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UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI PALERMO Dottorato di Ricerca in Scienze Urologiche

SETTORI SCIENTIFICO-DISCIPLINARI: Area 06 - Scienze mediche

MED/24 UROLOGIA

TESI DI DOTTORATO

         L’espressione  del  PCA3  in  pazienti  a  rischio  di  carcinoma  della  prostata:  uno  studio          prospettico  

Coordinatore Candidato Prof. Carlo Pavone Dott. Domenico Sorrentino Tutor Prof. Marco De Sio

Ciclo XXIV

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Indice                                                                                                                                                                                      pag.    2  

 

Premessa                                                                                                                                                                        pag.    3  

 

Introduzione                                                                                                                                                            pag.    5  

 

Disegno  dello  studio                                                                                                                                pag.    9  

 

Raccolta  dei  campioni  e  procedura  di  analisi                                    pag.  9  

 

Analisi  statistiche                                                                                                                                          pag.  10  

 

Risultati                                                                                                                                                                              pag.  11                                                          

 

Discussione                                                                                                                                                                pag.  12  

 

Conclusioni                                                                                                                                                                  pag.  14  

 

Tabelle                                                                                                                                                                                  pag.  15  

 

Figure                                                                                                                                                                                      pag.  16  

 

Bibliografia                                                                                                                                                                  pag.  17  

 

 

 

 

 

 

 

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Premessa  

 

 

L’adenocarcinoma   della   prostata   (CaP),   che   ha   un   tasso   di  

incodenza  di  55  casi  per  100000  abitanti  per  anno  nei  paesi  

della   Comunità   Europea,   rappresenta   il   tumore   più  

frequentemente   diagnosticato   negli   individui   di   sesso  

maschile.  

La  biopsia  prostatica  rimane   il  gold  standard  nella  diagnosi  

della   malattia   pur   avendo   un’accuratezza   diagnostica  

correlata   al   numero   dei   campioni   prelevati   e   risultando  

negativa  approssimativamente  nel  40-­‐60%  dei  casi.  In  questi  

ultimi  vi  è  un  rischio  del  20-­‐40%  di  riscontrare  un  CaP  alla  

seconda  biopsia.  Nonostante   la  disponibilità  e   l’impiego  del  

PSA   sierico   e   delle   sue   varianti,   rimane   la   necessità   di  

individuare   ulteriori   biomarkers   che   possano   consentire  

all’Urologo  di  effettuare  una  diagnosi  precoce  e  di  ridurre  il  

numero   di   procedure   bioptiche   inutili,   con   un   conseguente  

vantaggio  per  il  paziente  e  per  l’economia  sanitaria,  nonchè    

una  riduzione  delle  liste  d’attesa.  I  biomarcatori  dovrebbero  

supportare   il   PSA,   identificando   quei   pazienti,   con   prima  

biopsia   negativa,   nei   quali   la   più   alta   probabilità   di   essere  

affetti  dal  CaP,  giustificherebbe  l’esecuzione  della  rebiopsia.  

L'incidenza  del   cancro  della  prostata   aumenta   con   l'età  più  

di  qualsiasi  altro  tipo  di  cancro  .  Pertanto,  il  numero  di  nuovi  

casi   diagnosticati   continua   crescere   come   l'aspettativa   di  

vita     della   popolazione   generale.   L’   adenocarcinoma   della  

prostata   si     sviluppa   dalle   cellule   epiteliali   del   tessuto  

ghiandolare  .  La  maggior  parte  dei  tumori  della  prostata  (  68  

%   )   originano   dalla   zona   periferica   ,   il   24  %   origina   dalla  

zona   di   transizione   e   l'8   %     dalla   zona   centrale   della  

ghiandola  .  [  1  ]  .  

 Reperti  autoptici   indicano  che   le  prime   fasi  di  sviluppo  del  

cancro   alla   prostata   sono   state   individuate   all'interno  della  

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ghiandola  individui  maschi  già  a  30  anni  di  età  [  2  ]   .  Questi  

dati   mostrano   che   il   cancro   della   prostata   è   un   tumore   a  

lenta  crescita  che  inizia  a  svilupparsi  a  circa    30  anni  di  età  e  

che   nel   10%   della   popolazione   maschile   occidentale   di   50  

anni     è   evidenziabile   un       tumore   (   ≥   0,5   cc   ).   Da   reperti  

autoptici   si   stima   che   il   50   %   di   tutti   gli   uomini   sulla  

cinquantina   avrà   evidenza   istologica   di   carcinoma   della  

prostata  ,  aumentando  all’  80  %  negli  ottantenni  [  2  ].  Studi  

epidemiologici   indicano   che   il   cancro   alla   prostata   è   una  

malattia   indolente   e   che   la   maggior   parte   degli   uomini  

muoiono   col   cancro   della   prostata   che   per   il   cancro   della  

prostata.  Circa  un  uomo    su  ventisei    (  4  %  )  morirà  di  questa  

malattia  [  3  ]  .  

