobatteri, Pseudomonas, Acinetobacter, Bordetella,

Brucella, Eikenella, Pasteurella) (Neuman, 2000; Goodman e Gilman,

1997).

La percentuale di resistenza presente nell’ambito della flora batterica

sensibile è variabile:

- anaerobi Gram-positivi (Clostridium e Peptococchi): circa 10%;

- Bacteroides: 15-20%;

- Staphylococcus aureus: 10%. Circa il 50% degli stafilocchi presenta

una resistenza crociata con i macrolidi e le lincosamidi. La

clindamicina presenta lo stesso spettro d’azione della Lincomicina,

ma è più attiva sia in vitro che in vivo (Neuman, 2000; Goodman e

Gilman, 1997).

M.I.C.

L'attività in vitro della clindamicina non viene influenzata dal pH.

Le MIC della lincomicina e della clindamicina per alcune specie

batteriche sono evidenziate nella tabella 1.

TAB. 1ORGANISMI MIC ( g/ml)

Lincomicina Clindamicina

8

8

Batteri Gram -positivi

Staphylococcus aureus 0.2-3.1 0.04-0.4Staphylococcus epidermidis

0.8-1.5 0.1-0.2

Streptococcus pneumoniae 0.01-0.5 0.010.01-0.06Streptococcus pyogenes 0.04-0.5 0.02-0.02Streptococcus viridans 0.02-0.5 0.020.01-0.06Streptococcus faecalis 25->100 12.5->100Corynebacterium diphteriae

0.4 <-0.2

Nocardia spp. 3.1->100 0.78-25Batteri Gram - Negativi

Neisseria gonorrhoeae 0.05-100 0.01-6.3Neisseria meningitidis >50 5-25Haemophilus influenzae 3-50 0.12-50Escherichia, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus, Pseudomonas spp.

>100 25->100

Salmonella spp. >100 12-25Shigella spp. >100 25Bacilli anaerobi, Gram-negativi

Gruppo Bacteroides fragilis

>0.1-2.5 >0.1-3.1

Bacteroides melaninogenicus

>0.1-0.4 >0.1-0.2

Fusobacterium spp. >0.1-6.2 >0.1-1.6Bacilli anaerobi, Gram-positivi, Actinomyces spp.

0.03-1.0 0.03-0.25

Bifidobacterium spp. >0.1-1.6 >-0.01Eubacterium spp. >0.1-3.1 >0.1-0.8Propionibacterium spp. >0.1-1.6 >0.1-0.2Bacilli anaerobi, sporulati

Clostridium perfringens >0.1-12.5 >0.1-3.1

9

9

Clostridium spp. >0.1-12.5 >0.1-3.1Cocchi anaerobi

Peptococchi spp. >0.1-1.6 >0.1-3.1Peptostreptococchi spp. >0.1-1.6 >0.1-0.8Veillonella spp. >0.1-6.2 >0.1

*MIC per il 90% dei ceppi.

FARMACOCINETICA

MODI DI SOMMINISTRAZIONE E DOSAGGIO

10

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SOMMINISTRAZIONE ORALE

L'assorbimento gastro-enterico della lincomicina è basso (30%) ed

è rallentato e diminuito dalla presenza degli alimenti (Neuman, 2000).

Invece, l'assorbimento gastro-enterico della clindamicina è rapido e

completo (90%) e non viene influenzato dalla presenza degli alimenti

(Neuman, 2000).

Per via orale è usato il cloruro di clindamicina. Per gli adulti viene

raccomandato un dosaggio di 150 mg ogni 6 ore, che può essere

aumentato a 300 mg oppure a 450 mg ogni 6 ore nel trattamento delle

infezioni gravi. Vengono raccomandati due range di dosaggi nei bambini

a seconda della gravità delle infezioni: da 8 a 16 mg oppure da 16 a 20

mg/kg al giorno, somministrati in tre o quattro dosi. La clindamicina non

è raccomandata nei bambini al di sotto di un mese di età. L'estere

palmitico della cloroclindamicina è disponibile in sospensione per la

somministrazione ai bambini ed agli anziani incapaci di inghiottire

capsule. Questo è un composto solubile in acqua che viene idrolizzato in

vivo nella sua forma attiva. Il dosaggio di questo preparato è simile a

quello della clindamicina cloruro (Goodman e Gilman, 1997).

