Tumore gastrointestinale

stromale

Giulio Metro

S.C. Oncologia Medica – Ospedale Santa Maria della

Misericordia, Azienda Ospedaliera di Perugia

“Corso di laurea in tecniche di laboratorio biomedico”

22 Marzo 2016, Perugia

I tumori gastrointestinali

stromali (GIST) costituiscono

un gruppo di sarcomi che

insorgono nel tratto gastro-

enterico. Caratterizzati da

una morfologia a cellule

fusate, epitelioidi o miste,

esprimono c-kit (CD117) o

PDGFRA in ca. il 95% dei

casi.c-kit +

Origine

Si ritiene che il GIST origini dalle cellule interstiziali di Cajal; esse costituiscono un network

eterogeneo di cellule fibroblasto o muscolo-simili all’interno della parete muscolare

dell’intestino le quali servono da pacemaker favorente la peristalsi. Esprimono il c-kit.

I GIST possono originare

in qualsiasi zona del tubo

gastro-enterico, sebbene

lo stomaco sia la sede

più frequente.

I GIST rappresentano < 1% di tutte le neoplasie maligne ma sono i

sarcomi più comuni del tratto gastro-enterico

L’incidenza del GIST è di 1,2-1,5/100.000/anno (in Italia ca. 1.000-

1.200 nuovi casi l’anno)

Dopo chirurgia per malattia localizzata, la sopravvivenza libera da

malattia è <50%

Nel GIST metastatico la sopravvivenza mediana prima degli

inibitori tirosin-chinasici (TKIs) era di 12-19 mesi

I GIST sono resistenti alla chemioterapia convenzionale ed alla

radioterapia

L’introduzione dell’imatinib ha rivoluzionato il trattamento e la

prognosi dei pazienti con GIST

Nilsson et al. Cancer 2006; Gold et al Ann Surg Oncol 2007; Kawanowa et al. Hum Pathol.2006; Agaimy et al Am J Surg

Pathol 2007

Considerazioni generali

Il CD117 o c-kit, è una

proteina recettoriale di

membrana ad attività

tirosin-chinasica

intrinseca evidenziabile

in quasi tutti i GIST

(circa 90-95%)

CD117/c-kit (1)

L’attività del c-kit è controllata dal

KIT proto-oncogene, localizzato

nel cromosoma 4 q11-q12.

Nel 75-80% dei GIST sono state

identificate mutazioni di questo

proto-oncogene che portano ad

una attivazione spontanea del

recettore, senza la presenza

di un ligando (stem cell factor),

che fornisce alla cellula uno

stimolo continuo alla

proliferazione.

CD117/KIT (2)

GIST metastatico

L’imatinib (Glivec) è un

inibitore tirosin-

chinasico che compete

con l’ATP per il legame

al sito catalitico del

recettore c-kit,

impedendo la

fosforilazione del

substrato tirosinico e

bloccando la

trasduzione dei segnali

che portano alla

replicazione cellulare

Formula: C30H35N7SO4

MW: 589.7

Imatinib Mesylato

CH3SO3H

N

N

N

NH NH

O

N

N

Inibitore selettivo delle seguenti

tirosin-chinasi:

bcr-abl

PDGF-R

c-kit

Potent (IC50

0.1M)

(STI 571: Glivec)

ATP

ADP

+

P

c-kit

Sopravvivenza

Proliferazione

Adesione

Invasione

Metastatizzazione

Angiogenesi

ATP

= punto di contatto dell’imatinib

c-kit

PET Before and after Glivec

for GIST

7/12/00 9/1/01

Terapia target: IMATINIB

Demetri NEJM 2002 Verweij The Lancet 2004

ORR = 54%

Sopravvivenza

libera da

progressione =

2,5 anni

Demetri NEJM 2002

Imatinib

superiore a

chemioterapia

Blanke J Clin Oncol 2008

Sopravvivenza

mediana = 57

mesi

(3%-6%)(75%-80%)

GIST: l’era della mutazione

GIST: perché richiedere l’analisi molecolare?

• Parametro prognostico

• Fattore predittivo di risposta al

trattamento con TKI

• Parametro decisionale nel tipo di

trattamento

L’analisi mutazionale va richiesta ogni volta che è

necessario un trattamento medico con Imatinib

nei pazienti con GIST oggi l’analisi mutazionale

è MANDATORIA

Mutazione KIT

esone 11

85% risposta ad imatinib (400mg/die)

Mutazione PDGFRA

esone 14

poco sensibile ma più indolente

Mutazione KIT (557-558)

esone 11

maggiore aggressività

GIST: perché richiedere l’analisi molecolare?

Parametro prognostico

Mutazione PDGFRA (D842V)

esone 12

nessuna risposta ad imatinib

Mutazione KIT

esone 11

85% risposta ad Imatinib (400mg/die)

Mutazione KIT

esone 9

45% risposta ad Imatinib (800mg/die)

Mutazione PDGFRA (D842V)

esone 12

nessuna risposta ad Imatinib

Assenza di mutazione (WT)

nessuna risposta ad Imatinib

GIST: perché richiedere l’analisi molecolare?

Fattore predittivo

GIST: perché richiedere l’analisi molecolare?

