Una rete clinica multidisciplinare

per le patologie X Fragile

Alessandra Murgia Clinica Pediatrica Dipartimento SDB

Azienda Ospedaliera Università degli Studi di Padova

• Sindrome X Fragile (FXS) la più comune causa identificabile di disabilità

intellettiva familiare. La singola più comune causa monogenica di disturbo dello spettro autistico (Codice MR: RN1330).

• Insufficienza Ovarica Primitiva associata ad X Fragile (FXPOI) condizione

di progressiva riduzione della funzione ovarica conduce a menopausa precoce. “Fenotipo femminile”in corso di definizione

• Sindrome con Tremore e Atassia associata ad X Fragile (FXTAS) patologia

neurodegenerativa che colpisce individui di età superiore ai 50 anni, con maggiore frequenza nel sesso maschile, e causa tremore intenzionale, atassia, disfunzioni autonomiche, decadimento delle funzioni cognitive (Riconosciuta come entità nosologica specifica ma inquadrata nella lista delle Malattie Rare nel gruppo delle “Malattie Spinocerebellari” associata a codice di esenzione RFG040)

Le “Patologie X FRAGILE” (FXD)

(CGG) 55-200

Gene FMR1 mutazioni dinamiche e patologie X Fragile

+ Metilazione

(CGG) 46-54

(CGG) 5-45

(CGG) > 200

Popolazione generale

Un unico gene e diversi meccanismi responsabili di malattia

Il gene FMR1

FMR1 mRNA

FMRP

Fenotipo

Trascrizione

Traduzione

Modificato da:

Hagerman RJ, Current Opinion Genet Devel 2002

Normale

(CGG)n<55

Normale

• FXPOI/disturbi endocrini

e autoimmunità

• FXTAS • Manifestazioni FXS

Pre-M

(CGG)n 55 n 200

Full-M+Met

(CGG)n 200m

Sindrome

X fragile

X

I livelli di mRNA

aumentano molto

precocemente

all’aumentare del numero di

ripetizioni CGG

Sellier et al. Journal of Neurodevelopmental Disorders 2014, 6:23

Le premutazioni si accompagnano a processi biologici che si instaurano

molto precocemente nella vita di un individuo.

Questi possono portare alla comparsa di manifestazioni cliniche,

dall’età evolutiva all’epoca adulta, che vengono genericamente definiti come

«premutation disorders» o quadri clinici della premutazione

e possono (NON NECESSARIAMENTE) portare a condizioni di FXPOI E FXTAS.

La questione fondamentale è comprendere i meccanismi di base e le relazioni

tra manifestazioni precoci e l’eventuale successivo sviluppo di patologie associate

Lozano et al 2014

UN CONTINUUM CLINICO ATTRAVERSO DIVERSE CATEGORIE MUTAZIONALI

Non solo FXPOI o FXTAS: altre manifestazioni cliniche sono

associate con maggiore frequenza alle premutazioni FMR1

Hagerman &Hagerman 2016

Polussa et al 2014

Frequenza delle pM FMR1 nella popolazione generale

1:110-1:270 soggetti di sesso femminile Frequenze maggiori trovate in Israele e Colombia, minori in Giappone

1/250-1/813 soggetti di sesso maschile

Frequenza delle fM FMR1 nella popolazione generale

1:4000 - 1:8000 in Soggetti di sesso femminile

1:4000 in Soggetti di sesso maschile

La popolazione generale del Triveneto

7.295.474 persone

Nel Triveneto il numero di Soggetti con fM

Soggetti di sesso femminile: 392 – 784

Soggetti di sesso maschile: 1040

Nel Triveneto il numero di Soggetti con pM FMR1

Soggetti di sesso femminile: 11.619 – 28.519

Soggetti di sesso maschile: 5115 - 16.634

Dal 1992 presso la Clinica pediatrica di Padova viene effettuata la diagnostica X Fragile con l’uso dei più avanzati strumenti molecolari

La nostra esperienza è di circa 5000 individui testati

Clinica Pediatrica

Istituto di Ricerca Pediatrica (IRP CDS)

CHI SIAMO E

DOVE SIAMO

Abbiamo iniziato da Gennaio 2014………

.....la costruzione di un puzzle che va via via componendosi

Rete Multidisciplinare X Fragile di Padova

UOC Clinica Pediatrica

Dip Salute Donna e Bambino

UOC Endocrinologia Dip Medicina

UOC Clinica Neurologica

Dip Neuroscienze

Centro Medico di Foniatria

• Diagnosi precoce e follow-up completo per

la Sindrome X Fragile (FXS)

