Managment e caso clinico

De Biasi E. SSD Centro per le Malattie del SangueOsp. S. Giacomo Ap. Castelfranco Veneto

DEFINIZIONEDEFINIZIONE

Rara condizione definita dalla combinazione simultanea o in sequenza diTrombocitopenia immune (ITP) e Anemia emolitica autoimmune (AIHA)positiva per il test diretto all’antiglobulina e in assenza di eziologia nota.Può essere isolata (idiopatica) o associata a diverse condizioni (es:Collagenopatie; NHL; ..)

STORIASTORIA

Descritta nel 1951, quando Robert Evans presentò evidenza di un nesso direlazione tra Anemia emolitica acquisita e Porpora trombocitopenicaprimitiva.

1949 4: 1196-1213ACQUIRED HEMOLYTIC ANEMIA: I. THE RELATION OFERYTHROCYTE ANTIBODY PRODUCTION TO ACTIVITY OF THEDISEASE. Ii. SIGNIFICANCE OF THROMBOCYTOPENIA ANDLEUKOPENIA

ROBERT S. EVANS and ROSE T. DUANE

AMA Arch Intern Med. 1951 Jan;87(1):48-65.Links Primary thrombocytopenic purpura and acquired hemolytic anemia;evidence for a common etiology. EVANS RS, TAKAHASHI K, DUANE RT, PAYNE R, LIU C.

Primary thrombocytopenic purpura and acquired hemolytic anemia; evidence for a commonetiology.EVANS RS, TAKAHASHI K, DUANE RT, PAYNE R, LIU C.AMA Arch Intern Med. 1951 Jan;87(1):48-65.

G F O DNM SALGMA

Ricovero per grave piastrinopenia:

• PLT 8000/mm3.

• No anemia Hb 12.8 g/dl ma test di Coombs diretto positivo tipoIgG.

• Midollo: Eritro e Granulocitopoiesi normali; Megacariocitopoiesiaumentata anche con forme immature ed in picnosi.

•• Terapia Prednisone 1 mg/kg + Ig Vena 400 mg/kg /4gg

• Risposta piastrinica (58000/mm3) dopo pochi giorni.

Maschio 40a. Anamnesi negativa per patologie pregresse

Dopo remissione completa e cortisone a scalare, trendin ricaduta (PLT 130000).

Deltacortene + Azatioprina

G F O DNM SALGMA

• PLT 50000 mm3.

Azatioprina + Danazolo.

• PLT 208000 mm3.

•Stop Deltacortene, solo Azatioprina.

N D

EPIDEMIOLOGIAEPIDEMIOLOGIA

L’esatta frequenza non è nota ma si stima sia circa 0,8-3,7% delle AIHA/ITP.Nessuna predilezione di sesso e etnia.

FISIOPATOLOGIAFISIOPATOLOGIA

Disordine immunoregolatorio complesso anche se l’esatta fisiopatologianon è ben nota. In particolare alcuni studi mostrano la diminuzione deiCD4 e incremento dei CD8 con forte decremento del rapporto CD4/CD8comparata alla popolazione normale e/o con sola ITP. CD4/CD8 persistediminuito anche dopo Splenectomia.

PRESENTAZIONE CLINICAPRESENTAZIONE CLINICA

Include il quadro usuale dell’Anemia emolitica (pallore, astenia, ittero,scompenso cardiaco, etc.) e della Trombocitopenia (petecchie, ecchimosi,sanguinamento cute-mucose). Frequenti recidive.

ESAMI DI LABORATORIOESAMI DI LABORATORIO

Emocromo che conferma le Citopenie; Reticolociti Bilirubina indiretta eaptoglobina per l’emolisi. Il test di Coombs diretto è quasi nella totalità deicasi positivo, spesso in assenza di emolisi, per IgG e/o complemento (C3).

Managmentof Evans SyndromeNorton A.,Roberts I. BJH 2005

G F O DNM SALGMA

• PLT 26000/mm3.

•Azatioprina + Deltacortene 2c.

• Si dà indicazione alla SPLENECTOMIA.

G F O DNM SALGMA

• SPLENECTOMIA (06/03).

• PLT 188000/ mm3; Hb 10,3 g/dl; aptoglobina 293 mg/dl(11/03).

• PLT 20000-3000/ mm3; Hb 12,5; Prednisone + Ig Vena+ concentrato piastrinico (15-16/03).

• PLT 279000 / mm3 (18/03).

• Hb 8,8 g/dl; aptoglobina 36 mg/dl (20/03).

• Dimissioni Hb 9.5 g/dl (25/03).

G F O DNM SALGMA

• Ricovero per anemia emolitica.

• Hb 8,6 g/dl, aptoglobina 1mg/dl; bil tot 3,93mg/dl - d 0,96 mg/dl.

• Deltacortene 3 compresse + Ig Vena.

