Disordini immuni in corso dimalattie linfoproliferative

Divisione di EmatologiaOspedale San Bortolo -Vicenza-

Carlo Visco

Udine, 8 Maggio 2009

Fenomeniautoimmuniefuturosviluppodimalattielinfoproliferative

DLBCL,MZL,T-cell2.6(1.2to5.2)Autoimmunehemolyticanemia

T-cellNHL 2.1(1.0to4.8) Celiacdisease

DLBCL,MZL,HL 4.5(1.0to21) Systemiclupuserythematosus

x1000parothydMZL 6.1(1.4to27) Sjögrensyndrome

Heterogeneous 1.5(1.1to1.9) Rheumatoidarthritis

NHLsubtypeNHLOR(95%CI)

Smedby KE, Blood 2008Anderson LA, Int J cancer 2009

Fenomeni autoimmuni in corso dimalattie linfoproliferative

01 (0.7)1 (0.3)2 (2)AITP

01 (0.7)3 (1)8 (8)AIHA

001 (0.3)1 (1)Evan's syndrome

2 (2)02 (0.6)0Glomeruproliferativedisease

1 (0.7)

1 (0.7)

Hodgkin'sDisease

135 PatientsNo (%)

2 (2)1 (0.3)1 (1)SLE, AS, BD, HT, SS

06 (2)0Rheumatoid arthritis

MultipleMyeloma

93 PatientsNo (%)

Non Hodgkin’sLymphoma

311 Patients *No (%)

CLL104 patients

No (%)Disease

Duhrsen et al, Br J Haematol 1987

SLE=Systemic lupus erythematosus, AS=Ankylosyting spondylitis, BD=Behcet's disease, HT=Hashimoto’s thyroiditis, SS=Sjogren Sy

Hamblin, J Clin Pathol 1986; Lischner, Postgrad Med J 1988

Correlazione tra sopravvivenza media eproporzione di pazienti con fenomeni

autoimmuni

-1

1

3

5

7

9

11

13

15

0 12 24 36 48 60 72 84

Median Survival (months)

% o

f Pat

ient

s w

ith A

utoi

mm

une

Der

ange

men

ts

.

LB IBALL

CB-CC

MMCB

CC

LP-IC

CLL

HCL

Duhrsen et al, Br J Haematol 1987; 67:235-239

Fenomeni autoimmuni e MLC

Anemia Emolitica Autoimmune

3 (2%)10 (9%)

Neoplasie mieloidiTumori solidi

79 (61%)13 (10%)12 (9%)11 (9%)

Neoplasie linfoidiLLCLNHLH

Altre

N° pazienti (130)Diagnosi

Engelfriet et al. Seminars in Hematology, 1992

Idiopatica 245 (45%)Secondaria 294 (55%)

26% patologie autoimmuni 24% neoplasie

5% miscellanea

22%22%

FenomeniautoimmunieMLC

Pemfigoparaneoplastico

Anhal GJ et al, NEJM 1990

NHL 44%CLL 19%CD 16%WM 4%Timoma 8%Sarcomi 7%Altri 2%

FenomeniautoimmunieMLC

Pemfigoparaneoplastico

Anhal GJ et al, NEJM 1990

FenomeniautoimmunieMLC

T-LGL

Forte associazione con fenomeni autoimmuni:neutropenia, PRCA, anemia, piastrinopenia,AR, SS

Espansione clonale di linfociti T CD8+CD57+

• Rilascio di antigeni tumore-correlati che mimano gli antigeni espressi dalle cellule normali• Produzione di autoanticorpi da parte del tumore stesso (WM, CAD)

Fisiopatologia dell’autoimmunità nelle malattie linfoproliferative

• Difettosa produzione di anticorpi anti-idiotipo

Formazione di cloni linfocitari autoreattivi permancata sorveglianza immunitaria (checkpoints)

• Anormalità delle cellule T: ↑citochine Th1 dipendenti crea interferenza con la maturazione cellulare (megacariociti-BFU-E)

• Effetto citotossico diretto delle cellule T (T-LGL)

Ig policlonali (IgG o IgM)

Cellule B CD5-

Cellule Th1 e Th2

Clone maligno

(cellule B CD5+)

IgM monoclonaliAg i

CD4

Età Terapie

CD8

HLA-DR+CitochineIL2, IL10, IFN,TGF-ß1

Effettocitotossico

diretto

GPIIB-IIIA

GPIb-IX

LLC e PATOLOGIA AUTOIMMUNEBFU-E

IL6,IL10,IFN,TGF-ß1

IgVh un-mutated CLL B-cells

CD38 Zap-70SYK

CLL patients

CLL and IT

CLL and AHA

60%

35%

18%

40%

65%

82%

0.01

0.001

Mutated Un-mutated p-value

LLCePATOLOGIAAUTOIMMUNE

LLCePATOLOGIAAUTOIMMUNEPerché un-mutated?-BCR polireattivi che legano multipli antigeni-Stimolazione antigenica non difetto apoptotico-Ruolo degli autoantigeni