SOMMINISTRAZIONE PARENTERALE

La clindamicina è poco solubile nelle soluzioni a pH neutro ed è

troppo irritante per l'uso parenterale per cui viene usata sotto forma di

estere, clindamicina 2-fosfato, e viene somministrata per via e.v. ed i.m.

I dosaggi i.m. negli adulti variano da 0.6 a 2.4 g/die in due -

quattro dosi a seconda della gravità dell'infezione. Per via endovena la

clindamicina fosfato deve essere diluita 1/25 nel mezzo di infusione lenta

e, a seconda del volume, deve essere somministrata in un periodo che va

11

11

da 20 a 45 minuti. Non è raccomandata la somministrazione di dosi

maggiori di 1.2 gr. e.v./ora. La dose e.v. per adulti è da 0.9 a 2.7 gr/die a

seconda della gravità delle infezioni, in due - quattro volte. Per i bambini

con più di un mese di età è utilizzato un dosaggio compreso tra 15 e 40

mg/kg pro die in due - quattro dosi, a seconda della gravità delle

infezioni. Per i neonati immaturi si raccomanda un protocollo di 5 mg/kg

ogni otto ore (Flaherty, 1996).

PAZIENTI CON INSUFFICIENZA RENALE

Anche se la clindamicina viene eliminata in parte con le urine, la

via principale di eliminazione è attraverso il fegato. L'emivita della

clindamicina non viene modificata in modo apprezzabile nei pazienti con

modesta insufficienza renale, per cui non è necessario una modifica dei

dosaggi (Neuman, 2000).

PAZIENTI CON PATOLOGIE EPATICHE

L'emivita della clindamicina può essere prolungata fino a 5 volte

nei pazienti con serie patologie epatiche. Infatti, la biotrasformazione è

epatica con formazione di metaboliti batteriologicamente attivi (Neuman,

2000).

In pazienti con disfunzioni epatiche moderate o gravi, i livelli

sierici erano quasi tre volte maggiori di quelli riscontrati in pazienti con

una normale funzionalità epatica. Inoltre, vi è una associazione tra i

livelli sierici e il grado di aumento della SGOT, come pure vi è una

diretta correlazione tra l'emivita sierica ed il livello della bilirubina

indiretta. In generale, nei pazienti con patologie epatiche si rende

necessaria una riduzione del dosaggio (Neuman, 2000).

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EMIVITA

L'emivita della lincomicina è di 5.4 ore con una variazione in più o

in meno di un'ora (Neuman, 2000).

L'emivita della clindamicina, invece, è di circa 3 ore (Neuman,

2000).

METABOLISMO

La clindamicina viene presumibilmente ma non completamente

metabolizzata nel fegato. Metaboliti attivi (N-demetil-clindamicina e la

solfossido-clindamicina) e metaboliti inattivi vengono eliminati con le

urine. La clindamicina viene metabolizzata con una velocità maggiore nei

bambini (Neuman, 2000).

ESCREZIONE

URINE

Solo una parte della lincomicina e della clindamicina vengono

escrete con le urine per filtrazione glomerulare circa il 5-10% dopo

somministrazione orale, e circa il 30% dopo somministrazione

parenterale (Goodman e Gilman, 1997).

Dopo una singola dose orale a digiuno o a stomaco pieno, è

reperibile nelle urine delle 24 ore il 13% della dose somministrata in

forma attiva. Al contrario, in patologie renali gravi si può trovare meno

dell'1% del farmaco in forma attiva. L'escrezione renale può essere

aumentata in pazienti con grave disfunzione epatica; in questo caso i reni

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acquisiscono capacità escretoria di compensazione. Il farmaco viene

eliminato per via renale sia in forma immodificata che sotto forma di

metaboliti ancora attivi (Gatti, 1993).

La concentrazione urinaria è scarsa: 20 - 40 g/ml; la clearance

renale è di 45 ml/min. le lincosamidi non sono farmaci dializzabili; in

caso d'insufficienza renale severa, l'emivita della clindamicina non si

modifica mentre quello della lincomicina si allunga leggermente

(Neuman, 2000).

