TERAPIA DELL’ANEMIA NELL’INSUFFICIENZA RENALE

CRONICA

Francesca Cardarelli

Arcispedale S.Maria Nuova Reggio Emilia

Reggio Emilia, 25/1/2006

complicanza molto frequente nell’IRC

quasi totalita’dei pazienti dializzati

prevalenza è di 520 pazienti/milione di abitanti a RE

I pazienti in terapia sostitutiva renale sono circa 1/8 dei pazienti con IRC SONO 8 VOLTE i dializzati

prevalenza dei pazienti con IRC èdi circa 4000 pazienti/milione di abitanti a RE

Quando iniziare la valutazione dell’anemia nell’IRC?

• Si osserva anemia frequentemente per valori di filtrato glomerulare <30-40 mL/min

• Nei diabetici si osserva anemia piu’ precocemente (valori superiori di filtrato glomerulare)

Decorso della nefropatia diabetica ed opzioni di intervento

Clinicamentesilente

Clinicamenteconclamata

Prevenzione primaria:- Controllo metabolico- Controllo dei fattori di rischio cardiovascolari

Protezione renale:- Controllo pressorio- ACE inibitori- Dieta ipoproteica

Correzione dell’anemia

Cle

aran

cede

lla c

reat

inin

a(m

l/min

)

Prot

einu

ria (g

\24

h)

Durata del diabete (anni)

Il filrato glomerulare viene

• misurato con clearance della creatinina

• calcolato con la formula di Cockcroft-Gault

FG = [140 – eta’] x peso , se donna: x 0.85 creatininemia x 72

Come valutare il filtrato glomerulare ?

Patogenesi dell’anemia uremica(normocromica normocitica

ipoproliferativa)

Fattori principali• Inadeguata produzione di Eritropoietina• Inibizione dell’eritropoiesi:

- tossine uremiche- PTH

• Ridotta sopravvivenza eritrocitaria:

- cause extracorpuscolari- alterazioni metabolico-

enzimatiche intrinseche

Fattori aggiuntivi• Deficit di ferro

- assoluto- funzionale

• Malnutrizione proteico-calorica• Stato infiammatorio• Deficit di folati e/o vitamina B12• Accumulo di alluminio• ACE-inibitori o sartani

Patogenesi dell’anemia uremica(normocromica normocitica

ipoproliferativa)

Fattori principali• Inadeguata produzione di Eritropoietina

In assenza di altre cause di anemia

il deficit relativo di eritropoietina e’ il

fattore eziologico piùverosimileI livelli serici di

eritropoietina sono inappropriati al grado di

anemia, per cui la determinazione

dell’eritropoietina non èutile

OBIETTIVO della TERAPIA

Dopo aver escluso altre cause di anemia, iniziare la terapia appena Hb <11 g/dL

per prevenire la patologia da anemia e per ridurre il costo della terapia la correzione dell’anemia richiede un incremento di posologia del 20-30% rispetto al mantenimento di Hb 11-12 g/dL

È raccomandata la somministrazione di agenti stimolanti l’eritropoiesi epoetina alfa, epoetina beta o darbepoetina

a tutti i pazienti con anemia secondaria ad IRCper mantenere Hb tra 11- 12 g/dl.

Agenti stimolanti eritropoiesi

OBIETTIVO: limite inferiore di Hb

Raggiungere e mantenere Hb ≥ 11 g/dl indipendentemente da eta’ o sesso.

Agenti stimolanti eritropoiesi

• Variabile• Non superare 12 g/dl di Hb, in particolare in:

- patologia cardio-vascolare severa sintomatica (classe NYHA > III) - diabete mellito, specialmente se malattia vascolare periferica- anemia falciforme- non vi sono evidenze nei pazienti affetti da patologia polmonare condizionante ipossiemia né talassemia.

OBIETTIVO: limite superiore di HbAgenti stimolanti eritropoiesi

• individuale, dipende da grado di anemia, presenza di copatologie.

• variabilità di risposta interindividuale di oltre 10 volte .

POSOLOGIA

Agenti stimolanti eritropoiesi

• L’obiettivo Hb 11-12 g/dL viene raggiunto max pz con 4.000-10.000 U di epoetina per settimana.

• viene mantenuto nel 90-95% dei pazienti con 1.000-30.000 U di epoetina per settimana.

• Corrispondenza di attività nominale 1 mcg di darbepoetina= 200 U epoetina, almeno fino a 10000 U.

