TUMORE DELL’

APPARATO GASTRO-ENTERICO

COLON-RETTO

Michele Reni

Dipartimento Oncologico

Ospedale S. Raffaele - Milano

EPIDEMIOLOGIA

EPIDEMIOLOGIA

CANCRO DEL COLON-RETTO

dimensioni del problemaNuovi casi/anno

783.000 nel mondo150.000 in Europa35.000-40.000 in Italia

Morti/anno437.000 nel mondo95.000 in Europa18.000 in Italia

Eziologia del CRC:fattori ambientali

Increased Incidence Decreased Incidence

High-calorie diet Antioxidant vitamin consumption

High red meat consumption Consumption of fresh fruit and vegetables

Overcooked red meat consumption Use of nonsteroidal antiinflammatory drugs

High saturated fat consumption High-calcium diet

Cigarette smoking; Excess alcohol consumption

Sedentary lifestyle

Obesity

Note: Coffee or tea consumption has no effect on incidence.

Fattori di rischio ambientali• Rischio 4 volte > nei Paesi avanzati rispetto ai meno

evoluti• Sesso: un soggetto maschile ha una probabilità di

ammalare del 4,5% rispetto al 3,2% di uno di sesso femminile.

• Stili di vita: condizionano lo sviluppo del cancro in tempi diversi (sovrappeso e obesità, dieta ipercalorica, scarsa attività fisica, massa corporea, dieta)

• Consumo di elevate quantità di grassi ed una assunzione ridotta di fibre vegetali, alto consumo di carni rosse e grassi animali.

• Ridotto consumo di folati associato ad alto consumo di alcol e al fumo di sigaretta incrementano il rischio di adenomi

POLIPI COLORETTALI ED ALTRI FATTORI DI RISCHIO

Il rischio di evoluzione verso la forma cancerosa dipende:

* istotipo villoso (T 75%, T-V 20%, V 5%)

* dimensioni del polipo (diametro > 1 cm: 3% a 5 anni,

8% a 10 anni, 25% a 20 anni)

* numero di polipi (rischio maggiore per i polipi

multipli)

* grado di displasia

POLIPOSI FAMILIARE

• Numerose formazioni polipoidi

• Il tratto fenotipico si manifesta fra i 10-15 anni

• I familiari di I grado hanno un elevato rischio

(circa 50%) di contrarre la malattia e vanno

sottoposti a controlli endoscopici dall’età di 12-

16 anni. Posta la diagnosi il trattamento di scelta

è chirurgico.

• Se non trattata la FAP evolve verso lo sviluppo di

un cancro nel 100%

HNPCCLa diagnosi di HNPCC va sospettata in base

ai criteri di Amsterdam :* almeno tre parenti con carcinoma del

colon-retto documentato istologicamente* almeno due generazioni successive affette* in uno degli individui affetti,diagnosi

posta prima dei 50 anni di età• Si associano criteri minori come: * prevalente localizzazione del tumore nel

colon destro * frequente associazione di carcinomi

dell’endometrio, dello stomaco, dell’apparato urogenitale e dell’ovaio (S. Lynch II)

Metodiche di screening nella popolazione a rischio generico (adulti

con età >50 anni)Test American American

Cancer Society College of Gastroenterology

Hemoccult Ogni anno associato In alternativa alla colonscopia:

a sigmoidoscopia ogni 5 anni hemoccult ogni anno associato a sigmoidoscopia ogni 5 anni

Sigmoidoscopia Ogni 5 anni associata In alternativa alla colonscopia:

a hemoccult ogni anno sigmoidoscopia ogni 5 anni

con hemoccult ogni anno

TEST SANGUE OCCULTO RIDUCE IL RISCHIO DEL 15-20%

Cancro del colon

L’80% dei casi viene operato radicalmente con chirurgia di elezione (circa 24.000/anno)

Circa il 50% di questi morira’ per recidiva di malattia (circa 12.000/anno)

La chemioterapia adiuvante ogni anno evita in Italia la morte di almeno 3000 pazienti con cancro del colon