Nella   popolazione   maschile   occidentale   ,   il   cancro   alla  

prostata   è   diventato   un   importante   problema   di   salute  

pubblica   .   Il   naturale   invecchiamento  della  popolazione   e   l'  

utilizzo    diffusosi  del    PSA    hanno  determinato  un  aumento  

di  diagnosi  di  CaP  organo  confinato.  

In  un  maschio  sano  ,  la  maggior  parte  del  PSA  viene  escreto  

nel   sistema  duttale   prostatico  mentre   solo   piccole   quantità  

penetrano  nel   torrente  ematico.     Fin  dal   suo  primo  utilizzo  

clinico   negli   anni   Novanta   il     PSA   ha   dimostrato   di   essere  

uno  strumento    prezioso  per   la  diagnosi  ed   il  monitoraggio  

del  CaP  .  Tuttavia  il  PSA  ha  una  serie  di  limiti.    

Il   primo   limite   è   la   bassa   specificità   .   Sebbene   ampiamente  

accettato  come  marcatore  tumorale  della  prostata  ,  il  PSA  si  

è   rivelato   un   marcatore   organo-­‐specifico   ma   non   specifico  

per   CaP   .   Come   è   noto,   infatti,   I   valori   del   PSA   si   elevano  

anche  nell’IPB  e  nella  prostatite.    

 

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Introduzione  

 

   

Nei   pazienti   con   valori   di   PSA   sierico   tra   3-­‐10   ng   /  ml   ,   il  

tasso  di  biopsie  negative  è  circa  il  60-­‐75  %  [  4  ]  .  Sebbene  la  

biopsia  della  prostata  sia  considerata  il  gold  standard  per  la  

diagnosi  del  CaP,  questa  metodica  ha  dei       limiti  e  presenta  

complicanze  anche  gravi    [  5]  .     Le   biopsie   sono   considerate  

non  confortevoli  dal  38  %  degli  uomini  [  6  ]   .   Il  dolore  ed  il  

disagio   può   essere   il   risultato   delle   complicanze  

frequentemente   associate   alle   biopsie   prostatiche   come  

l’ematuria  (osservata  nel  90  %  dei  casi  )  ,  l’ematochezia  (  nel  

36   %   dei   casi)   e   emospermia   (   nel   13%   dei   casi   )   [   5   ]   .  

Inoltre   ,   l'ansia   che   deriva   dall’attesa   dei     risultati   della  

biopsia  è  l'evento  più  stressante  per  il  65  %  degli  uomini  [  8  

]   .   Se     permane     il   sospetto   di   CaP   dopo   l'iniziale   biopsia  

negativa  per  livelli  persistentemente  elevati  di  PSA  sierico  ,la  

rebiopsia  prostatica  dimostra  una  detection  rate    del  10  %  -­‐  

35  %  .    Tutto  ciò  si  traduce  in  un  elevato  numero  di  biopsie  

negative  e  quindi  in  ansia  per  i  pazienti  falsi  positivi.  

Il   secondo   limite   della   diffusione   del   dosaggio   del   PSA   è   il  

rischio  di  sovra-­‐trattamento  a  causa  del  maggior  numero  di  

diagnosi   di   CaP   .  Nonostante   che   la   diagnosi   di   CaP   sia   più  

precoce    si  assiste  solo  ad  una  lieve  flessione  della  mortalità  

cancro   specifica.   I   risultati   di   uno   studio   di   screening    

europeo  randomizzato      hanno  dimostrato  che   lo  screening  

basato   sul   PSA   ha   ridotto   la   mortalità   per   cancro   alla  

prostata   del   20%   [   7   ]   .   Tuttavia,   molti   dei   tumori   della  

prostata   diagnosticati   sono   clinicamente   insignificanti   in  

quanto   non   rappresenteranno   una   grave   minaccia   per   la  

vita.   L'   aumento   del   rapporto   incidenza   /     mortalità   nella  

popolazione  maschile  occidentale   indica   che  gran  parte  dei  

tumori   diagnosticati   sono     sovratrattati   [   7   ]   .   Inoltre    

l'incontinenza     l'impotenza     gli   effetti   collaterali   della  

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chirurgia   radicale   e     della   radioterapia     influenzano  

negativamente  la  qualità  della  vita  del  paziente  .  