POSOLOGIAAgenti stimolanti eritropoiesi

EVENTI ACUTI ANEMIZZANTI

Aumentare la posologia del 30%

Agenti stimolanti eritropoiesi

Frequenza di somministrazione

• Epoetina beta : s.c. tre volte alla settimana nella fase di correzione una volta nella fase di mantenimento

• Darbepoetina : s.c. una volta alla settimana nella fase di correzioneanche meno frequentemente (ogni 2-4 settimane) nella fase di mantenimento

Agenti stimolanti eritropoiesi

Periodo di analisi

Basale 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24-5

-3

-1

1

3

5

1 / sett

3 / sett

%Variazione media rispetto

al basale: ematocrito

Settimane

Equivalenza terapeuticadell’epoetina beta SC

monosettimanale o trisettimanale

Via di somministrazione• via ev per epoetina alfa (non deve essere somministrata

s.c. per rischio di PRCA)

• vie ev e sc per epoetina beta e darbepoetina• s.c. consente un risparmio della dose del 15-30% della

epoetina beta; darbopoetina per via endovenosa è = a s.c.

• Nei pazienti con IRC epoetina beta dovrebbe essere somministrata s.c. per ragioni economiche e pratiche; anche darbepoetina s.c. è preferibile

Agenti stimolanti eritropoiesi

MONITORAGGIO: FASE di correzione

• Monitorare Hb ogni 2-4 settimane • Hb deve aumentare di 1-2 g/dl al mese

• Se Hb aumenta

< 1 g/dl al mese aumentare la dose del 25%-50%. > 2 g/dl al mese diminuire la dose del 25%-50%. > 2,5 g/dl dopo 2 settimane diminuire del 75%.

Agenti stimolanti eritropoiesi

MONITORAGGIO: FASE di mantenimento

• Monitorare Hb ogni 1-2 mesi

• Nei pazienti con dose-risposta stabile verifiche anche meno frequenti (es. ogni 2-3 mesi)

Agenti stimolanti eritropoiesi

EFFETTI COLLATERALI• Ipertensione arteriosa• Trombosi accesso vascolare• Minore accuratezza markers neoplastici

• PRCA (Pure red cell aplasia)

• Non causano progressione IRC o convulsioni

Agenti stimolanti eritropoiesi

Effetti collaterali dell’EritropoietinaIpertensione arteriosa

(Maschio G. Nephrol Dial Transpl 1995; Vaziri ND. Am J Kidney Dis 1999)

IPERTENSIONE

Eritropoietina

• uptake cell. di Ca• endotelina• effetto mitogeno • “attivazione piastrinica”• stimolo alla proliferazione endoteliale

• prostaglandine vasocostrittrici• prostaglandine vasodilatatrici• resistenza al NO

Resistenze periferiche

Ematocrito Viscosità ematica

Effetti vascolari diretti

Attivazione neuro-ormonale

RESISTENZA

• Necessita’ di dosaggi superiori a 300 U/Kg/settimana (circa 20000 U/settimana) di epoetina

• Cause più comuni:

1. carenza marziale, assoluta o funzionale

2. malattie infiammatorie (LES, artrite reumatoide, sclerodermia, amiloidosi, sarcoidosi, morbo di Crohn, vasculiti) od infettive.

Agenti stimolanti eritropoiesi

Successivamente vanno ricercate altre possibili cause:

• Mieloma multiplo, mielofibrosi o altre neoplasie• Malnutrizione, carenze vitaminiche (vit. B12, ac. folico)• Dialisi inadeguata • Iperparatiroidismo e intossicazione da alluminio• Perdite croniche di sangue • Emolisi, emoglobinopatie (talassemia, anemia falcif.) • Utilizzo di ACE- o sartani, farmaci citotossici, IS

Agenti stimolanti eritropoiesi

UTILIZZO DEL FERRO

• Somministrare supplementi di ferro necessari per raggiungere e/o mantenere una Hb > 11 g/dl.

• Nella fase di induzione con epo, per ogni aumento atteso di 1 g/dL di Hb sono necessari 150 mg di ferro.