Diagnosi: sintomi• Symptoms associated with colorectal

cancer include – lower gastrointestinal bleeding

– change in bowel habits

– abdominal pain

– weight loss

– change in appetite

– weakness

– obstructive symptoms

Diagnosi: esame obiettivo

• palpable mass• bright blood through the rectum (usually left-

sided colon cancers or rectal cancer)• melena (right-sided colon cancers) • lesser degrees of bleeding (positive result on

stool test for occult blood)• Adenopathy• Hepatomegaly• Jaundice• pulmonary signs • Obstruction (usually in the sigmoid or left colon)

Complicazioni all’esordio

• Acute gastrointestinal bleeding

• Acute obstruction

• Perforation

• Metastasis with impairment of distant

organ function

Diagnosi: esami di laboratorio

• Iron-deficiency anemia

• Electrolyte derangements

• Liver function abnormalities

• CEA may be elevated and is most helpful

in postoperative monitoring if the level is

reduced to normal as a result of surgery

Esami di valutazione

• Complete history

• Family history

• Physical examination

• Laboratory tests

• Colonscopy

• Total-body CT scan

Stadiazione: TNM

• T1 tumors invade into but not through the

submucosa.

• T2 tumors invade into but not through the

muscularis propria

• T3 tumors invade through the muscularis propria

into the subserosa or into nonperitonealized

pericolic or perirectal tissue

• T4 tumors invade other named organs or structures

(T4a) or perforate the visceral peritoneum (T4b)

Stadiazione: TNM

• N0 all nodes examined are negative

• N1 includes tumors with metastasis in one to

three regional lymph nodes

• N2 indicates metastasis in four or more regional

lymph nodes. Metastatic nodules or foci found in

the pericolic, perirectal, or adjacent mesentery

without evidence of residual lymph node tissue

are regarded as being equivalent to a regional

node metastasis and are counted accordingly

Vie di diffusione

Estensione transmurale attraverso la muscolare propria nei tessuti molli pericolici o perirettali con invasione delle strutture contigue

tumori del retto: estensione in strutture pelviche (es. vagina o vescica)

Tumori del colon: si estendono alla superficie peritoneale, perforano la sierosa e determinano carcinosi peritoneale con metastasi omentali e ovariche

Altre vie di diffusione sono per via linfatica ai linfonodi locoregionali; per via ematogena principalmemente al fegato

TNM Classification of Colorectal Cancer according to AJCC-UICC

Stage T N M

0 Tis N0 M0

I T1 N0 M0

T2 N0 M0

IIA T3 N0 M0

IIB T4 N0 M0

IIIA T1–T2 N1 M0

IIIB T3–T4 N1 M0

IIIC Any T N2 M0

IV Any T Any N M1

DISEASE STAGE AT DIAGNOSIS

Stage II: 20–30%Stage II: 20–30%

Stage I: 15%Stage I: 15%

Stage III: 30–40%Stage III: 30–40%

Stage IV: 20–25%Stage IV: 20–25%

Stage II: 37%Stage II: 37%

Stage I: 17%Stage I: 17%

Not staged: 8%Not staged: 8%

Stage IV: 15%Stage IV: 15%

Stage III: 23%Stage III: 23%

USAUSA

ItalyItaly

SOPRAVVIVENZA

• TNM stadio Sopravvivenza 5 aa

• I A, B1 85-95%

• II B2 60-80%

• III C1, C2 30-60%

• IV D <10%

PRINCIPI TERAPEUTICI• Gli obiettivi terapeutici includono - Guarigione - Prolungamento della sopravvivenza - Palliazione dei sintomi - Miglioramento o preservazione della qualità di vita - Ritardo della progressione della malattia

e sintomi associati - Risposta obiettiva

Elementi per la gestione corrente della terapia del carcinoma

colorettale1. Persona (paziente)

• clinica (organi vitali, capacità personali, psiche, comorbidità) • famiglia (cultura, circostanze, altro)

2. Tumore• clinica• patologia

3. Sanitari• dottori

chirurgo (laparotomia vs laparoscopia)oncologoradioterapistaradiologo interventista

• infermieri• farmacisti

4. Organizzazione e ricerca & sviluppo farmaceutici • sistemi sanitari (nazionale vs regionale vs privato)• disponibilità dei farmaci