Tuttavia   come   conseguenza   positiva   della   diffusione   del      

PSA   si   assiste   ad  una   riduzione  del  numero  di  pazienti   con  

malattia  metastatica.    Attualemente  solo  circa  il  15-­‐20  %  dei  

CaP     di   nuova   diagnosi     si   presentano   con   malattia  

localmente  avanzato  o  metastatica    [  8  ]  .    

 I   tassi   di   sopravvivenza   libera   da   metastasi   a   10   anni   nei  

pazienti   con   malattia   localmete   avanzata   trattati   con  

prostatectomia  radicale  è  solo  il  32  %  [  9  ]  .  

Questi   dati   mostrano   il   terzo   limite   del     PSA   :   non   può  

prevedere     I   CaP   localmente       per   i   quali   è   inferiore   la  

probabilità  che  un  trattamento  radicale  sia  efficace.      

Nuovi  strumenti    sono  quindi  necessari  per  la  diagnosi    e  la  

stadiazione    del  CaP  .  Anche  se  i  tumori  della  prostata  sono  a  

crescita  lenta  rispetto  ad  altri  tumori  umani,  essi  presentano  

un  aggressività  molto  variabile  .    

Negli   ultimi   anni   ,   più   comprensione   è   stata   acquisita   sulle  

basi   molecolari   del   CaP   attraverso   l'individuazione   di   geni  

che   si   ritiene   siano   rilevanti   nell’   avvio   e   nello   sviluppo   di  

questa   malattia   .   Inoltre   ,   l'applicazione   di   biomarcatori    

cancro   della   prostata     specifici   impiegati   nella   diagnosi   e  

come   indicatori   prognostici   del   CaP   potrà   portare   ad  

identificare   quelle   forme   più   aggressive   di   CaP   che   non  

possono  essere   sottoposte  ad  una  sorveglianza  attiva  e   che    

guadagnerebbero    da  un  trattamento  radicale    precoce  .  

Alcuni  derivati  del  PSA  sono  stati   impiegati  per  migliorarne  

la    specificità  come  la  velocity,  la  density  etc.  Sono  necessari  

esami   più   accurati,   che     possano   aiutare   il   clinico   a  

stratificare   i  pazienti   in  base  al   loro   rischio  di   sviluppare   il  

cancro  alla  prostata   ,  e  di   identificare  coloro  che  richiedano  

la  ripetizione  biopsia  prostatica  .    

 

  7  

Il   Prostate   Cancer   gene   3   (PCA3),   anche   noto   come   DD3   è  

stato   identificato   nel   1999   da   Bussemakers   e   collaboratori  

comparando  tessuto  prostatico  sano  con  tessuto  di  CaP.  

Usando  il  metodo  della  trascrittasi  inversa  reazione  a  catena  

della   polimerasi   dimostrò   che   il   PCA3     risulta   essere  

altamente   sovraespresso   nel   CaP   mentre   ha   una   bassa  

espressione    nel  tessuto  benigno  è  non  è  riscontrabile  negli  

atri  organi.  (  10,11  )  

Il   PCA3   è   un   mRNA   non   codificante   localizzato   sul  

cromosoma  9q21-­‐22  la  cui  funzione  è  ignota.  (10)    Fig.  1  

Sapendo  che  le  cellule  prostatiche  esfoliano  nelle  urine  dopo  

il  massaggio  prostatico  Hessels  eseguì  il    dosaggio  del  PCA3  

nelle   prime   urine   emesse   dopo   un’esplorazione   rettale  

condotta   eseguendo   tre   pressioni   per   lobo   con   direzione  

dall’alto   in   basso   e   latero-­‐medialmente.   L’mRNA   del   PSA  

veniva   utilizzato   per   normalizzare   il   test   per   il   numero   di  

cellule  prostatiche  presenti  nel  sedimento  urinario.  (12)  