BILE

La clindamicina viene per la maggior parte eliminata attraverso la

bile (90%) (Neuman, 2000).

FECI

A seguito di una singola dose orale di clindamicina, meno del 5%

del farmaco viene eliminato in forma attiva con le feci (Goodman e

Gilman, 1997).

LATTE

La clindamicina viene anche eliminata con il latte (Neuman, 2000).

DISTRIBUZIONE DEL FARMACO NELL'ORGANISMO

La clindamicina è bene distribuita nell'organismo. Le

concentrazioni nella saliva sono simili a quelle riscontrate nel siero

(Goodman e Gilman, 1997).

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Livelli soddisfacenti vengono raggiunti nell'espettorato di pazienti

affetti da infezioni purulente del torace. La penetrazione della

clindamicina a livello del S.N.C. e dell'occhio è modesta. Si hanno alte

concentrazioni di clindamicina nella bile dopo somministrazione e.v. di

clindamicina fosfato, e queste concentrazioni possono essere due o tre

volte più alte dei livelli sierici. Però, in presenza di una ostruzione del

dotto biliare comune, non si riscontra farmaco nella bile. La clindamicina

penetra bene nel fluido ascitico di pazienti affetti da peritonite batterica.

Essa penetra bene, inoltre, nella base delle ulcere da decubito. A seguito

di somministrazione di clindamicina fosfato, la concentrazione della

clindamicina nella mucosa nasale e nei succhi gastrici era da 1.5 a 2 volte

maggiore della concentrazione sierica. L'accumulo di farmaco nello

stomaco avviene contro gradiente di concentrazione, suggerendo così il

coinvolgimento di un processo di trasporto attivo la clindamicina

attraversa la placenta (Gatti, 1993).

La clindamicina attraversa la barriera placentare e viene anche

riscontrata nel latte materno. Il farmaco si diffonde bene anche nell'osso.

Nei fumatori si ha un marcato passaggio della clindamicina nei macrofagi

alveolari fino a raggiungere concentrazioni dell'antibiotico che sono 50

volte più grandi di quelle raggiunte nei fluidi extracellulari (Goodman e

Gilman, 1997; Neuman, 2000).

Il volume di distribuzione è pari a 45-75 litri (Goodman e Gilman,

1997).

La clindamicina favorisce in vitro la fagocitosi e la distruzione

dell'Escherichia coli operata dai leucociti polimorfonucleati. Inoltre, è

stato dimostrato che la clindamicina aumenta la opsonizzazione, la

fissazione del complemento e la fagocitosi di altri batteri.

Le lincosamidi si legano per circa il 80 - 90 % alle proteine

sieriche (Neuman, 2000).

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TOSSICITÀ

EFFETTI COLLATERALI GASTRO-INTESTINALI

La somministrazione di clindamicina causa trasformazioni nella

flora batterica intestinale (Goodman e Gilman, 1997). Aumenta il numero

di enterococchi spp. e diminuisce il numero totale degli anaerobi. La

somministrazione per via orale o parentale della clindamicina può

causare nausea, vomito, crampi addominali e diarrea. A seguito di una

somministrazione e.v. di clindamicina si può avvertire un gusto metallico

alla bocca. Vengono riportate ulcerazioni esofagee causate da ristagno

temporaneo di capsule di clindamicina nell’esofago inferiore (assunzione

senza acqua e in posizione supina) (Neuman, 2000).

Il meccanismo del danno alla mucosa in questo caso è simile a

quello prodotto dalle tetracicline (Tedesco, 1974).

COLITE PSEUDOMEMBRANOSA

La colite pseudomembranosa è causata da Clostridium difficile il

quale produce due enterotossine (A e B). La tossina A prodotta dal

Clostridium difficile si lega alle cellule epiteliali all’interno dell’intestino

causando la loro distruzione. Questa distruzione è il passo cruciale che

porta allo sviluppo della diarrea acquosa e la conseguente disidratazione

può determinare l'insorgenza di un megacolon tossico che può condurre

all'exitus. A seguito di ciò la potente citotossina B può avere accesso ai

tessuti sottostanti causando in questi ulteriori danni. Vari oligosaccaridi

sintetici si legano alla tossina A, neutralizzandola. E’ stato dimostrato che

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questi neutralizzano la tossina A in campioni di feci, ed essi potrebbero