• Chemioterapia sistemica• Chemioterapia locoregionale• Resezione epatica o re-resezione• Tecniche ablative• Approcci misti chirurgia + terapia adiuvante chemioterapia neoadiuvante+chirurgia RF + chemioterapia

OPZIONI TERAPEUTICHE

Chemioterapici attivi• 5-Fluorouracile

• Antagonisti delle pirimidine: Capecitabina

• Farmaci che interferiscono con il catabolismo del 5FU :UFT

• Inibitori della TS: ratiltrexed

• Inibitori della Topoisomerasi: irinotecan

• Agenti alchilanti: oxaliplatino

Caratteristiche e meccanismo di azione dei nuovi farmaci

* Capecitabina: fluoropirimidina carbamato per uso orale in grado di mimare l’infusione continua di 5FU.

* UFT: combinazione di tegafur e uracile in rapporto molare 1:4 Attraverso un’inibizione della DPD aumenta i livelli intracellulari di 5FU.

* Raltitrexed: inibitore diretto e specifico della TS

* Irinotecan: inibitore della topoisomerasi I. Attivo in G2

* Oxaliplatino: agente alchilante, forma addotti intra e interfilamento. Gli addotti non sono riconosciuti dal complesso MMR. Induce maggior espressione di topoisomerasi I

OXALIPLATINO: I linea trattamento

De Gramont et al 2000

FOLFOXLVFU2

210210

50,722.3

9.06.2

16.214,7

Goldberg et al 2004

FOLFOXIFLIROX

267264264

453135

8.76.96.5

19.515

17.4

Grothey et al 2002

FUFOXBolus FU/LV

118124

48.322.6

7.95.3

20.416.1

Tournigand et al 2004

FOLFOX /FOLFIRI

FOLFIRI/FOLFOX

111

111

FOLFOX 54%FOLFIRI 4%FOLFIRI 56%FOLFOX 15%

10.9

14.2

20.6

21.5

STUDIO N pz RR% mPFS mOS

IRINOTECAN:I linea trattamento

STUDIO N pz RR% m PFS mOS

Saltz et al N Engl J Med 2000IFLBolus FU/LVIrinotecan

231226226

392118

7.04.34.2

14.812.612.0

Douillard et alLancet 2000FOLFIRIFU/LV

198187

34.821,9

6.74.4

17.414.1

Koehne et al 2003

FOLFIRIFU/LV

214216

54.231.5

8.56.4

20.116.9

FOLFOX E FOLFIRI vs.

FU+AF

0

10

20

30

40

50

60

0123456789

FU+AF FOLFIRI FOLFOX

ORR PFS

% me

si

STUDIO N9741 Bolus IFL FOLFOX OXA/CPT11 (N=264) (N=267) (N=264)

mOS 14.8 19.6* 17.4*

mTTP 6.9 8.7* 6.5

RR 31 45* 34(%)

*p:<0.05

Goldberg R. J Clin Oncol 22:23-30,2004

STUDIO NCCTG N9741

• incremento del TTP in pazienti trattati con FOLFOX rispetto a quelli trattati con IFL o con IROX

• FOLFOX: trattamento standard

CHEMIOTERAPIA MALATTIA AVANZATA

CONCLUSIONI• pz trattati in I linea con un regime di combinazione

hanno un aumento di S mediana di 3.5 mesi per cui la combinazione deve essere la terapia di I linea

• FOLFOX4 è superiore a IFL

• FOLFIRI=FOLFOX, entrambi considerati I linea

• l’impiego di FU/LV + Oxa o IRI durante la malattia aumenta la sopravvivenza mediana

NUOVE TERAPIE BIOLOGICHE

• inibitori angiogenesi

• inibitori EGFR

• inibitori COX-2

• inibitori metallo proteinasi membrana

• vaccini

BEVACIZUMAB

Avastin

anticorpo monoclonale umanizzato anti

VEGF prodotto mediante tecnica del DNA

ricombinante in cellule ovariche di criceto

cinese

BEVACIZUMAB

IFL/bevacizumab 402 44.8 10.6 20.3

IFL 411 34.8 6.2 15.6

Hurwitz et al N Engl J Med 2004;350:2335-2342

FU/LV/bevacizumab(high dose)

