Aprile 2003 Volume 3 Numero 2 Trends in Medicine 135

Rassegna

Trattamento del carcinoma epatocellulare medianteablazione termica indotta da radiofrequenza

Sandro Rossi1, FrancescoGarbagnati2, Laura Rosa1,Andrea Azzaretti3, ValentinaRavetta1, Pietro Quaretti3,Alberto Dei Cas4, LorenzoMinoli4

1. U.O. Epatologia ed EcografiaInterventistica, Policlinico S. MatteoIRCCS, Pavia, Italia2. Dipartimento di Radiologia, IstitutoNazionale dei Tumori, Milano, Italia3. Dipartimento di Radiologia,Policlinico S. Matteo IRCCS, Pavia, Italia4. Clinica Malattie Infettive, PoliclinicoS. Matteo IRCCS, Pavia, Italia

Sandro RossiU.O. Epatologia ed EcografiaInterventistica - Policlinico “S. Matteo”P.le Golgi, 1 - 27100, PaviaTel. +39 0382-501521e-mail: s.rossi@smatteo.pv.it

Key words:liver neoplasmsliver neoplasms, therapyradiofrequency (RF) ablation

Il carcinoma epatocellulare (HCC) costituisce un crescente problema sanitario in tutto il mondo. Allo stato deifatti, solo il 20-30% di tutti i pazienti con HCC può essere sottoposto a trattamento chirurgico, a causa sia dellecomorbilità esistenti sia della molteplicità delle lesioni. Negli ultimi anni è emersa una nuova tecnica mini-invasiva, la ablazione termica mediante radiofrequenza. Analogamente ad altre tecniche di ablazione, lastrategia di trattamento dipende da numerosi fattori, incluso lo stato clinico del paziente, lo stadio dellalesione neoplastica e della cirrosi. In questo articolo passiamo in rassegna sia i risultati ottenuti in oltre 10 annidi impiego della tecnica sia i dati ottenuti da altri gruppi di studio in tutto il mondo.

Treatment of hepatocellular carcinoma with radio-frequency thermalablation (RFTA)

SummaryHepatocellular carcinoma (HCC) is a growing health concern throughout the world. As things stand at themoment, only 20-30% of all patients with HCC are operable both due to concomitant diseases and the multi-plicity of the lesions. In the last few years a new minimally invasive technique has emerged: radio-frequencythermal ablation. Like other ablation techniques, the treatment strategy depends on several factors, includingthe clinical condition of the patient and the stage of the neoplastic injury and cirrhosis. In this article, we reviewboth the results we have obtained in over 10 years of using the technique along with data from other studygroups throughout the world.

Rossi S, Garbagnati F, Rosa L, et al. Treatment of hepatocellular carcinoma with radio-frequency thermal abla-tion (RFTA). Trends Med 2003; 3(2):135-145.© 2003 Pharma Project Group srl

I l carcinoma epatocellulare(HCC) è uno dei tumori più

comuni nel mondo1,2, ed insor-ge in pazienti con cirrosi epati-ca in più dell’80% dei casi3. Laprognosi dei pazienti con HCCassociato a cirrosi è infausta edil trattamento del tumore è dif-ficoltoso.La resezione chirurgica permet-te l’asportazione del nodulo diHCC e può prolungare la so-pravvivenza. Tuttavia, nono-stante il miglioramento delle tec-niche di imaging spesso consen-ta di effettuare una diagnosi pre-coce di HCC, solo meno del15% dei pazienti è candidato aduna resezione epatica potenzial-mente curativa4. Inoltre, la rese-zione comporta un rischio signi-ficativo di insufficienza epaticae la recidiva nel post-intervento

è un evento molto comune5. Iltrapianto di fegato è stato pro-posto come terapia ideale per iltrattamento dell’HCC in quan-to permette di curare contem-poraneamente l’HCC e la sot-tostante cirrosi, tuttavia il suoutilizzo è limitato dalle contro-indicazioni correlate all’età delpaziente al momento della dia-gnosi e dalla carenza di organida trapiantare. Inoltre, solo ipazienti con forme iniziali diHCC traggono beneficio daquesto tipo di trattamento, mo-strando successivamente unabuona sopravvivenza. La che-mioterapia sistemica e la radio-terapia si sono dimostrate inef-ficaci6,7.Per tali ragioni numerose tera-pie non chirurgiche, mininvasi-ve, sono state proposte per il

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trattamento dell’HCC. Questeincludono la chemioembolizza-zione trans-arteriosa (TACE)8,l’iniezione percutanea di etano-lo (PEIT)9, e le tecniche di abla-zione termica come la laserter-mia10, le microonde11 e la radio-frequenza (RFTA)12. Di questeultime la RFTA è la più promet-tente.Questo articolo vuole essere unarevisione degli studi clinici e spe-rimentali che utilizzano la RFTAper il trattamento dell’HCC.

