Una rete clinica multidisciplinare
per le patologie X Fragile
Alessandra Murgia Clinica Pediatrica Dipartimento SDB
Azienda Ospedaliera Università degli Studi di Padova
• Sindrome X Fragile (FXS) la più comune causa identificabile di disabilità
intellettiva familiare. La singola più comune causa monogenica di disturbo dello spettro autistico (Codice MR: RN1330).
• Insufficienza Ovarica Primitiva associata ad X Fragile (FXPOI) condizione
di progressiva riduzione della funzione ovarica conduce a menopausa precoce. “Fenotipo femminile”in corso di definizione
• Sindrome con Tremore e Atassia associata ad X Fragile (FXTAS) patologia
neurodegenerativa che colpisce individui di età superiore ai 50 anni, con maggiore frequenza nel sesso maschile, e causa tremore intenzionale, atassia, disfunzioni autonomiche, decadimento delle funzioni cognitive (Riconosciuta come entità nosologica specifica ma inquadrata nella lista delle Malattie Rare nel gruppo delle “Malattie Spinocerebellari” associata a codice di esenzione RFG040)
Le “Patologie X FRAGILE” (FXD)
(CGG) 55-200
Gene FMR1 mutazioni dinamiche e patologie X Fragile
+ Metilazione
(CGG) 46-54
(CGG) 5-45
(CGG) > 200
Popolazione generale
Un unico gene e diversi meccanismi responsabili di malattia
Il gene FMR1
FMR1 mRNA
FMRP
Fenotipo
Trascrizione
Traduzione
Modificato da:
Hagerman RJ, Current Opinion Genet Devel 2002
Normale
(CGG)n<55
Normale
• FXPOI/disturbi endocrini
e autoimmunità
• FXTAS • Manifestazioni FXS
Pre-M
(CGG)n 55 n 200
Full-M+Met
(CGG)n 200m
Sindrome
X fragile
X
I livelli di mRNA
aumentano molto
precocemente
all’aumentare del numero di
ripetizioni CGG
Sellier et al. Journal of Neurodevelopmental Disorders 2014, 6:23
Le premutazioni si accompagnano a processi biologici che si instaurano
molto precocemente nella vita di un individuo.
Questi possono portare alla comparsa di manifestazioni cliniche,
dall’età evolutiva all’epoca adulta, che vengono genericamente definiti come
«premutation disorders» o quadri clinici della premutazione
e possono (NON NECESSARIAMENTE) portare a condizioni di FXPOI E FXTAS.
La questione fondamentale è comprendere i meccanismi di base e le relazioni
tra manifestazioni precoci e l’eventuale successivo sviluppo di patologie associate
Non solo FXPOI o FXTAS: altre manifestazioni cliniche sono
associate con maggiore frequenza alle premutazioni FMR1
Hagerman &Hagerman 2016
Frequenza delle pM FMR1 nella popolazione generale
1:110-1:270 soggetti di sesso femminile Frequenze maggiori trovate in Israele e Colombia, minori in Giappone
1/250-1/813 soggetti di sesso maschile
Frequenza delle fM FMR1 nella popolazione generale
1:4000 - 1:8000 in Soggetti di sesso femminile
1:4000 in Soggetti di sesso maschile
La popolazione generale del Triveneto
7.295.474 persone
Nel Triveneto il numero di Soggetti con fM
Soggetti di sesso femminile: 392 – 784
Soggetti di sesso maschile: 1040
Nel Triveneto il numero di Soggetti con pM FMR1
Soggetti di sesso femminile: 11.619 – 28.519
Soggetti di sesso maschile: 5115 - 16.634
Dal 1992 presso la Clinica pediatrica di Padova viene effettuata la diagnostica X Fragile con l’uso dei più avanzati strumenti molecolari
La nostra esperienza è di circa 5000 individui testati
Clinica Pediatrica
Istituto di Ricerca Pediatrica (IRP CDS)
CHI SIAMO E
DOVE SIAMO
Rete Multidisciplinare X Fragile di Padova
UOC Clinica Pediatrica
Dip Salute Donna e Bambino
UOC Endocrinologia Dip Medicina
UOC Clinica Neurologica
Dip Neuroscienze
Centro Medico di Foniatria
• Diagnosi precoce e follow-up completo per
la Sindrome X Fragile (FXS)
• Consulenza appropriata ed aggiornata e
comprensiva sulle patologie X Fragile
• Diagnosi eziologica di FXPOI: informazioni
dettagliate e clinicamente utili non solo sul
rischio di trasmissione, ma anche sul rischio
di insufficienza ovarica precoce, delle
manifestazioni cliniche a questa associate,
e di menopausa precoce in donne portatrici
di premutazione FMR1
• Diagnosi eziologica di condizioni cliniche
ancora POCO CONOSCIUTE E ANCOR
MENO RICONOSCIUTE ma attualmente
definite: FXTAS
• Riconoscimento e trattamento di altre
manifestazioni cliniche
posibilmente/verosimilmente associate alla
premutazione FMR1
Necessità di offerta clinica aggiornata, completa, integrata
Espansione: numero di ripetizioni CGG Metilazione: stato di attivazione del gene FMR1 interruzioni AGG: stabilità dell’allele espanso
LA DIAGNOSI MOLECOLARE:
Quali informazioni vogliamo fornire
con un test genetico FMR1 ?