33 24 7.2 16.1

FU/LV/bevacizumab(low dose)

35 40 9.0 21.5

FU/LV 36 17 5.2 13.8

Kabbinavar et al J Clin Oncol 2003

n.pz RR mPFS mOS

Hurwitz H et al, N Engl J Med 350:2335-2342, 2004

Pro

bab

ilit

y

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Overall survival (months)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

AliveDead MedianTotalA: FOLFOX4 + bevacizumab 289 246 43 12.9B: FOLFOX4 290 257 33 10.8C: Bevacizumab 243 216 27 10.2

HR=0.76

A vs B: p=0.0018

B vs C: p=0.95

HR = hazard ratio

10.2 12.9

10.8

BevacizumabMetastatic colorectal cancer, 2nd

line

CETUXIMAB

Erbitux

anticorpo monoclonale umanizzato anti EGFR

dal 1993 al 2005

6

9,511,5 12,1

14,5

20

24

2,5 3,45

6 6,2

8,7

0

4

8

12

16

20

24

28

Solosupporto

FU bolus FU-FA bolus FU-FA ic FU-FA bolus& ic

FU-FA conIrinotecan oOxaliplatin

Anticorpi &CT

Sopravvivenza (OS)

Sopravvivenza senzaprogressione (PFS)

Mesi

Carcinoma Colorettale MetastaticoEvoluzione della Terapia Medica

TUMORE DELL’

APPARATO GASTRO-ENTERICO

NON COLON-RETTO

STOMACO

CARCINOMA GASTRICO

1a causa di morte per tumore nel XX

secolo (ora 2a dopo il polmone)

875000 nuovi casi per anno

incidenza in calo in molti paesi (abitudini

alimentari) per i tumori sotto la

giunzione esofago-gastrica, in aumento

per quelli sopra

CARCINOMA GASTRICO

Incidenza diversa in funzione delle aree

geografiche

Elevata in Europa occidentale, Giappone,

Sud America (30-85/100000)

Bassa in USA, Israele, Kuwait (4-

8/100000)

CARCINOMA GASTRICO

Incidenza aumenta con l’età

Incidenza diversa in funzione di razza

(afro-americani:bianchi=2:1;

cardias:contrario)

Incidenza diversa in funzione del sesso

(uomini : donne = 2:1)

EZIOLOGIA FATTORI AMBIENTALI

importanza primaria (immigrati

Giapponesi di 1° e 2° generazione e

Polacchi): esposizione durante

l’infanzia e fattori culturali

ABITUDINI ALIMENTARI: sale

gastrite cronica atrofica; nitrati

metaplasia intestinale

FATTORI ACQUISITI

1.Nutrizionali elevato consumo di sale

elevato consumo di nitrati

basso consumo vit A e C

processi conservazione

(cibi affumicati, sotto

sale, assenza refrigerazione)

consumo di acqua di

pozzo

elevato body mass index

elevato consumo calorico

FATTORI ACQUISITI2.Occupazionali gomma

carboneesposizione a radiazioni

3.Abitudini voluttuarie fumo di sigaretta (OR:

2.4)4.Sanitario Helicobacter Pylori (5% a

10y)Epstein-Barrchirurgia x ulcera

gastricareflusso gastro-esofageo

(x2)

FATTORI GENETICI

Anamnesi familiare

Gruppo sanguigno A

Anemia perniciosa

Sindrome di Li-Fraumeni (p53)

Carcinoma del colon non poliposi

ereditario

FATTORI GENETICI

componente familiare ereditaria: 8-

10%

OR di cancro gastrico:

1.7 se parente di 1° grado affetto (madre >

padre)

2.6 se gemello affetto

8.5 se più di un parente di 1° grado affetto

Variante intestinale

tendenza a formare ghiandole

origina da lesioni precancerose

(atrofia gastrica; metaplasia intestinale)

più frequente negli uomini

più frequente negli anziani

prevalente in aree geografiche di endemia

EZIOLOGIA AMBIENTALE ?

Variante diffusa

tendenza a infiltrazione sottomucosa

diffusa metastatizzazione precoce

non origina da lesioni precancerose

più comune in aree a bassa incidenza

più frequente nella donna e nel giovane

associata a familiarità (gruppo A),

EZIOLOGIA GENETICA ?