Nomogrammi   e   calcolatori   di   rischio   hanno   mostrato   una  

migliore   accuratezza   rispetto   al   PSA  nel   predire   il   risultato  

della   biopsia   [   13   ]   .   L'uso   del     PCA3       nella   pratica   clinica  

resta  ancora  da  definire  ,  le  sue  indicazioni  e  valori  di  cut-­‐off  

non  godono  di  un  unanime  consenso  .  Il  suo  miglior  impiego  

clinico   potrebbe     essere   la   valutazione   dell’indicazione   alla  

biopsia     nella   cosiddetta   zona   grigia   del   PSA   o   nella  

rebiopsia.  Molti  Autori    suggeriscono  che  il    PCA3  dovrebbe  

essere   inserito   nei   modelli   diagnostici   che   includono   più  

variabili   [   14   ]     come   il   calcolatore   del   Prostate   Cancer  

Prevention   Trial   (   PCPT   )     che   è   stato   aggiornato   per  

includere   PCA3   nel   calcolo   del   rischio   [   15   ]   ,   ed   il  

nomogramma  di  Chun  et  al    [  16  ]  .  Il  primo  è  disponibile  on  

line   [17   ]   e   comprende   altri   sei   variabili   accanto   PCA3   :  

razza,  età,  PSA  ,  la  storia  familiare  ,  l'esame  digitale  rettale  (  

DRE   )   ,   precedenti   biopsie   eseguite.   Il   secondo   è   stato  

costruito  come  un  nomogramma  che  include  il  PCA3  insieme  

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ad  altre  cinque  variabili  :  età  ,  PSA  ,  DRE  ,  precedenti  biopsie  

eseguite     ed   il   volume   della   prostata   .   Entrambi   sono   stati  

convalidati   esternamente   in   coorti   europee   [   15,18   ]   .   Il  

nostro  studio  propone  un  confronto   testa  a   testa   tra  questi  

due   modelli   e     viene   eseguito   in   uno   scenario   clinico   di  

pazienti  con  valori  di  PSA  in  zona  grigia    (  2-­‐  10  ng  /  ml  )  .  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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Disegno  dello  studio  

 

 

Questo   è   stato   uno   studio   prospettico,   multicentrico.     I  

rispettivi   comitati   etici   indipendenti,   hanno   approvato   il  

protocollo  di  studio  ,  e  il  consenso  informato  è  stato  ottenuto  

da   ciascun   paziente.   Sono   stati   esclusi   gli   uomini   con   un  

livello  di  PSA  >  10  ng  /  ml  ,  che  avevano  ricevuto  una  terapia  

medica   nota   per   influenzare   il   PSA   negli   ultimi   6   mesi   o  

quelli  ai  quali  era  stato  precedentemente  diagnosticato    CaP  .  

Su   tutti   gli   uomini   erano   disponibili   informazioni     su   età   ,  

PSA   totale   e   percentuale   di   PSA   libero   (   fPSA  %   )   i   livelli   ,  

DRE  ,  anomalie  all’ecografia  transrettale  (  TRUS  )  ,  il  volume  

della  prostata   ,   storia  di  una  precedente  biopsia   ,  anamnesi    

familiare  positiva  per  CaP  e    PCA3  score.    

Tutti   gli   uomini   sono   stati   sottoposti   ad   una   biopsia  

prostatica  sistematica,    ≥12-­‐cores  ,      diretta  lateralmente.  

 

 

Raccolta  dei  campioni  e  procedura  di  analisi  del  PCA3  

 

 

Il  FPSA  %  ed  il  PSA  totale    sono  stati  dosati  prima  di  eseguire  

una  DRE  e  la  TRUS  .  La  raccolta  dei  campioni  di  urina  è  stata  

effettuata  a  seguito  di  un  attenta  DRE  (  tre  compressioni  per  

lobo     dirette   lateromedialmete   e   dall’alto   in   basso)   come  

descritto   da   Groskopf   et   al   .   [   19   ]   Fig.   2   immediatamente  

prima  della  biopsia;  I  campioni  di  urina  sono  stati  elaborati  e  

testati   per   quantificare   le   concentrazioni   di   PCA3   -­‐   RNA  

messaggero  (  mRNA)  e  PSA  -­‐  mRNA    utilizzando  il  PCA3  test  

Progensa  (  Gen-­‐Probe   ,  San  Diego   ,  CA   ,  USA  )   .   Il  punteggio  

del  PCA3  è  stato  calcolato  come  mRNA  PCA3  o  PSA  mRNA  X  

1000  .  I  campioni  bioptici  sono  stati  valutati  da  un  patologo  

esperto  in  ogni  sede  .  