G F O DNM SALGMA

• Ricaduta.

• Hb 7,6 g/dl; PLT 11000 / mm3 aptoglobina ↓;bil tot ↑; test di Coombs diretto positivo.

• Continua terapia steroidea.

DIAGNOSI DIFFERENZIALEDIAGNOSI DIFFERENZIALE

E’ una diagnosi di esclusione e per definizione è difficile a essereconfusa con altre malattie. Tuttavia, prima di confermare la diagnosi diS.D. Evans devono essere escluse altre cause di citopenia immuneacquisita, in particolare SLE, IGA deficiency, aquired immunodeficencyshyndrome, CVID (common variable immunodeficiency) e ALPS .

TRATTAMENTOTRATTAMENTO

La terapia di prima linea è costituita da cortecosteroidi (prednisone 1mg/kg/d) e/o immunoglobuline (IgVena 0,4 g/kg/d x 4d). Trasfusionidi sangue e concentrati piastrinici possono essere utilizzati in caso dirischio.

Terapia di seconda e terza linea:,Immunosuppressive agents Therapeutic antibodiesCiclosporin RituximabMycophenolate mofetil Alemtuzumab

Chemotherapy Chemotherapy Other uncommonly used modalitiesVincristine AzathioprineCyclophosphamide Antilymphocyte globulin 6-thioguanineDanazol Tacrolimus Anti-DSplenectomy Plasmapheresis

Managmentof Evans SyndromeNorton A.,Roberts I. BJH 2005

G F O DNM SALGMA

Persistendo segni di emolisi e qualche recidiva(± grave) si decide per VCR .

• VCR 2 mg x 3.

G F O DNM SALGMA

• TL CD3 36% (v.n. 60-80%) CD4 7% (v.n. 33-35%) CD8 22% (v.n. 15-39%) CD4/CD8 0,31(v.n. 1-3) CD19 46% (v.n. 6,18%) CD8+CD11a31% (<2 normale; >2 ridotto). Forte riduzionedel subset linfocitario T CD4.

G F O DNM SALGMA

• Ricovero.

• Hb 7,1 g/dl; aptoglobina 1 mg/dl; PLT800000/ mm3; TC dir + IgG / C3d/ C3c.

SPLENECTOMIASPLENECTOMIA

Sebbene usata tradizionalmente come terapia di seconda linea in ITP e/oAIHA refrattari allo steroide +/- IVIG il ruolo della splenectomia non èstabilito con certezza. In generale il responce rate è più basso del 70-75% riportato nella ITP cronica (Blanchette, Price 2004). Spesso induceaumento e/o normalizzazione della conta, ma la risposta èfrequentemente transitoria e la maggior parte dei casi ricadono dopo 1-2 mesi.

Managmentof Evans SyndromeNorton A.,Roberts I. BJH 2005

G F O DNM SALGMA

Ricovero per recidiva Hb 7,9 g/dl.

• CD4 11%; CD8 22%; CD4/CD8 0,5; CD8+CD11a 16; TCR γ/δ23% ; CD19 55% (v. n. 6-18%) CD20 54%.

• Test di Coombs diretto ++++.

• Rituximab 375 mg/m2 weekly x 4 cycles (fine 6/4)

• Iperpilessia recidiva emolisi, trasfuso 12 sacche.

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

1a sett. 2a sett. 3a sett. 4a sett. 6a sett.

CD 19

CD 20

G F O DNM SALGMA

31/5: Ricovero per recidiva Hb 8,4 g/dl;Deltacortene 25 mg 4 c.

Hb mantenuta >12 g/dl; Deltacortene25 mg 1/2 c.

A

G F O DNM SALGMA

• Hb 9,4 g/dl; Deltacortene 2 c.Normalizza l’Hb in 10-15 gg.

G F O DNM SALGMA

• Hb 11,9 g/dl; Coombs diretto +; C3d, C3c.

• Rituximab 375 mg/m2 weekly x 3 cycles (9/3).

• Hb 14,2 g/dl (30/3).

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

1a

sett.

2a

sett.

3a

sett.

4a

sett.

10a

sett.

34a

sett.

CD 19

CD 20

G F O DNM SALGMA

• Sospeso definitivamente il cortisone(1/2 c die alterni).

• Ricaduta Hb 7,8 g/dl;Deltacortene 25 mg 3 c.

D

G F O DNM SALGMA

• Rituximab 375 mg/m2 weekly x 4 cycles (14/3).

• Hb 13,8 g/dl.

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

1a sett. 2a sett. 3a sett. 4a sett.

CD 19

CD 20

• Hb 12,4 g/dl; scala cortisone.

G

G F O DNM SALGMA

• Fatto infettivo Hb 9,6 g/dl.

G F O DNM SALGMA

• Rituximab 375 mg/m2 weekly x 2 cycles (25/10).

