Identificazione di fattori di rischio genetici Identificazione di fattori di rischio genetici del cancro colon-rettale del cancro colon-rettale

Società Triveneta di ChirurgiaAzienda Ospedaliero-Universitaria - SMM della Misericordia - Udine

Lo screening del cancro colo-rettale nel Triveneto.- Esperienze a confronto -

Udine, Venerdì 6 Marzo 2009Palazzo delle ProfessioniVia Tavagnacco: ore 8.30

Prof. Giuseppe DamanteIstituto di Genetica AOU SMM

Dipartimento di Scienze e Tecnologie Biomediche – Università di Udine

Proporzione di CRC a base geneticaProporzione di CRC a base genetica

Sporadico Sporadico 80%80%

EreditarioEreditario 5-8%5-8%Geni ad alta penetranza- HNPCC ~ 4-6%

- FAP ~ 1%

- Others ~ 1%

Familiare 15%Familiare 15%

Geni a bassa penetranza (Ereditarietà multifattoriale)

LA POLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARELA POLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE(FAP)(FAP)

Frequenza: Frequenza: ~~1/10.0001/10.000

Ereditarietà: autosomica dominanteEreditarietà: autosomica dominante

Fenotipo: Fenotipo: >>100 polipi entro la seconda decade. 100 polipi entro la seconda decade.

Rischio CRC: 7% a 21 anni, 93% a 50 anni.Rischio CRC: 7% a 21 anni, 93% a 50 anni.

Aumento delAumento del rischio di tumore in altre sedirischio di tumore in altre sedi

Varianti:Varianti: S. di GardnerS. di GardnerS. di TurcotS. di TurcotFAP attenuataFAP attenuata

Gene responsabile: APC, crom. 5q21-q22Gene responsabile: APC, crom. 5q21-q22

Normal

FAP

Localizzazione delle mutazioni nel gene APCLocalizzazione delle mutazioni nel gene APC

3'3'5'5'

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1112 13 14 15

Il cancro colorettale ereditario non poliposico Il cancro colorettale ereditario non poliposico (HNPCC) o s. di Lynch -1- (HNPCC) o s. di Lynch -1-

Frequenza: 1/200-1/1000Frequenza: 1/200-1/1000

Ereditarietà: autosomica dominanteEreditarietà: autosomica dominante

Fenotipo: Fenotipo: Dx a un’età variabile ma relativamente precoce (Dx a un’età variabile ma relativamente precoce (~45 anni)~45 anni). . Predominanza di tumori nel colon prossimalePredominanza di tumori nel colon prossimale

Aumento del rischio di tumore in altre sedi:Aumento del rischio di tumore in altre sedi:

CancerCancer General General Population RiskPopulation Risk

HNPCC HNPCC RiskRisk

ColonColon 7 %7 % 70-80%70-80%

EndometriumEndometrium 2.3%2.3% 20-60%20-60%

StomachStomach <1%<1% 13-19%13-19%

OvaryOvary 1.5%1.5% 9-12%9-12%

Hepatobiliary tractHepatobiliary tract <1%<1% 2-7%2-7%

Urinary tractUrinary tract <1%<1% 4-5%4-5%

Small BowelSmall Bowel <1%<1% 1-2%1-2%

Brain / CNSBrain / CNS <1%<1% 1-4%1-4% from: http:www.//genetest.orgfrom: http:www.//genetest.org

Il cancro colorettale ereditario non poliposico Il cancro colorettale ereditario non poliposico (HNPCC) o s. di Lynch -2- (HNPCC) o s. di Lynch -2-

Geni responsabili:Geni responsabili: MSH2MSH2

MLH1MLH1

MSH6MSH6

PMS1PMS1

PMS2PMS2

Le proteine codificate partecipano alla Le proteine codificate partecipano alla

DNA mismatch repair (MMR) machineryDNA mismatch repair (MMR) machinery

MSH2 MSH2 ~30%~30%

MLH1 MLH1 ~30%~30%

PMS1 PMS1 (rare)(rare)

PMS2PMS2 (rare)(rare)

MSH6 MSH6 (rare)(rare)

Non identificati Non identificati ~30%~30%

FAP e HNPCC si trasmettono ambedue con una FAP e HNPCC si trasmettono ambedue con una modalità di tipo autosomico dominantemodalità di tipo autosomico dominante

Ogni soggetto affetto èeterozigote per la mutazione

Ogni soggetto generato da un affetto ha un rischio del 50% di aver ereditato la mutazione

Test genetici per FAP e HNPCCTest genetici per FAP e HNPCC

- Oggi disponibiliOggi disponibili

- Molto complessiMolto complessi

- Nel caso di HNPCC si analizzano solo i geniNel caso di HNPCC si analizzano solo i geni

MLH1 e MSH2MLH1 e MSH2

- Tempi d’attesa relativamente lunghi (alcuni mesi)Tempi d’attesa relativamente lunghi (alcuni mesi)

- Il primo soggetto di un nucleo famigliare ad Il primo soggetto di un nucleo famigliare ad

essere studiato deve aver già sofferto della malattiaessere studiato deve aver già sofferto della malattia

- Il risultato del test può non essere informativo Il risultato del test può non essere informativo

- Perché il test possa essere proposto bisogna che dei Perché il test possa essere proposto bisogna che dei