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�Analisi  statistiche  

 

 

Il   calcolo   del   rischio   secondo   il   PCPT   è   stata   effettuato  

utilizzando  la  formula  disponibile  [  15  ]  .  Il  nomogramma  di  

Chun   è   stato   stimato   individualmente   utilizzando   il  

nomogramma  pubblicato   [  16   ]   .   Le  variabili   continue  sono  

riportate  come  mediana  ed   intervallo   interquartile  (   IQR  )   ;  

le   variabili   categoriche   sono   riportate   come     numero   di  

occorrenze   (   n)   e     frequenza   (   %   )   .   Il   Mann-­‐Whitney   o   il  

Wilcoxon  e   il   test   x(2)  di  Pearson   sono   stati   utilizzati   per   i  

confronti   statistici   delle   variabili   continue   e   categoriche   ,  

rispettivamente   .   La   regressione   logistica   univariata   e  

multivariata     è   stata   effettuata   per   identificare   i   predittori  

indipendenti  di  PCa  sulla  biopsia  .  La  correlazione  tra  PSA  e  

PCA3   è   stata   valutata   con   il   grado   di   correlazione   di  

Spearman  .  

L'area  sotto  la  curva  ROC  (  AUC  -­‐  ROC  )  è  stata  calcolata  sia  

per   il   PCA3   che   per   il   PSA   per   l'intera   coorte   ed   per   i  

sottoinsiemi  dei   pazienti   sottoposti   alla   biopsia   iniziale   (   I-­‐  

biopsia)  ed  alla  rebiopsia   (R  –  biopsia)   .  Le  differenze  nelle  

stime   di   accuratezza   predittiva   sono   state   testate   per   la  

significatività  statistica  con  il  test  di  Mantel-­‐  Haenszel  .  

Le   prestazione   degli   estimatori   di   rischio   sono   state  

esaminate   da   plots   di   calibrazione     nei   quali   l'asse   x  

rappresenta  la  probabilità  prevista  e  l'  asse  y  rappresenta  le  

percentuali  effettive  osservate  di  biopsie  positive  .    

Infine   ,   l'analisi   della   decision   curve   [20   ]   è   stata   utilizzata  

per  esplorare  gli  effetti  clinici  dei  calcolatori  .  Questo  metodo  

stima   un   ''   netto   vantaggio   ''   per   i   modelli   di   previsione  

sommando  i  vantaggi  (  veri  positivi  )  e  sottraendo  svantaggi  

(  falsi  positivi  )  .    

Tutti  i  test  erano  a  due  code  ,  con  un  livello  di  significatività  

fissato   a   0.05   .   L'analisi   statistica   è   stata   effettuata  

  11  

utilizzando  I  seguenti  softweare  SPSS  v.16.0  (  SPSS  ,  Chicago,  

IL   ,   USA   )   e  MedCalc   v.11.1.1.0   (  MedCalc   Software   BVBA   ,  

Mariakerke  ,  Belgio)  .  

 

 

Risultati  

 

 

Duecentodiciotto   pazienti   sono   stati   arruolati   e   sottoposti  

alla  biopsia  prostatica  .  Le  loro  caratteristiche  sono  riportate  

in  Tabella  1  .  La  biopsia  della  prostata  è  risultata  positiva  per  

CaP     in   73   pazienti   (   33,5%   )   ;   27   tumori   di   alto   grado   (  

Gleason    ≥7)  sono  stati  diagnosticati  .  

Il   PSA   totale   ed   il   PCA3   score   erano   significativamente   più  

alti   nei   pazienti   con   biopsia   positiva  mentre   il   fPSA  %   era  

significativamente  più  basso  nei  pazienti  con  CaP  .  Gli  scores  

di   PCA3   aumetati   (   secondo   i   cut-­‐off   precedentemente  

pubblicati   )   corrispondevano   ad   un   aumento   dei   tassi   di  

biopsia  positiva  (  p  <  0,001).  I  cutoff  di  PCA3    di  17  ,  35  ,  e  58  

sono   risultati   in     odds   ratio   (OR   )   di   15,6   ,   8,9   e   9,5   ,  

rispettivamente  .  La  correlazione  tra  PSA  e  PCA3  era  scarsa  (  

r  =  0.195  ,  p  =  0.004  )  .  Alla  regressione  logistica  multivariata  

,   un   modello   che   incorpora   PCA3   Score   ,   PSA   totale   e   il  

volume   della   prostata   ha   prodotto   la   migliore   accuratezza  

predittiva  (  Tabella  2)  .  

Nel  complesso,  I  rischi  stimati  prima  della  biopsia  dal    PCPT  

e   dal   nomogramma   di   Chun     non   erano   significativamente  

differenti  :  un  rischio  medio  del  45%  (  IQR  :  34-­‐56  %  )  per  il  

PCPT   confrontato   con   un   rischio   medio   del   46   %   (   IQR   :  

26,5-­‐60  %  )  per  il  nomogramma  di  Chun  (  p  =  0.16  ;  test  dei  

ranghi  di  Wilcoxon)  .    