• Nella fase di mantenimento possono essere sufficienti 30 mg/settimana

UTILIZZO DEL FERRO

• raggiungere e mantenere livelli di ferritina >100 mcg/L

e

• saturazione della transferrina (TSAT) >20%o una % di eritrociti ipocromici < 6%o contenuto di emoglobina nei reticolociti > 29 pg/cell

OBIETTIVO

UTILIZZO DEL FERRO

Prima di considerare un paziente resistente agli agenti stimolanti l’eritropoiesi raggiungere livelli di:

• ferritinemia = 300-400 mcg/L• TSAT = 30-40%

o eritrociti ipocromici < 2.5 %o contenuto di Hb nei reticolociti di circa 35 pg/cellula

• Non dovrebbero essere stabilmente superate TSAT >50% e ferritina >500 mcg/L

OBIETTIVO

UTILIZZO DEL FERRO

• La via di somministrazione ottimale nei pazienti con insufficienza renale cronica è quella e.v.,

• poichè il ferro per via orale è poco assorbito nei pazienti uremici.

• La dose e.v. ottimale è 25-150 mg/settimana nei primi 6 mesi di terapia con agenti stimolanti l’eritropoiesi

VIA DI SOMMINISTRAZIONE

POSOLOGIA

• Non superare 30-60 mg/dose con prodotti a base di sali a basso peso molecolare (ferro gluconato) riservando le dosi maggiori ai pazienti con transferrina >170 mg/dL

• diluire in soluzione fisiologica ottenendo una concentrazione finale <1 mg/ml

• infondere lentamente la preparazione diluita, a velocità <2 mg/minuto.

UTILIZZO DEL FERRO

• FASE DI INDUZIONE CON EPOTSAT, ferritina e % degli eritrociti ipocromici 1 volta al mese

• FASE DI MANTENIMENTO CON EPOogni 2-3 mesi

• se ferro ev < 125 mg/settimana non è necessario sospendere ferro prima dei controlli ematici

• se ferro ev di 200-500 (o >1000 mg)/settimana sospendere ferro per 1 (o 2 settimane), prima dei controlli ematici

MONITORAGGIOUTILIZZO DEL FERRO

TRASFUSIONILa trasfusione di emazie è giustificata solo in

caso di

acuta perdita ematica (emorragia, chirurgia), emolisi,

resistenza agli agenti stimolanti l’eritropoiesi,

anemia sintomatica e/o associata a fattori di rischio (angina, insufficienza cardiaca, malattia coronarica, arteriopatia, età avanzata, diabete)

EVITARE TRASFUSIONI , soprattutto SE C’E’PREVISIONE DI TRAPIANTO o gia’ in lista

SE E’ PROPRIO NECESSARIO TRASFONDERE IL PZ UTILIZZARE EMAZIE DELEUCOCITATE E FILTRATE

TRASFUSIONI

Caso clinico 1 • LG. Maschio, 37 anni• 1998 Beta-talassemia minor

Hb 11.7 g/dl, MCV 57 fl, PLT 270 000, GB 9900

• 2004 Hb 10.3, MCV 56, PLT e GB invariati

• 24/3/2005 creatininemia 2.3 mg/dl, Hb 9.6 g/dl, esami immunologici --• 19/4/2005 proteinuria nefrosica• Ecografia renale: rene sinistro 13 cm, rene destro 10 cm,

splenomegalia

Caso clinico 1

• 1/5/2005 cefalea, ipertensione arteriosa

• 21/5 ricovero in NefroCreatininemia 4.4 mg/dl, BUN 87 mg/dl, K 6, P 6

Hb 6.2 g/dl (6.9-6 g/dl)

Ferritina 249 ng/ml, IS 35%Aptoglob 52 (16<<200), LDH 484 (230<<460), PTH 220

5,0

6,0

7,0

8,0

9,0

10,0

11,0

12,0

1998

2004

mar-05

mag-05Hb (g/dl)

Avreste trasfuso il paziente?

Non lo abbiamo trasfusoEpo 4000 U 3 v alla settimana

23/5/2005 biopsia renale

Caso clinico 1

• 10/6 Hb7• 14/6 Hb 7.8• 30/6 Hb 8.4• Ferritina 139 ng/ml,

IS 38%, EI 35%

• Ridotta Epo a 4000 U x2/sett

5,0

6,0

7,0

8,0

9,0

10,0

11,0

12,0

1998

2004

mar-05

mag-05

giu-05

Hb (g/dl)

Epo 4000 Ux3

Epo 4000 Ux2

Caso clinico 1• 7/7 ricovero per crisi ipert

Hb 8.2 Crea 4.2• 18/7 Hb 9.6

Ridotta Epo a 4000/sett23/7 Hb 9.4 Ferritina 82 ng/ml, IS 37%, EI 26%. Terapia marziale.