“ “critericriteri” debbano essere soddisfatti” debbano essere soddisfatti

Criteri per la proposta di test genetico Criteri per la proposta di test genetico

FAPFAP- Diagnosi clinica di FAP o FAP attenuata- Diagnosi clinica di FAP o FAP attenuata

HNPCCHNPCC- Criteri di AmsterdamCriteri di Amsterdam

- “ “ BethesdaBethesda

Criteri per la proposta di test genetico Criteri per la proposta di test genetico

HNPCCHNPCC- Criteri di AmsterdamCriteri di Amsterdam

- “ “ BethesdaBethesda

BethesdaBethesda

Indagini di MSI e IHC Indagini di MSI e IHC

Nel caso in cui i “criteri” di Amsterdam/Bethesda non sono pienamenteNel caso in cui i “criteri” di Amsterdam/Bethesda non sono pienamente

soddisfatti, il test genetico può ancora essere proposto se si ha una positivita soddisfatti, il test genetico può ancora essere proposto se si ha una positivita

dei test di:dei test di:

- Instabilità dei microsatelliti (MSI)Instabilità dei microsatelliti (MSI)

- Assenza d’espressione di Assenza d’espressione di MLH1MLH1 o o MSH2MSH2, analizzata attraverso IHC , analizzata attraverso IHC

MSI e espressione di MSI e espressione di MLH1MLH1 o o MSH2 MSH2 attraverso IHC vengono effettuateattraverso IHC vengono effettuate a livello a livello

del tumore del tumore

Il test genetico vero e proprio viene invece effettuato su DNA estratto da Il test genetico vero e proprio viene invece effettuato su DNA estratto da

sangue perifericosangue periferico

TEST genetici per FAP e HNPCC TEST genetici per FAP e HNPCC

Il test deve essere sempre preceduto dalla Il test deve essere sempre preceduto dalla CONSULENZA GENETICACONSULENZA GENETICA(Conferenza Stato-regioni “Linee-guida per le attività di genetica medica” - GU 224 del 23-9-2004)(Conferenza Stato-regioni “Linee-guida per le attività di genetica medica” - GU 224 del 23-9-2004)

Dal punto di vista pratico, nel sospetto di Ca colon-rettale ereditario/familiareDal punto di vista pratico, nel sospetto di Ca colon-rettale ereditario/familiare

CONSULENZA GENETICACONSULENZA GENETICA

ColonColon

– Annual colonscopy, age 10-12 yrsAnnual colonscopy, age 10-12 yrs

– Prophylactic colectomy following Prophylactic colectomy following

polyp detection polyp detection

w/continued surveillance of colon, rectum, w/continued surveillance of colon, rectum, ileal pouchileal pouch

Duodenal/gastric Duodenal/gastric

– EGD age 25, repeat 1-3 yrsEGD age 25, repeat 1-3 yrs

Thyroid Thyroid

– Annual PE, age 10Annual PE, age 10

Hepatoblastoma Hepatoblastoma

– Annual screen by abd U/S & AFP from birth Annual screen by abd U/S & AFP from birth

Profilassi nei portatori di mutazioneProfilassi nei portatori di mutazione

FAPFAP HNPCCHNPCC

Colon & rectum Colon & rectum

- colonoscopy age 20-25, repeat 1-2 yrs- colonoscopy age 20-25, repeat 1-2 yrs

Endometrium and ovariesEndometrium and ovaries

- gyn exam, endovaginal and pelvis U/S, - gyn exam, endovaginal and pelvis U/S,

CA-125 age 25-35, repeat 1-2 yrsCA-125 age 25-35, repeat 1-2 yrs

Stomach Stomach

- EGD age 3-35, repeat 1-2 yrs- EGD age 3-35, repeat 1-2 yrs

Urinary tract Urinary tract

- U/S and urine cytology age 30-35, - U/S and urine cytology age 30-35,

repeat 1-2 yrsrepeat 1-2 yrs

Un caso di FAP attenuataUn caso di FAP attenuata

- Paziente donna, 53 anni- Prima colonscopia nel 2005: asportati 8 polipi adenomatosi- Seconda colonscopia nel 2007: asportati 23 polipi adenomatosi- Anamnesi familiare positiva per poliposi (madre operata per adenocarcinoma del cieco associato a multipli polipi sessili del discendente/sigma)

Mutazione c.471G>Adel gene APC

(W157X)

53

10 21

Data prelievo…..15-06-07

Data risultato…..11-10-07

STOP

53

10 21

La posizione della mutazioneLa posizione della mutazione

Mutazioni in quest’area del geneMutazioni in quest’area del genesono associate a poliposi attenuatasono associate a poliposi attenuata Il test genetico è stato propostoIl test genetico è stato proposto

alle figliealle figlie

Il prossimo futuroIl prossimo futuro

Dal 2014 ognuno potrebbe ottenere Dal 2014 ognuno potrebbe ottenere la sequenza del proprio genoma a circa la sequenza del proprio genoma a circa

1000 $1000 $

Enorme riduzione dei tempi e del costo Enorme riduzione dei tempi e del costo dello screening di geni rilevanti per la dello screening di geni rilevanti per la

predisposizione ai tumoripredisposizione ai tumori

Grazie per l’attenzioneGrazie per l’attenzione