servire come potenziale terapia nella diarrea da Clostridium difficile. La

colonscopia conferma la diagnosi, permettendo di visualizzare placche

giallastre ricoperte da pseudomembrane. Il trattamento consiste nella

sospensione della somministrazione della lincosamide e nell'utilizzo di

antibiotici attivi sul Clostridium difficile quali vancomicina o

teicoplanina per via orale, metronidazolo, bacitracina, ed eventualmente

acido fusidico associati ad una resina a scambio ionico (colestiramina)

per la fissazione della tossina. Si possono verificare, alcune volte,

ricadute dopo la sospensione del trattamento (Tedesco, 1974).

REAZIONI DA IPERSENSIBILITA'

Esantemi si verificano con una frequenza del 10%. Inoltre,

vengono segnalate febbre da farmaco ed eosinofilia. La clindamicina non

dà allergia crociata con le penicilline e può essere usata con sicurezza in

pazienti allergici alle penicilline (Paquet, 1995).

Reazioni locali possono verificarsi dopo perfusioni endovenose

(tromboflebiti) o dopo applicazioni topiche cutanee (eritema, prurito)

(Paquet, 1995).

Eritema polimorfo e sindrome di Stevens-Johnson si verificano

raramente (Neuman, 2000).

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EPATOTOSSICITA'

Epatite citolitica può eccezionalmente verificarsi dopo una

perfusione ripetuta e a dosi elevate, soprattutto in presenza di una

pregressa insufficienza epatica (clindamicina fosfato) (Neuman, 2000).

EFFETTI COLLATERALI DELLA CLINDAMICINA IN RELAZIONE ALLE MODALITA' DI SOMMINISTRAZIONE

- La clindamicina fosfato somministrata per via intramuscolare è di

norma ben tollerata e le iniezioni sono relativamente indolori.

Può provocare:

diarrea nel 2-20% dei casi; in alcuni pazienti si può registrare grave

colite pseudomembranosa antibiotico-dipendente con eventuale esito

fatale;

reazioni di ipersensibilità quali rossore cutaneo in più del 10% dei

casi, orticaria, e più raramente anafilassi;

leucopenia transitoria, eccezionalmente agranulocitosi, eosinofilia,

trombocitopenia, eritema multiforme o esfoliativo, alterazione dei test

di funzionalità epatica (Tedesco, 1974).

In qualche caso linfoadenite (Southern, 1997).

- Il metodo raccomandato per la somministrazione endovenosa della

clindamicina è abbastanza sicuro, ma possono insorgere ascessi sterili

e tromboflebiti utilizzando alte dosi (Neuman 2000).

In una donna di 50 anni è stato osservato arresto cardiaco dopo

iniezione di 600 mg di fosfato di clindamicina non diluito per via e.v.

(Aucoin, 1982).

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Possono verificarsi effetti curarizzanti dopo perfusioni e.v. a dosi

elevate, soprattutto in corso di anestesia (Aucoin, 1982).

- L'applicazione topica può provocare irritazione locale e dermatite da

contatto; sono stati riportati casi di irritazione con l'uso intravaginale

(Milstone, 1981).

La clindamicina è assorbita sufficientemente per produrre effetti

sistemici (Milstone, 1981).

- La sicurezza della clindamicina in gravidanza non è stata stabilita,

ma fino ad ora non esiste evidenza che sia dannosa (Milstone, 1981).

USO CLINICO DEL FARMACO

INDICAZIONI CLINICHE

La commercializzazione della clindamicina ha considerevolmente

limitato l’uso della lincomicina, che risulta essere meno attiva e più

tossica (Neuman, 2000).