• Consulenza appropriata ed aggiornata e

comprensiva sulle patologie X Fragile

• Diagnosi eziologica di FXPOI: informazioni

dettagliate e clinicamente utili non solo sul

rischio di trasmissione, ma anche sul rischio

di insufficienza ovarica precoce, delle

manifestazioni cliniche a questa associate,

e di menopausa precoce in donne portatrici

di premutazione FMR1

• Diagnosi eziologica di condizioni cliniche

ancora POCO CONOSCIUTE E ANCOR

MENO RICONOSCIUTE ma attualmente

definite: FXTAS

• Riconoscimento e trattamento di altre

manifestazioni cliniche

posibilmente/verosimilmente associate alla

premutazione FMR1

Necessità di offerta clinica aggiornata, completa, integrata

Espansione: numero di ripetizioni CGG Metilazione: stato di attivazione del gene FMR1 interruzioni AGG: stabilità dell’allele espanso

LA DIAGNOSI MOLECOLARE:

Quali informazioni vogliamo fornire

con un test genetico FMR1 ?

L’intervento

in ambito

pediatrico

La Sindrome X Fragile colpisce persone

di sesso maschile E di sesso femminile

Allele X normale

Allele X mutato

fM+Met

Assenza di

manifestazioni

cliniche

Sindrome

X Fragile

Hagerman et al Nature Reviews Disease Primer 2017

La sindrome X Fragile nel corso del tempo

Ambulatorio multidisciplinare Sindrome X Fragile

Presenza del pediatra con competenze specialistiche

Presenza dello psicologo

Prenotazioni per ambulatorio X Fragile al numero verde:

800 316850 Ore 8.00-14.00 lunedì-venerdì

Codice Fiscale e Tessera Sanitaria Impegnativa per:

Visita Pediatrica (per Sindrome X Fragile) Codice esenzione RN1330

Consulenze specialistiche pediatriche

Neuropsichiatria e Psicofarmacologia infantile

Neurologia ed epilettologia

Oculistica

Cardiologia

Endocrinologia

pediatrica

POSSIBILI MANIFESTAZIONI CHE APPARTENGONO AL COMPLESSO CLINICO DELLA

SINDROME X FRAGILE

MERITANO ATTENZIONE E SORVEGLINZA

Kidd et al Pediatrics 2014

Tendenza al sovrappeso

Aumentato rischio di manifestazioni epilettiche

Problemi gastrointestinali: Reflusso gastro-esofageo

Predisposizione a infezioni del distretto”orecchie-naso-gola”

Disturbi del sonno

Strabismo/disturbi di rifrazione

Vomito frequente e difficoltà di alimentazione

Terapia con adeguati farmaci anticonvulsivanti dopo due episodi documentati, nell’ottica di sospensione del trattamento dopo due anni di assenza di manifestazioni

Disturbi del sonno possono essere influenzati anche da fattori emotivi, ambientalio da patologie intercorrenti che devono essere trattate opportunamente

Il peso eccessivo può anche avere un effetto negativo sulla struttura scheletrica e sulle articolazioni

Colloqui psicologici individuali per i bambini, i ragazzi, i loro genitori

• Diagnosi eziologica di FXPOI e follow up delle donne con

premutazione

• Valutazione della presenza di altre manifestazioni cliniche

associate alla premutazione

• Diagnosi differenziale di FXTAS nell’ambito dei «disturbi del

movimento»

L’intervento in ambito adulto

La creazione di modelli biologici «umani»

di Sindrome X Fragile che ci permettano di

capire con precisione i meccanismi e la

tempistica del silenziamento funzionale

durante lo sviluppo è passaggio

fondamentale per la possibile attuazione di

un’efficace terapia mirata

Attività formative Rete FX Padova

Educazione Continua in

Medicina

La sindrome X Fragile 22 novembre 2016

Auditorium Fidia, Abano

Terme

quarto incontro della

Rete X Fragile Padova

Lo sguardo fragile è stato realizzato con la cura e il sostegno

dell'Associazione Uniti per Crescere Onlus che si occupa di

bambini con problemi neurologici, con l’obiettivo di rendere

migliore la loro vita e quella delle loro famiglie.

Lo sguardo fragile è stato realizzato in collaborazione

con l'Associazione Sindrome X Fragile. Nata nel 1993, conta

400 famiglie iscritte e ha l’obiettivo di promuovere l’inclusione

scolastica, lavorativa e sociale delle persone con la sindrome

del cromosoma X fragile.