PATOLOGIA CELLULARE

LESIONI LETALI

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DANNO CELLULARE REVERSIBILE E IRREVERSIBILE

IPOSSIA/ISCHEMIA (carenza di ossigeno/insufficiente perfusionedei tessuti)

AGENTI FISICI (traumi, temperatura, radiazioni ecc.)

AGENTI CHIMICI (vari composti, veleni, inquinanti a., ossigeno)

AGENTI INFETTIVI (virus, batteri, funghi, parassiti)

REAZIONI IMMUNOLOGICHE (ipersensibilità, m. autoimmuni)

DIFETTI GENETICI (di vario tipo)

CAUSE NUTRIZIONALI (carenze ed eccessi)

La risposta alla causa dipende datipodurata intensitàdello stimolo lesivo

Le conseguenze del danno dipendono daltipostatoadattabilitàdella cellula

membrane cellulari/canali ionicimitocondri/respirazionereticolo endoplasmatico/sintesi proteicanucleo/apparato geneticocitoscheletro

--> per la stretta interrelazione tra i vari elementi strutturali, il danno in un sito produce una vasta gamma di effetti secondari

--> le modificazioni morfologiche del danno appaiono solo dopo che alcuni sistemi critici biochimici sono stati significativamente sconvolti

occlusione

Iskho háima

≠ tra IpossiaIpossia e IschemiaIschemia

Un tessuto privato dell’ossigeno soffre di un solo difettoUn tessuto privato del suo apporto di sangue soffre di 3 difetti:

>carenza di ossigeno che non viene assunto in quantità sufficiente

>carenza di substrati per i processi metabolici e sintetici

>mancata rimozione dei cataboliti, compresi i prodotti acidi del metabolismo

--->quindi effetti + gravi e + rapidi rispetto all’anossia

ISCHEMIA

Condizione di limitazione o interruzione di apporto sanguigno ad una area di tessuto per cause

intrinseche (occlusione) o estrinseche (compressione) ad un vaso sanguigno

-Stretta dipendenza dalla respirazione aerobia per sintesi di ATP delle cellule altamente differenziate (tubuli renali, miocardiociti, neuroni SNC)

- Reversibilità per durata breve

-Le principali cause del danno ischemico irreversibile sono difetti delle membrane cellulari

Ischemia lieve: reversibile (riperfusione ---> recupero MT)

Ischemia media: irreversibile (danno di membrana da riperfusione)--> influsso di Ca++ --> danno MT (nessun recupero)

Ischemia grave: danno letale durante l’ischemia(danno di membrana da attivazione fosfolipasi + danno citoscheletro da proteasi Ca++ dipendenti) -- > efflusso di calcio dai MT All’efflusso di Ca++ contribuisce la diminuzione di Δψ dovuta alla diminuzione di ATP

DANNO TISSUTALE

DANNO DA ISCHEMIA-RIPERFUSIONE

DANNO TISSUTALE

ISCHEMIA

ANOSSIA

Occlusione di un’arteriacoronarica, accidenticerebrovascolari, ecc.

O2--->//--->H2Oridotto ossidatocitocromo ossidasi

Collasso del potenzialedi membrana

Insufficiente trasporto di e-

deenergizzazione

⇓ sintesi ATP Rilascio di Ca++dai depositi

⇑ Ca++ citosolico

Perdita dell’integritàdi membrana

Morte cellulare

Attività fosfolipasicareacilazione fosfolipidi

Perdita difosfolipidi

Perdita dei gradientiionici (ingresso di Ca++)

PATOGENESI DEL DANNO IRREVERSIBILE

DA ISCHEMIA/IPOSSIA

ISCHEMIA

ANOSSIA

Occlusione di un’arteriacoronarica, accidenticerebrovascolari, ecc.

O2--->//--->H2Oridotto ossidatocitocromo ossidasi

Collasso del potenzialedi membrana

Insufficiente trasporto di e-

deenergizzazione

⇓ sintesi ATP Rilascio di Ca++dai depositi

⇑ Ca++ citosolico

Perdita dell’integritàdi membrana

Morte cellulare

Attività fosfolipasicareacilazione fosfolipidi

Perdita difosfolipidi

Perdita dei gradientiionici (ingresso di Ca++)

ISCHEMIA

ANOSSIA

Occlusione di un’arteriacoronarica, accidenticerebrovascolari, ecc.

O2--->//--->H2Oridotto ossidatocitocromo ossidasi

Collasso del potenzialedi membrana

Insufficiente trasporto di e-

deenergizzazione

⇓ sintesi ATP Rilascio di Ca++dai depositi

⇑ Ca++ citosolico

Perdita dell’integritàdi membrana

Morte cellulare

Attività fosfolipasicareacilazione fosfolipidi

Perdita difosfolipidi

Perdita dei gradientiionici (ingresso di Ca++)

SPECIE REATTIVE DELL’OSSIGENO (ROS)SPECIE REATTIVE DELL’OSSIGENO (ROS)

O2-.

SPECIE REATTIVE DELL’OSSIGENO (ROS)SPECIE REATTIVE DELL’OSSIGENO (ROS)

H2O2

SPECIE REATTIVE DELL’OSSIGENO (ROS)SPECIE REATTIVE DELL’OSSIGENO (ROS)

OH.

OSSIDO DI AZOTO (NO)molecola piccola, idrofobica e gassosa

altamente diffusibile

prodotto a partire dall’arginina da tre diverse NOSnNOS(cost), eNOS(cost), iNOS(induc)

La produzione controllata di NO svolge un ruolo fisiologico importante nel SNC, nel sistema vascolare e in quello immunitario

ma…

una produzione eccessiva o inappropriata può produrre morte cellulare

L’Ossido Nitrico (NO) èun gas solubile prodottodalle cellule endotelial e dai macrofagi. I macrofagisono stimolati a produrreNO tramite l’induzione diiNOS da parte di citochine. Le cellule endotelialiproducono NO tramitel’induzione di eNOS daparte dell’aumento del calcio intracellulare.

TNF e IFN

Rilasciamento muscolatura liscia dei vasi e vasodilatazione

Entrata di Ca++

Attività battericida

ATTIVITA’ DANNOSE DI NO

NO reagisce direttamente con i gruppi eme di enzimi (citocromo ossidasi, catalasi, P-450 ecc.) producendo composti ferro-nitrosilati che alterano l’attività enzimatica.

NO forma S-nitrosotioli con le proteine contenenti gruppi solforici.

La maggior parte degli effetti dannosi è mediato dalla formazione di perossinitrito ONOO- che è più reattivo del suo precursore e si genera quando NO e O2- si formano simultaneamente

Dal perossinitrito si origina OH.

--------> ruolo critico della SOD (la velocità di dismutazione è < della velocità di reazione tra NO e anione superossido)

nel danno da riperfusione l’azione vasodilatante del NO èvanificata dalla produzione di superossido

MEMBRANEvari tipi di danno

CONSEGUENZE:⇓ fosfolipidi + ponti aldeidici ->

⇓ fluidità;alterazioni rapporto lipidi/proteine ->

⇑ permeabilità

AZIONE DELLE FOSFOLIPASI

La patogenesi del danno alle membrane si può ricondurre a vari meccanismi:

- ROS nel danno da riperfusione

- alterazione metabolismo dei fosfolipidinel danno durante l’ischemia

- alterazioni del citoscheletro

- aumento della concentrazione di ioni calcio

Ca2+ extrac. 1.3 mM

normalmente

Ca2+ citosol. O.1 μM