CD38 Zap-70

Cellule T, T-reg, NKCD4 CD8

IL4

SYKTrasduzione del segnale

VEGF

Stroma, endotelio

CD31 CD40

IFN

IL10TGF-B

FenomeniautoimmunieLLC

AEA

Nelle linee guida del NCI per la LLC, la AEA è inclusa tra i segni di LLC avanzata/attivaLLC avanzata/attiva

Cheson B, Am J Hematol 29; 152, 1988

La AEA si associa a LLC iniziale (2-3%) già trattata (5%)

trattata e attiva (10-12%) Hamblin TJ, Semin Oncol, 2006

Il tempo medio dalla diagnosi di LLC è 4,1 anni

AEA in LLC dopo trattamento• Incidenza di AEA nei pazienti trattati con:

- Chl: 12%- Flu: 11%- Flu-Cy: 5%- Flu-Cy-R: 6,5%

• Clinicamente più severa l’AEA nei pazienticon Flu in monoterapia

Borthakur et al, Br J Hematol 2007Catovsky et al. Lancet 2007 Dearden et al, Blood 2008

Diagnosi di AEA in52 (4,3%) di 1203 pz.75% non trattati.

++ se stadio avanzatoM, ALC, età

No differenzanell’OS

Mauro F. et al. Blood 2000; 95:2786Barcellini W. Et al. Hematologica 2006

AEA e LLC

Caratteristiche cliniche e prognostiche

AEA comefattore

prognostico

UK CLL4studio prospetticoChl vs Flu vs Flu-Cyin 777 pazienti

Dearden C et al. Blood 2008;111:1820

AEA come fattore prognostico

• Non differenza nelle risposte, PFS e OS nei 19pazienti con AEA dei 300 trattati con FCR

Borthakur et al, Br J Hematol 2007

• I pazienti con AEA hanno miglior OS dei pazienticon anemia da infiltrazione di malattia

Zent et al, Abstr ASH 2007

0

,2

,4

,6

,8

1

Over

all S

urvi

val

0 25 50 75 100 125 150 175 200

Time (months)

P=0.5

AEA come fattore prognosticoCasistica di Vicenza-Rovigo

Patients Deaths CLL 447 118 CLL and AHA 33 14

Piastrinopeniaimmuneemalattielinfoproliferative

• Prevalenza dallo 0,5% (NHL e HL) al 2-5% (CLL)

• I criteri di diagnosi non sono definiti

• Storia naturale sconosciuta: numerosi case-report o piccolecasistiche selezionate

• Non vi sono linee guida riguardo la terapia

• L’impatto di questa complicanza autoimmune sulla storia naturale delle malattie linfoproliferative non è noto

Diehl LF & Ketchum LH, Semin Oncol, 1998Hamblin TJ, Semin Oncol, 2006Varoczy L, Rheumat int 2002

Studio retrospettivo multicentrico sulletrombocitopenie immuni nella LLC

• Pazienti consecutivi con LLC diagnosticatinei tre centri partecipanti tra il 1995 e il2004

• 1278 pazienti con f/u mediano di 60 mesi• Identificati 64 pazienti (5%) con IT

secondo criteri diagnostici standardizzati

Visco et al. Blood 2008; 111:1110Visco et al. Leukemia 2007; 21:1092

-VICENZA-ROMA-VERONA-

Caratteristiche cliniche di 64 pazienti con IT e CLLValutazione alla diagnosi di CLL

*Significantly different in comparison to overall CLL population

N (range) % Median Age Older than 60

66 (48-80)46

72

Male sex

42

65

RAI Stage 0 1 2 3 4

19 23 16 5 1

30 36 25

8 1

Baseline: WBC (10^3/µL) Hb (g/dl) Plt (10^3/µL)

43,1 (6,2-450) 12,9 (5,3-16,2)

152 (3-528) *

TAD+ 14 22 Un-mutated IgVh:

22

82

**

Caratteristiche della IT Therapy Lines before IT 2 (0-5) Time to IT (months) 14,6 (0 -82)

Plt (10^3/!L) at IT diagnosis 14,9 (1 -71)

CLL at IT occurrence: Diagnosis

SD Progr

14

43 7

22

67 11

Last f/u response Durable response

Chronic responsive Refractory

SD^

32

10 14

8

50

16 22

12

Clinical manifestations WHO 0 -1 bleeding signs

WHO 4 (severe ) bleeding signs

26

5

41

8

N %

0

,2

,4

,6

,8

1

0 20 40 60 80 100 120 140 160Time (months)

OS

P=0.0005

CLL

CLL and IT

Impatto della IT sul survival

Time to IT or AHA

0 ,2 ,4 ,6 ,8 1

10 20 30 40 50 60 70 800

Time (months)

%

IT

AHA

p=0.007

14 44

Complicanze autoimmuni nelle MLCConclusioni

• Diversi meccanismi patogenetici alla basedell’insorgenza di fenomeni autoimmuni

• Relazione con il tempo trascorso dalla diagnosi dimalattia linfoproliferativa (++ m. croniche)

• Talora clinicamente insidiose (CAD, PP, IT)

• Trattamento da adattare al tipo di anticorpo e allapatogenesi

Complicanze autoimmuni nella LLCConclusioni

• La patogenesi dell’autoimmunità è legata adifettosa funzione dei linfociti T, che si correlaall’attività/aggressività di malattia (Un-mutated)

• La fludarabina in monoterapia è associata adinsorgenza di AEA e la rende clinicamenteinsidiosa

• La IT sembra condizionare la prognosi globaledella LLC, ruolo della AEA incerto (variabilidipendenti?)