Il   rischio   calcolato   col   PCPT     è   stato   significativamente  

maggiore  nel  gruppo  di  pazienti  portatori  di  CaP  dimostrato  

successivamente  alla  biopsia  (mediana   :  54  %  ;   IQR  :  46-­‐67  

  12  

%  )  rispetto  a  quelli  senza  CaP  (mediana  :  39  %  ;  IQR  :  29-­‐49  

%,  p  <  0,001;  test  di  Mann-­‐  Whitney).    

Il   rischi   stimato   con   il   nomogramma   di   Chun   era  

significativamante   più     alto   negli   uomini   con   una   biopsia  

positiva   (mediana:   54%;   IQR   29-­‐54%;   p   <   0.001;   Mann-­‐

Whitney  test).  

L’analisi   delle   ROC   curve   ha   dimostrato   una   AUC  

significativamente  più  alta  per  il  PCPT  quando  comparato  al  

nomogramma  di  Chun  ed   il  PSA.   Il  PCA3  score  da  solo  ha   il  

migliore   potere   discriminativo   sebbene   in   assenza   di   una  

differenza  statisticamente  significativa  con  il  PCPT.  Fig.3  

 

 

 

Discussione  

 

 

Schroder  e  Kattan  hanno  eseguito  una  revisione  sistematica  

di  36  modelli  previsionali,  includendo  14    confonti  diretti  tra  

I   modelli   e   l’accuratezza   del   PSA   dimostrando   una  

superiorità   dei   nomogrammi   e   dei   network   neuronali  

artificiali  sul  PSA  che  varia  tra  il  2%  ed  il  26%.  (13)  

Più  recentemente  ,  Cavadas  ha  confrontato  due  calcolatori  di  

rischio   disponibili   online,   dimostrando   delle   performance  

migliori   per   l’ERSPC   rispetto   al   PCPT.       Una   metodologia  

simile  è  stata  applicato  anel  presente  studio  per  analizzare  le  

performance   dei   due   estimatori   di   rischio   che   includono  

come  una  delle  variabili  il  PCA3.  (23)  

La  tabella  3  riassume  alcuni  degli  studi  disponibili  sul  valore  

diagnostico     del   PCA3   urinario   di   III   generazione.   Irisultati  

variano  ampiamente  in  merito  allo  studio  della  popolazione  

e   dei   valori   di   cut-­‐off   utilizzati,   il   che   rende   difficile  

raggiungere  un  consenso  circa  il  suo  uso  nella  pratica  clinica.  

  13  

Il  calcolatore  PCPT  aggiornato,  con  il  PCA3,  raggiunge  un  una  

AUC   (Area   under   curve)   significativamente   maggiore  

(69,9%)  comparandola  sia  al  PSA  (60,7%)  ed  al  precedente  

calcolatore   PCPT   (65,3%)   in   una   coorte   di   validazione  

esterna.   Il   nomogramma   di   Chun   è   stato   recentemente  

validato   dimostrando   un   potere   discirminatorio   molto  

buono  (AUC  75%)  rispetto  al  valore  raggiunto  nello  studio  di  

sviluppo   dello   stesso.   Considerando   l’intera   coorte,   il   PCPT  

dimostra   un   potere   discriminatorio   migliore   rispetto   al  

nomogramma  di  Chun  (79,6%  vs  71,5%  p  0,043).  Entrambe  

I   discriminatori   di   rischio   dimostrano   un’AUC  

significativamente   più   alta   nel   gruppo   delle   rebiopsie  

rispetto   al   PSA.   Nel   gruppo   delle   prime   biopsie   ilm   PCPT  

ottiene  una  AUC  maggiore  rispetto  al  nomogramma  di  Chun  

(84%  vs  70,6%)  ed  al  PSA  (66%).  Il  PCPT  inoltre  è  più  facile  

da  usare.  Il  numero  di  variabili  da  inserire  è  simile  (7  per  il  

PCPT,  6  per  Chun)      e  tutte  prontamente  disponibili,   tranne  

che   per   la   volumetria   transrettale   della   prostata   richiesta  

dalla  versione  di  Chun.  