Le indicazioni principali sono:

- infezioni sostenute da anaerobi o da flora mista (in seguito ad

interventi chirurgici di drenaggio);

- suppurazioni addominali ed infezioni ginecologiche (annessiti,

salpingiti, endometriti, pelviperitoniti) eventualmente in associazione

con una aminoside o un f!uorochinolone;

- polmoniti ab ingestis ed ascessi polmonari sostenuti da anaerobi

soprattutto nei soggetti allergici alle betalattamine;

- setticemie determinate dal Bacteroides fragilis. Per il trattamento

delle infezioni causate dagli anaerobi, si preferisce tuttavia utilizzare i

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nitroimidazoli, che sono più attivi (insorgenza di resistenze

estremamente rare) e causano raramente coliti;

- infezioni stafilococciche, soprattutto a localizzazione ossea (buona

diffusione ossea) o cerebrale specie nei soggetti allergici alle beta-

lattamine;

- infezioni streptococciche e pneumococciche in soggetti allergici alle

beta-lattamine;

- actinomicosi in soggetti allergici alle beta-lattamine;

- acne, trattata per via topica;

- malaria clorochino-resistente (clindamicina associata a chinino);

- pneumopatie causate dal Pneumocystis carinii in soggetti

immunodepressi (AIDS) (associazione: clindamicina 300-600 mg

ogni 6 ore + primarchina 15-30 mg/die e clindamicina + pirmetamina

per il trattamento della toxoplasmosi cerebrale (Goodman e Gilman,

1997; Neuman, 2000).

CONTROINDICAZIONI E PRECAUZIONI D'IMPIEGO

Le lincosamidi sono controindicate nei soggetti allergici a tali

farmaci e vanno usati con prudenza nei soggetti atopici. Il loro utilizzo

dovrebbe essere evitato nei soggetti affetti da colite ed in caso di porfiria.

Nei pazienti con insufficienza epatica è necessario esaminare i test

di funzionalità epatica e ridurre la posologia giornaliera. La meningite

batterica sostenuta da germi sensibili non viene inclusa tra le indicazioni

della clindamicina (diffusione molto scarsa nel liquido cefalorachidiano)

(Neuman, 2000).

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INTERAZIONI FARMACOLOGICHE

La clindamicina ha effetto di blocco neuromuscolare a dosi elevate

e può aumentare l'effetto di altri farmaci con attività di blocco

neuromuscolare con un alto potenziale di depressione respiratoria. La

clindamicina può essere antagonista dell'attività parasimpaticomimetica

(Neuman, 2000).

INTERAZIONI UTILI: vedi TAB.2

- rifampicina: infezioni stafilococciche osteo-articolari;

- aminosidi: infezioni stafilococciche ed infezioni miste aerobi-

anaerobi;

- beta-lattamine idrolizzabili: prevenzione dell’induzione dei mutanti

depressi attivati dalla secrezione delle beta-lattamasi cromosomiche

(Enterobacter, Serratia, ecc.);

- fosfomicina: infezioni sostenute da Stafilococchi meti-R;

- vancomicina-teicoplanina: infezioni causate da Stafilococchi meti-R;

- acido fusidico: infezioni osteo-articolari sostenute da Stafilococchi

meti-R;

- nitroimidazoli: infezioni miste aerobi-anaerobi;

- fluorochinoloni: infezioni osteo-articolari stafilococciche;

- pirimetamina: infezioni sostenute da Pneumocystis carinii,

Toxoplasma, Plasmodium clorochino-resistente;

- chinino-meflochina: malaria clorochino-resistente;

- 5-fluorouracile (in caso di intolleranza alla pirimetamina):

Toxoplasmosi cerebrale (Neuman, 2000; Goodman e Gilman, 1997).

INTERAZIONI DA EVITARE: vedi TAB. 3

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21

- altri antibiotici che possiedono lo stesso sito di legame sulla subunità

50 S del ribosoma batterico (antagonismo): macrolidi, streptogramine,

cloramfenicolo;

- caolino-pectina e colestiramina (soprattutto con la lincomicina):

inibizione dell’assorbimento gastroenterico e quindi è necessario

rispettare un intervallo di tempo di almeno 3 ore tra le

somministrazioni dei due farmaci;

- agenti curarizzanti soprattutto se somministrati per via parenterale e/o

in soggetti miastenici: rischio accresciuto di blocco neuromuscolare;

- chinino: rischio accresciuto di tossicità (Neuman, 2000; Goodman e

Gilman, 1997).