• Le opzioni di trattamento sono solo in parte similia quelle delle forme idiopatiche (taloracomplesso problema terapeutico)

0

,2

,4

,6

,8

1

OS

0 20 40 60 80 100 120 140 160 Time (months)

Patients Deaths RAI IV 103 55 IT at diagnosis 14 5 Others 1160 263

OthersRAI 4

IT

p=0.03 between “Others” and “IT”, p=0.47 between “RAI IV” and “IT”, p<0.0001 between “Others” and “RAI IV”

Piastrinopenia alla diagnosi di LLC

32%16%Refractory to standard treatment

80%60-70%Un-mutated IgVh

StrongWeakPrognostic significance

leukemiaanemiaTreatment target

14 months44 monthsMedian time from CLL diagnosis

AnyAdvancedRai and Binet

NoYesActive disease

ITAHA

Complicanze autoimmuni nella B-LLCAHA vs IT

0

,2

,4

,6

,8

1

OS

0 20 40 60 80 100 120 140 160Time (months)

P=0.0002

0-1

2

Independent risk factors: 1) IT occurrence less than 24 months from CLL diagnosis, 2) chronic-refractory IT

Risk factors Patients Deaths 0-1 48 20 2 16 12

Survival dei 64 pazienti con IT e CLL

Risposta generale al trattamentoper IT

Splenectomy (10)

7 (70%)

Treatment At least MR NR

Chemo* +/- steroids (41)

27 (66%) 14 (34%)

IVIg +/- steroids (37) 19 (51%) 18 (49%)

3 (30%)

6/7 CR

Piastrinopenia autoimmune

30 (6 %)37 (7,4%)3 (0,6%)5 (1%)

LLCLNHLH

Altre

N° pazienti (75)M. Linfoproliferative

Hegde et al, Clin Lab Hemat 1985

Idiopatica 262 (51,6%)Secondaria 246 (48,4%)

M. Linfoproliferative 75 (15%)M. Autoimmuni 107 (21%)Post-virali o da farmaci 64 (12,4%)

Totale 508 (100%)

IT response to first therapeutic approach in 56 treated patients

521513IVIg+Steroids50218IVIg504312Steroids00011Splenectomy20024Chemo135918Chemo+Steroids

*

NR(n=18)

MR(n=5)

PR(n=12)

CR(n=21)

All patients(n=56)

Response to therapy

*Chemotherapy includes Chl alone, COP, CVP; Includes one patient treated with rituximab who obtained CR.

Patients treated when plt <20000x10^3/µL or bleeding

Criteri diagnostici di IT in corso di LLC

Dimezzamento della conta piastrinica in meno di 2 settimanecon conta < 100x103µL in presenza di:

- midollo con megacariociti normali o aumentatioppure- risposta rapida (<7 gg) ad Ig ev o mancata risposta alletrasfusioni piastriniche*

Criteri di esclusione• splenomegalia rilevante• effetto riferibile a pregressa chemioterapia• altre cause note (pseudo-piastrinopenia, CID, PTT, HIV-HCV, HIT, infezioni, farmaci)

1. Mielosoppressione da chemioterapia

2. Infiltrazione midollare

3. Ipersplenismo

7. Autoimmune (Coombs; …?)

6. Crisi aplastica

Anemia e piastrinopenianella LLC

4. Infezione +/- CID

5. Farmaci

Terapia delle complicanzeautoimmuni in corso di LLC

• I pazienti sono già stati pretrattati con citostatici e/o steroidi

• La splenectomia, talora appropriata per AEA e IT, può non esserlo per la LLC

• La letteratura propone linee guida per AE e IT idiopatiche, ma molto vari sono i trattamenti in corso di LLC

• Gli analoghi purinici sono stati associati all’insorgenza di AEA e IT

• L’anemia e la piastrinopenia sono clinicamente più insidiose (pz anziano, minor riserva midollare, immunodepresso, etc.)

AHA and malignancies

3643612148392Cold AHA

82341531471463Warm AHA

OthersWMHLNHLCLLSecondary tomalignancies

Idiopathic (%)N

Diehl & Ketchum, Semin Hematol 1998

3%22%Disordini autoimmuni

14%7% Altre

3%3% HL

6%4% LNH

24%0%Infezione

1%17% LLC

24%31%Associata a neoplasia

49%47%Idiopatica

MonoclonaliIgM

Lambda

PoliclonaliIgG

Variabile

Anticorpo Clonalità Catena pesante Catena leggera

Caldi Freddi

Diehl LF et al. Hemolytic anemia and cancer. Cancer Treat Rev, 22: 33, 1996

Anemia da anticorpi caldi vs freddi