In  maniera  sorprendente  la  AUC  del  PCA3  da  solo  è  puù  alta  

rispetto   ai   modelli   predittivi   multivariabile.   Il   miglior  

equilibrio   tra   sensibilità   e   specificità   nella   nostra   coorte   è  

stato   raggiunto   per   un   valore   di   cut-­‐off   di   51,   che   è  

significativamente   più   alto   dei   valori   precedentemente  

riportati   .   Il   volume   prostatico   medio   non   differisce   molto  

negli   altri   studi   rispetto   al   present,   sebbene   il   numero   di  

prelievi  bioptici   effettuati   (12)  è  più  alto  di  quello  eseguito  

negli  altri   studi.  Questo  sottocampionamento  della  prostata  

può   portare   ad   avere   più   falsi   negativi   e   quindi   a  

sottostimare  l’AUC  del  solo  PCA3.    

Tenendo   presente   le   considerazioni   precedenti   è   nostro  

parere  che  entrambi  gli  strumenti  possono  essere  un  valoire  

aggiunto   nella   vautazione   dei   pazienti   con   PSA   in   zona  

grigia.  

  14  

Il  principale  limite  del  nostro  studio  è  il  numero  di  pazienti  

inclusi.   Inoltre   la   nostra   coorte   di   pazienti   ha   incluso   solo  

maschi   caucasici   quindi   l’inferenza   su   una   popolazione  

multietnica   andrebbe   considerata   con   cautela.   Mentre   I  

principali   punti   di   forza   sono   l’inclusione   dei   soli   pazienti  

con  PSA<1o  ng/mL,  ed  il  disegno  prospettico  multicentrico.  

Alcuni  modelli  aggiornati  come  il  calcolatore  ERSPC  che  si  è  

dimostrato  migliore  dle   vecchio  PCPT  o   lo   sviluppo  di   altri  

predittori  multivariabile  di  rischio  potrebbere  apportare  un  

fururo  miglioramento.  

 

 

 

 

 

 

Conclusioni  

 

 

Entrambi   i   calcolatori   che  utilizzano   il   PCA3   in   un  modello  

predittivo   multivariabile   possono   essere   di   aiuto  

nell’indicare   la   biopsia   prostatica   assegnando   un   rischio  

individauale   di   essere   portatorre   del   Pca,   soprattutto   nella  

zona   grigia   del   PSA   quando   i   dubbi,   nello   scenario   clinico  

quatidiano,  sono  molto  frequenti.  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

  15  

 Tab.  1  

 Tab.  2  

 Tab.3  

  16  

 

 Fig.1  

 

   

Fig.2    

 

 Fig.3  

 

  17  

 

Bibliografia  

 1. McNeal JE, Redwine EA, Freiha FS, Stamey TA. Zonal distribution of prostatic adenocarcinoma. Correlation with histologic pattern and direction of spread. Am J Surg Pathol 1988;12:897-906.

2. Sakr WA, Grignon DJ, Haas GP, Heilbrun LK, Pontes JE, Crissman JD. Age and racial distribution of prostatic intraepithelial neoplasia. Eur Urol 1996;30:138-144.

3. Burford DC, Kirby M, Austoker J. Prostate Cancer Risk Management Programme. www.cancerscreening.nhs.uk/prostate/prostate-booklet-text.pdf; 2009: 1-21.

4. Borley N, Feneley MR. Prostate cancer: diagnosis and staging. Asian J Androl 2009;11:74-80.

5. Lee G, Attar K, Laniado M, Karim O. Safety and detailed patterns of morbidity of transrectal ultrasound guided needle biopsy of prostate in a urologist-led unit. Int Urol Nephrol 2006;38:281-285.

6. Awsare NS, Green JS, Aldwinckle B, Hanbury DC, Boustead GB, McNicholas TA. The measurement of psychological distress in men being investigated for the presence of prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis 2008;11:384-389.

7. Schroder FH, Hugosson J, Roobol MJ, Tammela TL, Ciatto S, Nelen V, Kwiatkowski M, Lujan M, Lilja H, Zappa M, Denis LJ, Recker F, Berenguer A, Maattanen L, Bangma CH, Aus G, Villers A, Rebillard X, van der KT, Blijenberg BG, Moss SM, de Koning HJ, Auvinen A. Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study. N Engl J Med 2009;360:1320-1328.

8. Roach M, III, Weinberg V, Sandler H, Thompson I. Staging for prostate cancer: time to incorporate pretreatment prostate-specific antigen and Gleason score? Cancer 2007;109:213- 220.