La Sindrome X Fragile colpisce persone
di sesso maschile E di sesso femminile
Allele X normale
Allele X mutato
fM+Met
Assenza di
manifestazioni
cliniche
Sindrome
X Fragile
Ambulatorio multidisciplinare Sindrome X Fragile
Presenza del pediatra con competenze specialistiche
Presenza dello psicologo
Prenotazioni per ambulatorio X Fragile al numero verde:
800 316850 Ore 8.00-14.00 lunedì-venerdì
Codice Fiscale e Tessera Sanitaria Impegnativa per:
Visita Pediatrica (per Sindrome X Fragile) Codice esenzione RN1330
Consulenze specialistiche pediatriche
Neuropsichiatria e Psicofarmacologia infantile
Neurologia ed epilettologia
Oculistica
Cardiologia
Endocrinologia
pediatrica
POSSIBILI MANIFESTAZIONI CHE APPARTENGONO AL COMPLESSO CLINICO DELLA
SINDROME X FRAGILE
MERITANO ATTENZIONE E SORVEGLINZA
Kidd et al Pediatrics 2014
Tendenza al sovrappeso
Aumentato rischio di manifestazioni epilettiche
Problemi gastrointestinali: Reflusso gastro-esofageo
Predisposizione a infezioni del distretto”orecchie-naso-gola”
Disturbi del sonno
Strabismo/disturbi di rifrazione
Vomito frequente e difficoltà di alimentazione
Terapia con adeguati farmaci anticonvulsivanti dopo due episodi documentati, nell’ottica di sospensione del trattamento dopo due anni di assenza di manifestazioni
Disturbi del sonno possono essere influenzati anche da fattori emotivi, ambientalio da patologie intercorrenti che devono essere trattate opportunamente
Il peso eccessivo può anche avere un effetto negativo sulla struttura scheletrica e sulle articolazioni
• Diagnosi eziologica di FXPOI e follow up delle donne con
premutazione
• Valutazione della presenza di altre manifestazioni cliniche
associate alla premutazione
• Diagnosi differenziale di FXTAS nell’ambito dei «disturbi del
movimento»
L’intervento in ambito adulto
La creazione di modelli biologici «umani»
di Sindrome X Fragile che ci permettano di
capire con precisione i meccanismi e la
tempistica del silenziamento funzionale
durante lo sviluppo è passaggio
fondamentale per la possibile attuazione di
un’efficace terapia mirata
Attività formative Rete FX Padova
Educazione Continua in
Medicina
La sindrome X Fragile 22 novembre 2016
Auditorium Fidia, Abano
Terme
quarto incontro della
Rete X Fragile Padova
Lo sguardo fragile è stato realizzato con la cura e il sostegno
dell'Associazione Uniti per Crescere Onlus che si occupa di
bambini con problemi neurologici, con l’obiettivo di rendere
migliore la loro vita e quella delle loro famiglie.
Lo sguardo fragile è stato realizzato in collaborazione
con l'Associazione Sindrome X Fragile. Nata nel 1993, conta
400 famiglie iscritte e ha l’obiettivo di promuovere l’inclusione
scolastica, lavorativa e sociale delle persone con la sindrome
del cromosoma X fragile.
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