Parametro decisionale

Imatinib nel GIST metastatico:

concetti chiave

•NON SOSPENDERE MAI L’IMATINIB

•CHI RISPONDE MEGLIO VIVE DI PIU’

•LE STABILIZZAZIONI DI MALATTIA EQUIVALGONO ALLE RISPOSTE

RISPOSTE +

STABILITA’ = ca. 85%

Risposta = stabilità

GIST : valutazione della risposta al

trattamento

50%

30%

WHO/ECOG

RECIST

Criteri di risposta tradizionali

10%

15%

Criteri di Choi

Criteri Choi:

• Modificazione del volume del tumore > del 10%

• Modificazione della densità della lesione espressa in Hounsfiekd Unit

≥15 % dopo 2 mesi di terapia

Choi’s

RECIST

Stessa dimensione ma < densità

0 +2 sett

Risposte eclatanti e precoci

Resistenza all’Imatinib

• RESISTENZA PRIMARIA 10%→ a 6 mesi

• RESISTENZA SECONDARIA → circa a 24 mesi

Riconducibili a:

• Alterazione a livello molecolare

• Amplificazione gene KIT con iperespressione

del recettore

• Mutazione della tasca enzimatica di c-kit

(modifica del sito di legame)

GIST: RESISTENZA ALL’IMATINIB

•L’aumento di dose di IMATINIB a 800 mg/die porta un terzo dei pazienti alla

risposta

•Ulteriore progressione il trattamento di scelta è il Sunitinib

•Il Sunitinib è più efficace su pazienti con mutazione dell’esone 9 e WT

Sunitinib

VEGFR-2

VEGFR-1

VEGFR-3

PDGFR-a

KIT

FLT-3

PDGFR-b

NH

O

NH

F

H3C

CH3

NH

O

N

CH3

CH3

RET

Sunitinib

Approvato anche per il trattamento del carcinoma renale

↑ VEGF ↑ PDGF

Permeabilità

vascolare

Sopravvivenza,

proliferazione e

migrazione cellulare

Formazione, maturazione

di nuovi vasi

VEGFR PDGFRVEGF PDGF

Cellula vascolare endotelialePericita/Fibroblasto/cellulamuscolo liscio vascolare

Sunitinib

• Il regorafenib, un agente orale che blocca multiple tirosin-chinasi implicate

nell’angiogenesi tumorale, ha ridotto il rischio di progressione tumorale del 73%

in pazienti con GIST metastatico resistente ad entrambi Imatinib e Sunitinib

• La sopravvivenza libera da progressione è stata di 4.8 mesi con regorafenib,

verso 0.9 mesi con terapia di supporto esclusiva (P < .0001)

• Il controllo di malattia è stato raggiunto in 52.6% dei pazienti trattati con

regorafenib verso 9.1% dei pazienti trattati con terapia di supporto esclusiva.

Regorafenib: efficacia clinica

Demetri et al. Lancet 2013

GIST primitivo/resecabile

GIST: QUANDO LA CHIRURGIA?

Sempre nella malattia localizzata quando è possibile ottenere

la radicalità chirurgica se possibile evitare biopsia

mai nella malattia metastatica

SI

NO

raccomandazioni

evitare sanguinamenti e rotture del tumore:

in caso di rottura praticare ampio e profondo

lavaggio

I GIST sono tumori “fragili” e presentano spesso

una pseudocapsula

La rottura della pseudocapsula può determinare

sanguinamento ed effrazione tumorale

GIST: “MANEGGIARE” CON CAUTELA

GIST resecato: terapia adiuvante

GIST primitivo/resecabile

Fattori prognostici: a) dimensioni tumore b) indice

mitotico c) rottura tumore d) sede anatomica (piccolo

intestino > rischio dello stomaco)

Variabili

continue

12 vs 36 mesi di Imatinib come

terapia adiuvante in pazienti

con GIST operabile ed alto

rischio di recidiva

(SSGXVIII/AIO)

Joensuu H et al.

Proc ASCO 2011;Abstract LBA1.

Eligibilità

GIST KIT-positivo all’IIC

Elevato rischio di recidiva per:

- diametro tumorale >10 cm o - conta mitotica > 10 o

- diametro > 5 cm + contamitotica > 5 per campo o

- rottura tumorale spontanea

alla chirurgia

R(1:1)

SSGXVIII: Disegno dello studio di fase III

Joensuu H et al. Proc ASCO 2011;Abstract LBA1.

Imatinib x 12 mesi

Follow-up

Imatinib x 36 mesi

Follow-up

Joensuu H et al. Proc ASCO 2011;Abstract LBA1.

Imatinib, 12 mesi

(n = 199)

Imatinib, 36 mesi

(n = 198) Hazard ratio p-value

3-year RFS 60.1% 86.6%0.46 <0.0001

5-year RFS 47.9% 65.6%

3-year OS 94.0% 96.3%0.45 0.019

5-year OS 81.7% 92.0%

RFS = recurrence-free survival; OS = overall survival* Follow-up mediano a 54 mesi

SSGXVIII: Sopravvivenza libera da

recidiva e sopravvivenza globlale*

Conclusioni

• Imatinib è stato il primo esempio di terapia a bersaglio

molecolare applicata ai tumori solidi

• Imatinib ha radicalmente cambiato la prognosi dei pazienti con

GIST metastatico (ora ca. la metà vivi a 5 anni)

• Pazienti con GIST operato in maniera radicale ed elevato

rischio di recidiva (diametro, mitosi, rottura tumorale) si

giovano di un trattamento adiuvante con Imatinib x 3 anni

• Lo stato mutazionale indirizza il trattamento (KIT esone 9

800 mg/die – PDGFRA (D842V) no Imatinib perchè

insensibile