Tutto sull’amoxicillina

Dr.ssa Garazzino SilviaSC Pediatria 2U, Università degli Studi di TorinoAO Città della Salute e della Scienza di Torino –Presidio Ospedale Infantile Regina Margherita

Lancet Infect Dis. 2014;14(8):742-50.

Adriaenssens N, et al. J Antimicrob Chemother. 2011;66 Suppl 6:vi3-12.

AIFA – Osservatorio Nazionale sull’Impiego dei Medicinali (OsMED)

Un po’di storia…

A. Fleming (1881-1955)1928: Penicillium notatum1945: premio Nobel

Amoxicillina:Penicillina semi-sintetica ad ampio spettro

A. 6-aminopenicillanico

Anello β-lattamico

Sito azione β-lattamasi

R

La natura del gruppo R influenza la stabilità all’idrolisi enzimatica/acida lo spettro antibatterico e le proprietà PK

Penicillina G

Penicillina V

Ampicillina

Amoxicillina

Com’è fatta…

Gruppo fenolico: > biodisponibilità orale(miglior assorbimento)

Gruppo –NH2 su Cα: sia Gram + che Gram-Acido clavulanico

Debole attività antibattericaLegame irreversibile con β-lattamasi

Blocca il passaggio finale nella sintesidella parete batterica:attraverso il legame irreversibile con transpeptidasi, impediscepolimerizzazione del peptidoglicanolisi batterica

Come agisce…

Spettro d’azione…• Ampio: Gram+, Gram-, anaerobi

– Streptococchi– Stafilococchi (+/-)– Enterococchi (+/-)– Clostridi (non C. difficile)– Actinomiceti– Borrelia burgdorferi– Neisserie– Listeria monocytogenes– Pasteurella multocida– Fusobacterium necrophorum– Peptostreptococcus sp.– E. coli (+/-)– Haemophilus sp. (+/-)– Proteus mirabilis– Salmonella sp. (+/-)– Helicobacter pylori

Infezioni alte e basse vie aereeInfezioni dentarie e del cavo oraleInfezioni cutaneeActinomicosiM. LymeInfezioni osteo-articolariEndocarditiInfezioni addominali/appendiciteMorso di animale

NO attività vs Pseudomonas!

Con

cent

razi

one

Tempo

Farmacocinetica (PK)Concentrazione vs tempo

Effe

tto

Concentrazione (log)

Farmacodinamica (PD)Concentrazione vs effetto

Effe

tto

Tempo

PK - PDEffetto vs tempo

Ovvero i determinanti di efficacia

PenicillineCefalosporineCarbapenemiMonobactamiGlicopeptidi

Aminoglicosidi

ANTIBIOTICI IDROFILI

Macrolidi Fluorochinoloni

TetraciclineCloramfenicolo

Rifampicina

ANTIBIOTICI LIPOFILI

• basso volume di distribuzione• incapaci di attraversare m. plasmatica• inattivi su patogeni intracellulari• eliminazione prevalentemente renale

• alto volume di distribuzione• attraversano m. plasmatica• attivi su patogeni intracellulari• eliminazione via mtb epatico

Determinante di efficacia:t > MIC

Conc

entr

azio

nean

tibio

tico

(µg/

mL)

MIC (µg/mL)

Intervallo di dosaggio (ore)

t > MIC

Beta-lattamici sono antibiotici ad attività prevalentemente tempo-dipendente!

2

1

Concentrazione antibiotico (µg/mL)Cmax

Utile il plurifrazionamento posologico!

MIC

Conc

entr

azio

nean

tibio

tico

(µg/

mL)

0 12 24 36 48

30

25

20

15

10

5

0

35

Cmin

Tra il 50 ed il 70% dell’amoxicillina è escreto immodificato nelle urine nelle prime 6 ore dopo la somministrazione

Cmax(mcg/mL) Tmax (h) AUC0-24

(mcg*h/mL) T1/2 (h) CL/F (L/h/Kg)

Amoxicillina 15.7 + 7.7 2.0 59.8 + 20 1-1.4 0.9 + 0.4

Sànchez Navarro. Clin Pharmacokinet 2005; 44(11):1097-15

T > MIC > 40% per successo terapeutico vs S.pneumoniae ed H. influenzae

Quindi…

Amoxicillina (per os) in 2 o 3 dosi giornaliere?