Background

Nei primi anni ’90 due gruppiindipendenti di ricercatori han-no studiato la possibilità di crea-re delle lesioni termiche nel tes-suto epatico di maiale utilizzan-do sistemi a radiofrequenza (RF)che includono un generatore, unago-elettrodo attivo e un elettro-do passivo (a placca). Essi han-no chiaramente dimostrato cheuna ben definita area di necrosi,di forma e grandezza riprodu-cibili, può essere ottenuta nelleporzioni di tessuto che aderisco-no alla punta non isolata del-l’elettrodo attivo13,14. Pertanto, ilgoal della RFTA è l’ablazione deltessuto tumorale per mezzo delcalore che si genera quandol’energia a RF viene erogata altessuto stesso dalla punta nonisolata dell’elettrodo.

Principi fisici

Quando l’energia a RF vieneerogata ad un tessuto, genera uncampo elettrico a corrente alter-nata che produce un’agitazioneionica nel tessuto aderente al-l’elettrodo. Tale agitazione ioni-ca o “ionic fiction” genera calore.Il calore così prodotto si distri-buisce per conduzione al tessu-to circostante16. Perciò, l’elettro-do non genera calore ma diven-ta caldo assumendolo per con-

duzione dal tessuto circostan-te15. La distribuzione del calorenel tessuto attorno alla puntadell’elettrodo crea delle isoter-me di temperatura che diminui-scono con l’aumentare della di-stanza dall’elettrodo. Tempera-ture superiori a 50°C induconola morte cellulare16. Così, il tes-suto situato tra la punta dell’elet-trodo e l’isoterma dei 50° diven-ta necrotico ed appare macro-scopicamente come una “lesionetermica”, che è un’area di necrosicoagulativa che evolve in fibro-si13,14. Le dimensioni finali dellalesione termica dipendono dalcalore totale generato nel tessu-to, dalla conducibilità termicadel tessuto stesso e dal caloredisperso per convezione attra-verso il flusso ematico presentenel tessuto. Il calore prodottodipende dalla potenza erogata,dal tempo di esposizione, dallagrandezza della superficie attivadell’elettrodo e dall’impedenzatessutale13-16. Chiaramente, ilvolume della lesione termicapuò essere aumentato incre-mentando la potenza erogata, iltempo di esposizione e la super-ficie attiva dell’elettrodo. L’im-pedenza riflette il grado di idra-tazione tessutale: alti valori diimpedenza sono presenti neitessuti disidratati, bassi valori inquelli ben idratati17. L’idratazio-ne a sua volta riflette la quantitàdi ioni presenti nel tessuto. Du-rante la RFTA gli ioni vengonorapidamente distrutti ed il tes-suto si disidrata, andando incon-tro a carbonizzazione e ad unincremento dei valori di impe-denza, che non consente l’ulte-riore erogazione di energia15,16.

Innovazioni tecnologi-che

Nei primi trials clinici era neces-saria l’inserzione ripetuta del-l’elettrodo anche per distrugge-

re noduli di HCC con diametroinferiore a 3,0 cm, a causa dellepiccole dimensioni della lesionetermica creata ad ogni attivazio-ne del sistema a RF18,19. L’atten-zione generale è stata perciò fo-calizzata ad aumentare il volu-me della lesione termica al finedi ridurre il numero di inserzio-ni dell’elettrodo necessarie e diconseguenza semplificare laprocedura.Le esperienze preliminari con latecnica bipolare, che prevedeval’inserzione nel nodulo neopla-stico di elettrodi multipli, e quel-la con la perfusione del tessutoattorno alla punta dell’ago-elet-trodo con soluzione salina iniet-tata attraverso l’elettrodo stes-so, sono state abbandonate, laprima per difficoltà tecniche ela seconda a causa dell’impreve-dibilità della forma e della di-mensione della lesione termicacreata20,21. Nel frattempo, glisforzi dell’industria hanno otti-mizzato la produzione di calorenel tessuto, sia incrementandola potenza dei generatore a RFsia modificando gli elettrodi perconsentire l’erogazione diun’elevata quantità di energia altessuto. Tale erogazione è dive-nuta possibile aumentando lasuperficie attiva dell’ago-elettro-do facendo uscire dalla sua pun-ta degli elettrodi attivi (agoespandibile)22 oppure utilizzan-do aghi-elettrodo al cui internocircola della soluzione fisiologi-ca (ago raffreddato)23-26. Con gliaghi-elettrodo espandibili è pos-sibile la liberazione di una gran-de quantità di energia poiché ifenomeni di carbonizzazionevengono ritardati grazie al fattoche il volume di tessuto che deveessere disidratato è più grande.Con l’ago-elettrodo raffreddatolo stesso risultato viene raggiun-to impedendo che la tempera-tura nel tessuto che aderisce allapunta dell’ago-elettrodo rag-