• 5/9 Hb 9.4 aumentata Epo 4000 x 2/sett

• 1/10 Hb 8 (rettorragia)Aumentata Epo a 4000 U x 3 e richiesto nuovo assetto marziale

5,0

6,0

7,0

8,0

9,0

10,0

11,0

12,0

1998

2004

mar-05

mag-05

giu-05lug

-05ag

o-05se

t-05

ott-05

Hb (g/dl)

Epo 4000 UEpo 4000 Ux2

Epo 4000 Ux3

Epo 4000 Ux2

Epo 4000 Ux3

MESSAGGIO: SE POSSIBILE NON TRASFONDERE EMAZIE

A quale valore di Hb arrivare nei talassemici?

Non ci sono indicazioni nelle linee guida.

Caso clinico 2 Pure Red Cell Aplasia

(PRCA)

Eziologia della PRCA

• Timoma• Infezioni (parvovirus B19, Hep B & C, HIV)• Malattie autoimmuni (LES, rheumatoid arthritis)• Tumori solidi e linfomi• Farmaco-indotto (isoniazid, procainamide, IS)

• Ab anti-eritropoietina (antibody-mediated PRCA)

PRCA anticorpo-mediata (Ab anti-eritropoietina)

A partire dal 1999 c’e’ stato un aumento dei casi di antibody- mediated PRCA

• Principalmente legati a Epoetina alfa• Principalmente legati a somministrazione

sottocutanea

• Mediana della durata del trattamento prima delladiagnosi era 7 mesi (range 1 mese-5 anni)

02468

1012141618202224

Rat

e pe

r 100

,000

pat

ient

-yea

rs

Aumento dei casi di PRCA dal1999Antibody-mediated PRCA Rates

Eprex ®

1988-1998

Eprex ®

1999-2002

PRCA

Proprieta’ strutturali: variaz sequenza

Cambiamenti nella glicosilazione

formulazione (polisorbato 80?)

ContaminantiImpurita’ Caratteristiche

paziente

VIA di SOMMINISTRAZIONE

Durata trattamento

0

2

4

6

8

10

12

14

16

0 10 20 30 40 50 60 70

Weeks

Hem

oglo

bin

(g/d

L)

Erypo 6000 U/wk SC

Erypo 2000 U/wk SC

Erypo 6000 U/wk SC/IV

Erypo 12000 U/wk

Neorecormon 12000 U/wk IV

Aranesp 50 mcg/wk SC

Aranesp 50 mcg/wk IV

RBC Transfusion

Antibody Positive

PRCA Diagnosed

PRCA in paziente con IRC

Immune response initiates before Hgb declines

Diagnosi di PRCA causata da AB anti eritropoietina

Presenza di anticorpi contro epo nel siero

Storia clinica di anemizzazione nonostanteaumento della dose di Epo, necessita’ di

trasfusioniEscluderecause di resistenzaall’epo

Bassi reticolociti, normali GB e PLT

Possibile PRCA

Biopsia osteomidollareConferma PRCA

Test

• BIAcore biosensor assay– Highly sensitive (80 - 100 ng/mL)– Real-time analysis of antibody binding and dissociation– Antibody characterization (all isotypes and

concentration)

• Radioimmune precipitation assay (RIP)– Highly sensitive (5–10 ng/mL)– Does not recognize all antibody isotypes (e.g., IgM and

IgE)– Occasional false positive results

• Bioassay– Moderately sensitive (approx 500 ng/mL)– Determines if antibodies have neutralizing activity

In caso di PRCA non sostituire un agentestimolante eritropoiesi con un altro

C’e’ cross-reazione degli Ab neutralizzanticon altri agenti stimolanti l’eritropoiesi (Eprex®, EPOGEN®/ Procrit®, NeoRecormon®, Aranesp®)1

1 Casadevall et al NEJM 2002

AUDIT

AUDIT CLINICO

• Attraverso l’Audit Clinico si vuole verificare l’efficacia della linea guida, il raggiungimento di uno standard comune nel contesto territoriale per la valutazione e il trattamento dell’anemia cronica nei pazienti con l’insufficienza renale cronica.

• VALUTAZIONE RETROSPETTIVA dei comportamentidiagnostici e terapeutici

• VALUTAZIONE PROSPETTICA: misurare i cambiamentiapportati nel trattamento dell’anemia nei pazienti affetti da IRC

• UTILIZZO DI ERITROPOIETINA E TRASFUSIONI NEI PAZIENTI AFFETTI DA IRC