Associazioni utili della ClindamicinaTAB. 2

Antibiotici o altri farmaci

Effetto Ottenuto Meccanismo Microrganismi sensibili o indicazioni

elettiveFluorochinoloni Effetto additivo o sinergico

con inibizione delle Azione antibatterica su differenti siti: proteine

Cocchi Gram-positivi: infezioni

22

22

resistenze batteriche e buona diffusione nel tessuto osseo

batteriche (Clindamicina), DNA-girasi batterica (Fluorichinoloni)

osteo-articolari

Pirimetamina Effetto sinergico con diffusione e concentrazione intracellulare

Azione su diversi siti: antifolinico (Primetamina), inibizione della sintesi proteica (Clindamicina)

Pneumocystis carinii, Toxoplasma, Plasmodium clorochino- resistente

Antimalarici: Chinino, Meflochina, Primachina, Pirimetamina

Effetto sinergico con diffusione e concentrazione intracellulare

Sommazione degli effetti antimalarici

Plasmodium resistente alla clorochina Pneumocystis carinii (Primachina)

Rifampicina Effetto sinergico con concentrazione intracellulare, inibizione delle resistenze batteriche e buona diffusione nel tessuto osseo

Azione antibatterica su diversi siti: sintesi delle proteine batteriche (Clindamicina), inibizione dell' RNA batterico (Rifampicina)

Stafilococchi meti -R, Anaerobi, infezioni osteo-articolari

Fosfomicina Effetto sinergico con inibizione delle resistenze batteriche

Azione antibatterica su diversi siti: a rete batterica (Fosfomicina), inibizione della sintesi delle proteine batteriche (Clindamicina)

Stafilococchi meti -R, infezioni osteo-articolari

Acido Fusidico Effetto sinergico con inibizione delle resistenze batteriche e buona diffusione nel tessuto osseo

Azione antibatterica coniugata di inibizione della sintesi delle proteine batteriche (subunità ribosomiale batterica 50S)

Stafilococchi meti -R, infezioni osteo-articolari

Minociclina Effetto sinergico con concentrazione intracellulare

Azione coniugata sugli stessi siti e concentrazione intraprotozoaria

Toxoplasma

Lincosamidi: interazioni da evitareTAB. 3Antibiotici o altri farmaci

Tipo di Rischio

Fattori Favorenti

Meccanismo Mezzi di prevenzione o di correzione

Condotta da adottare

Cloramfenicolo Effetto antibatterico antagonista

Competizione sugli stessi siti batterici:subunità ribosomiale 50S

Associazione da evitare

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Gastroprotettori (AI)

Riduzione dell'assorbi-mento gastroenteri-co delle lincosamidi

Contemporanea somministrazio-ne

Inibizione dell'assorbimento gastroenterico delle lincosamidi

Rispettare un intervallo di tempo di almeno 3 ore tra la somministrazio-ne dei due farmaci

Associazione da usare con cautela

Curarizzanti Potenzia-mento dell'effetto curarizzante

Somministra-zione per via parenterale (lincosamide) o peritoneale

Monitorare la riduzione della curarizzazione alla fine dell'anestesia

Associazione da usare con cautela

MODALITA' DI SOMMINISTRAZIONE E POSOLOGIA

Lincomicina:

Per via orale: adulti 500 mg ogni 6 -8 ore.

Per via parenterale:

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i.m.: adulti 600 mg ogni 12-24 ore ;

bambini 10 mg/kg ogni 12/24 ore.

e.v.: adulti 600 mg ogni 8-12 ore in 100 ml di soluzione glucosata o

fisiologica al 5% per fleboclisi ogni 8-12 ore.

In caso di insufficienza renale deve essere somministrata a dosaggio

dimezzato (Neuman, 2000).

Clindamicina:

Posologia media per via orale: adulti 600-2400 mg/die in 3-4 assunzioni;

bambini 10-25 mg/kg/die.

La somministrazione per via endovenosa deve essere effettuata in

perfusione lenta (non in bolo): adulti 600-2400 mg/die suddivisi in 1-4

perfusioni al giorno;

bambini 15-40 mg/kg/die ripartiti in 3-4

perfusioni.

Per uso topico: soluzione alcolica all'1%, due applicazioni al giorno.

E' necessario ridurre la posologia della clindamicina in caso di

insufficienza epatica (Neuman, 2000).

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