9. Gerber GS, Thisted RA, Chodak GW, Schroder FH, Frohmuller HG, Scardino PT, Paulson DF, Middleton AW, Jr., Rukstalis DB, Smith JA, Jr., Ohori M, Theiss M, Schellhammer PF. Results of radical prostatectomy in men with locally advanced prostate cancer: multi-institutional pooled analysis. Eur Urol 1997;32:385-390.

10. Bussemakers MJ, van Bokhoven A, Verhaegh GW, et al. DD3: a new prostate-specific gene, highly overexpressed in prostate cancer. Cancer Res 1999;59:5975–9.

11. de Kok JB, Verhaegh GW, Roelofs RW, et al. DD3(PCA3), a very sensitive and specific marker to detect prostate tumors. Cancer Res 2002;62:2695–8.

12. Hessels D, Klein Gunnewiek JMT, van Oort I, et al. DD3PCA3-based molecular urine analysis for the diagnosis of prostate cancer. Eur Urol 2003;44:8–16, discussion 15–6.

13. Schro ̈ der F, Kattan MW. The comparability of models for predicting the risk of a positive prostate biopsy with prostate-specific antigen alone: a systematic review. Eur Urol 2008;54:274–90. 14. Vlaeminck-Guillem V, Ruffion A, Andre ́ J, Devonec M, Paparel P. Urinary prostate cancer 3 test: toward the age of reason? Urology 2010;75:447–53. 15. [3] Ankerst DP, Groskopf J, Day JR, et al. Predicting prostate cancer risk through incorporation of prostate cancer gene 3. J Urol 2008;180: 1303–8. 16. [4] Chun FK, de la Taille, van Poppel, et al. Prostate cancer gene 3 (PCA3): development and internal validation of a novel biopsy nomogram. Eur Urol 2009;56:659–68.

  18  

17. Risk of biopsy-detectable prostate cancer. University of Texas Health Science Center San Antonio Web site. http://deb.uthsca. edu/URORiskCalc/Pages/uroriskcalc.jsp. Accessed June 2010. 18. [6] Auprich M, Haese A, Walz J, et al. External validation of urinary PCA3-based nomograms to individually predict prostate biopsy outcome. Eur Urol 2010;58:727–32. 19. Groskopf J, Aubin SM, Deras IL, et al. APTIMA PCA3 molecular urine test: development of a method to aid in the diagnosis of prostate cancer. Clin Chem 2006;52:1089–95. 20. Vickers AJ, Elkin EB. Decision curve analysis: a novel method for evaluating prediction models. Med Decis Making 2006;26:565–74. [9] Steyerberg EW, Vickers EJ. Decision curve analysis: a discussion. 21. Med Decis Making 2008;28:146–9. [10] CavadasV,Oso ́rioL,SabellF,TevesF,BrancoF,Silva-RamosM.Prostate 22. Cancer Prevention Trial and European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer risk calculators: a performance comparison in a contemporary screened cohort. Eur Urol 2010;58:551–8. 23. [11] van Gils MP, Cornel EB, Hessels D, et al. Molecular PCA3 diagnostics on prostatic fluid. Prostate 2007;67:881–7. 24. [12] HaeseA,delaTailleA,vanPoppelH,etal.ClinicalutilityofthePCA3 urine assay in European men scheduled for repeat biopsy. Eur Urol 2008;54:1081–8. 25. [13] Marks LS, Fradet Y, Deras IL, et al. PCA3 molecular urine assay for prostate cancer in men undergoing repeat biopsy. Urology 2007;69: 532–5. 26. [14] Hessels D, van Gills MP, van Hooij O, et al. Predictive value of PCA3 in urinary sediments in determining clinic-pathological character- istics of prostate cancer. Prostate 2010;70:10–6. 27. [15] Wang R, Chinnaiyan AM, Dunn RL, Wojno KJ, Wei JT. Rational approach to implementation of prostate cancer antigen 3 into clinical care. Cancer 2009;115:3879–86. 28. [16] ShappellSB,FulmerJ,ArguelloD,WrightBS,OppenheimerJR,Putzi MJ. PCA3 urine mRNA testing for prostate carcinoma: patterns of use by community urologists and assay performance in reference laboratory setting. Urology 2009;73:363–8. 29. [17] Roobol MJ, Schro ̈der FH, van Leeuwen P, et al. Performance of the prostate cancer antigen 3 (PCA3) gene and prostate-specific antigen in prescreened men: exploring the value of PCA3 for a first-line diagnostic test. Eur Urol 2010;58:475–81. 30. [18] Deras IL, Aubin SM, Blase A, et al. PCA3: a molecular urine assay for predicting prostate biopsy outcome. J Urol 2008;179:1587–92.