È una questione di MIC (e di PK)…

5 studi, 1601 bambini

In Italia in ambito pediatrico:• S. pneumoniae ha ridotta sensibilità alle penicilline in circa il 20% dei

casi

• H. influenzae è resistente all’amoxicillina per produzione di β-lattamasiin 30-50 % dei ceppi

• M. catarrhalis è resistente all’amoxicillina per produzione di β-lattamasi in >80% dei casi

Una questione di MIC…

ECDC 2013

Strategie:• ↑ dose di amoxicillina (target 3-4 x MIC): supera la resistenza

nella > dei casi da ridotta suscettibilità (alterazione delle PBP)• Frazionamento della dose• Associazione con acido clavulanico:

• beta-lattamico prodotto da fermentazione di Streptomycesclavuligerus

• scarsa attività antibatterica• azione di inibitore suicida: forma un complesso con enzima e

lo inattiva• previene l’inattivazione di amoxicillina da germi produttori di β-lattamasi (es. Haemophilus, Moraxella, etc.)

• ristabilisce l’originario spettro di attività

Una questione di MIC…

Pichichero ME. Am Fam Physician 2000; 61: 2410-6

Faringite acuta: amoxicillina 50 mg/kg/die in 2-3 dosi per 10 giorni (non disp. PEN V)

Rinosinusite lieve: amoxicillina 50 mg/kg/die in 3 dosi o amoxicillina/clavulanato 80-90 mg/kg/die in 3 dosi se non miglioramentoRinosinusite grave non complicata: amoxicillina/clavulanato 80-90 mg/kg/die in 3 dosi Rinosinusite grave complicata: ospedalizzazione e terapia ev (tra cui amoxicillina/clavulanato 100 mg/kg/die)

In caso di elevata prevalenza di Pneumococchi non suscettibili (I e R) > 10%: amoxicillina 80-90 mg/kg/dieFallimento alte dosi legato ad infezione da ceppi produttori di β-lattamasi (Piglansky et al. PIDJ 2003;22:405-12)

Pediatr Drugs 2008;10: 391-7

Non solo una questione di MIC…MPC: Mutant Preventing Concentration

• Uso inappropriato per dose, frequenza o durata aumenta la possibilità di selezionare resistenze

• Aumentato rischio di colonizzazione nasofaringea da PRSP in caso di trattamento con β-lattamici a basse dosi

• Nessun rischio se amoxicillina/clavulanato a 80-100 mg/kg/die in 3 dosi

Čižman M. Int J Antimicr Agents 2003; 21: 297-307Dagan R, et al. PIDJ 2206; 25:981-6

• È possibile ridurre i tassi di resistenza modificando le modalità di prescrizione

• Livelli molto bassi di antibiotico tendono a selezionare ceppi a resistenza intermedia

• Livelli intermedi di antibiotico selezionano ceppi di pneumococco ad elevata resistenza a PEN

Nelle linee guida non si affronta il tema della dose massima giornaliera e

dell’impatto dell’obesità sulla raccomandazione dell’uso dell’amoxicillina

ad alte dosi dose adulto (sottodosaggio!) o dose/kg (tossicità!)?

I β-lattamici hanno minima penetrazione e attività vs patogeni intracellulari

Eppure favoriscono indirettamente la fagocitosi (> a. clavulanico) per

sinergismo con lisozima e attivazione del complemento (alterazioni

morfologiche del batterio) killing intracellulare

La presenza di anticorpi specifici riduce dell’85% il T>MIC dell’amoxicillina

necessario per l’efficacia terapeutica

La dose efficace è sempre relativa allo stato del sistema immunitario

PER L’ATTENZIONE!