MODALITÀ DI DIFFUSIONE

Infiltrazione della sierosa gastrica (60-90%):

rischio di invasione delle strutture adiacenti e

di disseminazione a peritoneo, omento, milza,

surrene, diaframma, fegato, pancreas, colon

Metastasi linfatiche (50%), peritoneali e a

distanza

Penetrazione ed estensione attraverso la

parete interessamento sempre più esteso

dell’organo fino a raggiungere esofago e

duodeno

loco-regionale 27-69%

peritoneale 17-42%

distante 13-44%

PATTERN DI RECIDIVA

Sintomi vaghi e aspecifici ritardata

diagnosi

CALO PONDERALE:

frequente (80%), precoce e suggestivo

Calo ponderale > 10% negli ultimi 6 mesi

= fattore prognostico sfavorevoleSAZIETÀ PRECOCE infrequente e

indicativa di tumore diffusamente

infiltrante con perdita di distensibilità

della parete gastrica

SINTOMATOLOGIA

DISFAGIA: localizzazioni cardiali

VOMITO: infiltrazione pilorica

SANGUINAMENTO: ematemesi 10-15%

ASCITE: sintomo tardivo

ITTERO: sintomo tardivo

OCCLUSIONE: da infiltrazione peritoneale

o del colon trasverso

Marcatori:

CEA elevato in 1/3 dei casi. Bassa

sensibilità. Correlato con lo stadio

Endoscopia:

esame di prima scelta

Ecoendoscopia utile per identificare

l’early gastric cancer di tipo diffuso.

Fornisce informazioni su T ed N con

accuratezza del 90% e 75%

rispettivamente (>TC)

TC:

utile per identificare la presenza di

disseminazione ai linfonodi perigastrici,

al fegato o al polmone

PET: mancano dati affidabili che ne

dimostrino l’utilità nel cancro gastrico

glucose transporter-1, importante

trasportatore di FDG nella cellula

tumorale è raramente presente in

sottotipi comuni di cancro gastrico come

l’adenoca con cellule ad anello con

castone e l’adenoca mucinoso (2.0% e

6.3%)

I tumori in cui è presente o che sono

avidi di FDG sono associati a peggior

prognosi

Laparoscopia

consente l’ispezione diretta del

peritoneo e delle superfici viscerali e il

riscontro di micrometastasi non visibili

alla TC (13-37% negli anni ‘90)

Conseguentemente permette di

risparmiare una laparotomia inutile in

pazienti con malattia metastatica

STADIAZIONE - T

NX Regional lymph node(s) cannot be

assessed

N0 No regional lymph node metastasis

N1 Metastasis in 1–6 regional lymph nodes

N2 Metastasis in 7–15 regional lymph

nodes

N3 Metastases in > 15 regional lymph

nodes

STADIAZIONE - N

Sopravvivenza a 5 anni cresciuta dal

15.4% (1973) al 21.8% (1997)

Prognosi peggiore per i tumori del

cardias e giunzione gastro-esofagea

rispetto a quelli del corpo

PROGNOSI

STADIO - T

A: TisB: T1C: T2D: T3T4 not shown

stadio II-III

chirurgia: necessaria ma insufficiente

60% recidiva e morte entro 5 anni dalla

diagnosi

chemio + radio postoperatoria

chemio neoadiuvante

stadio II-III

stadio IV

best supportive care

monochemioterapia

chemioterapia di combinazione

TUMORE DELL’

APPARATO GASTRO-ENTERICO

NON COLON-RETTO

VIE BILIARI

ANATOMIA

EPIDEMIOLOGIA

- colangiocarcinoma -

tumore raro

incidenza e mortalità in aumento

colangiocarcinoma 2-3000 nuovi casi/anno

(USA)