0%

1%

2%

3%

4%

5%

6%

7%

8%

9%

10%

1a sett. 2a sett. 3a sett. 5a sett. 7a sett.

CD 19

CD 20

G F O DNM SALGMA

• Ricaduta dopo numerosi mesi inassenza di terapia alcuna.

• Hb 9,3 g/dl; Deltacortene 25 mg 1 c.

G F O DNM SALGMA

• Rituximab 375 mg/m2 weekly x 2 cycles. Hb 10,1 g/dl.

• Hb 12,9 g/dl (non assume steroide).

• Hb 13,9 g/dl; nessuna terapia.

0%

5%

10%

15%

20%

25%

2 mesi

prima

1a sett. 2a sett. 9a sett.

CD 19

CD 20

G F O DNM SALGMA

• Ricaduta.

• Hb 8,5 g/dl (28/2); Deltacortene 25 mg 3 cx 10 gg poi a scalare.

• Hb 14,2 g/dl (27/3); stop steroide.

M

G F O DNM SALGMA

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

1a sett. 2a sett. 3a sett. 12a

sett.

28a

sett.

CD 19

CD 20

• Rituximab 375 mg/m2 weekly x 2 cycles.

G F O DNM SALGMA

• Ricaduta.

• Hb 9,5 g/dl; Deltacortene 25 mg 2 c.

• Hb 11,2 g/dl (una settimana dopo).

G F O DNM SALGMA

• Hb 12,1 g/dl; sospeso steroide.

• Rituximab 375 mg/m2 weekly x 2 cycles.

0%

2%

4%

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10%

12%

14%

1a sett. 2a sett. 4a sett. 8a sett.

CD 19

CD 20

G F O DNM SALGMA

• Hb 12,4 g/dl; test di Coombs direttoIgG +; C3d ++++; nessuna terapia.

CONCLUSIONICONCLUSIONI

I dati in bibliografia indicano i corticosteroidi +/- IGVena come terapia diprima linea nel setting della fase acuta supportati, se necessario, datrasfusioni di emocomponenti.

La terapia di seconda linea generalmente richiede l’uso diimmunosoppressori come singoli agenti o, nei casi più severi, inassociazione/sequenza (multi-agent therapy). Ciclosporina (5 mg/Kg x2die) è indicata come miglior opzione terapeutica di seconda linea.

SPLENECTOMIASPLENECTOMIA

La splenectomia comunemente raggiunge solo risposte non durature mapuò ridurre la frequenza di ricadute e ridurre il bisogno della terapiaimmunosoppressiva.

Managmentof Evans SyndromeNorton A.,Roberts I. BJH 2005

RITUXIMAB

Uso del Rituximab in incremento; evidenza derivante da un discreto n° direports per quanto aneddotici supportata da RC anche sup 17 mesi conpossibilità di seconda o terza R ripetendo il trattamento. Nonostante lascarsa esperienza e l’incertezza sugli effetti a lungo termine i recenti risultatiindicano il Rituximab efficace e verosimilmente safety almeno quanto lasplenectomia. Nella nostra pratica clinica ora indichiamo il Rituximabcome terapia nella S. di Evans resistente alla terapia di prima linea e aCiclosporina/MMF come un’alternativa alla splenectomia.

Su questa serie pediatrica il trattamento con Rituximab nella S. di Evanssuggerisce come Rituximab possa essere efficace nella maggior parte dicasi di bambini con SE refrattara alla terapia standard (76% responserate). La ripetizione della terapia con Rituximab è stata efficace e priva dieffetti collaterali e può costituire un’alternativa alla splenectomia in pzricaduti. Inoltre anche per la rapida risposta nella maggior parte dei pzrefrattari alla terapia standard oltre la safety noi suggeriamo che Rituximabvenga prontamente indicato come early second line therapy nel settingpediatrico refrattario allo steroide.

Rituximab therapy for childhood Evans Syndrome Bader-Mennier B. Hematologica 2007

Managmentof Evans SyndromeNorton A.,Roberts I. BJH 2005

Primo principio della dinamica o principio d’inerzia.

G F O DNM SALGMA

0sservazioni (conclusioni)0sservazioni (conclusioni)

Dal 2004 (era Rituximab) stop trasfusioni, PLT stabilizzate

Sospensione steroide per lunghi periodi

Recidive meno frequenti soprattutto in occasione di fatti infettivibanali, meno violente, risposta immediata allo steroide

All’infusione di Rituximab mediamente guadagno di 2 g/dl Hb

Abbattimento del CD20 a val. minimi già dopo il 1° Rituximab

Il val. del CD20 tende a crescere ~ 8 mesi dall’infusione diRituximab

Recidiva più frequente quando CD20 ~ 10%

No rischio infettivo (nonostante CD4/CD8 ↓↑, Ig G border line,ly/mm3 ↓↑