Picco di incidenza nell’8° decade di vita

La maggior parte dei pazienti ha > 65

anni

Leggermente più frequente nell’uomo

EPIDEMIOLOGIA

-colangiocarcinoma –

colangiocarcinoma ilare 67%

colangiocarcinoma distale 27%

colangiocarcinoma intraepatico 6%

FATTORI DI RISCHIOinfiammazione cronicacolangite sclerosante primaria (x160;

multifocale; età <)

cisti coledocicaparassitosi (87/105; opisthorchis viverrini, clonorchis

sinensis)

batteriemia portale cronica/flebite (rischio

10%)

fumo di sigarettaesposizione a: radionuclidi, radon,

nitrosamine, diossina, asbesto AIDS

ISTOLOGIA

sclerosante reazione desmoplastica

ispessimento diffuso dei dotti

difficile da trattare

nodulare massa intraepatica

papillare raro, basso grado, massa

polipoide a crescita endoluminale,

invasione minima, assenza di reazione

desmoplastica, prognosi

favorevole

ittero non accompagnato da dolore 70-

90% prurito 66%

dolore addominale, calo ponderale 30-

50%

febbre colangitica 20%

sintomi più precoci nei colangiocarcinomi

ilari e distali rispetto a quelli intraepatici

SEGNI & SINTOMI

elevazione indici di stasi

modesto aumento indici di sintesi

CEA poco utile

CA19.9sensibilità e specificità > 85%,

diagnosi

differenziale: colangite, colelitiasi

LABORATORIO

ECOGRAFIA: 1° esame x pz itterico o con

indici di stasi elevati x escludere

colelitiasi

TC: documenta ispessimento del dotto e

dilatazione a monte

ERCP: utile x localizzare e caratterizzare la

lesione

COLANGIORM: se disponible è il test di

elezione

ESAMI STRUMENTALI

BIOPSIA

BRUSHING dei DOTTI BILIARI

AGOASPIRATO sotto guida TC

si tratta di tumori ipocellulari difficili da

diagnosticare: sensibilità 62%

diagnosi differenziale con epatoca:

facile

con M+ : difficile

Approccio multidisciplinare: chirurgo,

oncologo, gastroenterologo, radiologo

interventista, patologo, radioterapista

indicazioni di resecabilità non

chiaramente definite (32-90%)

Sopravvivenza mediana 15-59 mesi

5 anni 13-50%

PRINCIPI di TERAPIA

TUMORE DELL’

APPARATO GASTRO-ENTERICO

NON COLON-RETTO

COLECISTI

vicinanza con

vena porta, arteria epatica, dotto

biliare

segmenti epatici IVb e V

dotto biliare comune

parete sottile

lamina propria stretta

singolo strato muscolare

EPIDEMIOLOGIA

- ca colecisti -

1.2 casi per 105 anno in USA

incidenza variabile per regione e razza (Cile, Bolivia, Europa centrale, Israele, Indiani

americani, Americani di origine Messicana; Spagna,

India, neri americani)

principale causa di morte x cancro per le

cilene

FATTORI DI RISCHIO infiammazione cronica (colelitiasi !)

75-98% di pz con ca colecisti hanno colelitiasi

0.3-3% pz con colelitiasi sviluppano cancro

colecisti a porcellana associata con ca colecisti nel 10-25% dei casi

età avanzata

sesso femminile

anomalia giunzione pancreatico-biliare

MODALITÀ DI DIFFUSIONE

infiltrando attraverso il sottile strato

muscolare ha precoce accesso ai linfatici

e vasi con precoce disseminazione

linfatica ed ematogena

Le M+ ematogene, attraverso il sistema

venoso portale, raggiungono il IV e V

segmento epatico

La sede più comune di M+ extra-

addominali è il polmone

sintomi di colecistite cronica o colica

biliare

perdita di peso

dolore persistente ipocondrio destro

ittero

anoressia

SEGNI & SINTOMI

La chirurgia radicale offre le migliori

possibilità di guarigione

È necessaria un’accurata valutazione pre-

operatoria dei pazienti che devono subire una

colecistectomia per sintomi di colecistite o

altre lesioni sospette

La resezione epatica en bloc e la resezione

linfonodale senza interruzione del piano di

resezione sottosieroso colecistico è la terapia

di elezione

PRINCIPI di TERAPIA

5y OS

T1N0 100%

T2N0 extended cholecystectomy

70-90%

simple cholecystectomy 20-40%

T3N1 extended cholecystectomy

45-60%

RISULTATI della CHIRURGIA