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Trattamento del carcinoma epatocellulare mediante ablazione termica indotta da radiofrequenza

giunga temperature superiori a90°C. La dissipazione di calorea livello della punta dell’elettro-do impedisce la carbonizzazio-ne tessutale e quindi consente dimantenere valori di impedenzache permettono di erogare unagrande quantità di energia a RF.Utilizzando entrambi questi tipidi ago-elettrodo è stato possibi-le ottenere lesioni termiche conun diametro pari a circa 3,0 cmcon un conseguente aumentoesponenziale del volume. Ciòpermette di trattare noduli diHCC con diametro pari a 3,0 cmin una singola sessione22,26. Infi-ne, con l’utilizzo di elettrodimultipli riuniti in cluster, di aghi-elettrodo raffreddati, o di aghi-elettrodo espandibili di maggiordiametro ora si possono ottene-re, ad ogni attivazione del siste-ma, lesioni termiche con un dia-metro di circa 4,0 cm27.Un importante incremento deldiametro delle lesioni termicheè stato ottenuto riducendo ladissipazione di calore per con-vezione, eliminando il flussoematico tessutale durante la pro-cedura di RF28-30. Infatti è notoche le lesioni termiche ottenutein vitro sono più grandi di quelleottenute in vivo a causa della va-scolarizzazione. Di conseguen-za, la riduzione o l’eliminazionedi flusso sanguigno durante laprocedura di RFTA ha permes-so di aumentare notevolmenteil volume della lesione termi-ca28-30. Dal momento che gliHCC sono vascolarizzati quasiesclusivamente da vasi prove-nienti dall’arteria epatica30, è sta-ta eseguita la RFTA in noduli diHCC dopo interruzione delflusso arterioso mediante occlu-sione dell’arteria epatica con uncatetere a palloncino o delle ar-terie afferenti con particelle digelfoam. Questa procedura haportato alla formazione di lesio-ni termiche maggiori anche di

quelle che ci si sarebbe aspetta-to in base agli studi sperimenta-li ed ha permesso di trattare, inuna singola sessione, noduli diHCC di diametro superiore a 6,0cm31. L’inaspettato diametrodelle lesioni termiche potrebbeessere spiegato da modificazio-ni della conducibilità che inter-vengono nel tessuto neoplasti-co in seguito alle improvvisemodificazioni emodinamiche, inaggiunta all’assenza di dissipa-zione di calore per convezione.Questa ipotesi è supportata dalfatto che, durante la proceduraa RF dopo occlusione del flus-so arterioso, i valori medi di im-pedenza rilevati nel sistema sonosignificativamente più bassi diquelli rilevati in assenza dell’oc-clusione del flusso sanguignoarterioso o di quelli osservati nelmaiale in vivo con o senza oc-clusione del flusso sanguigno.Bassi valori di impedenza duran-te la procedura a RF possonospiegare le inaspettate dimensio-ni della lesione termica poichésono stati rilevati nel fegato dimaiale quando la RFTA è stataeseguita dopo occlusione subto-tale delle vene epatiche, respon-sabile di stasi vascolare e iperi-dratazione tessutale29. Tuttavia,l’esatto meccanismo che deter-mina tali risultati necessita diulteriori ricerche.

Strumentazione e tec-nica

Gli apparecchi a RF disponibiliin commercio sono numerosi edincludono un generatore a RF,un elettrodo attivo ed un elet-trodo dispersivo. Essi differisco-no l’uno dall’altro per la poten-za erogata, per la forma dell’ago-elettrodo e per il sistema di con-trollo della lesione termica. Ge-neralmente, tali apparecchi uti-lizzano aghi-elettrodo espandi-bili, raffreddati o entrambi.

Quelli prodotti dalla RITA Me-dical system (Mountain View,CA) e dalla Radiotherapeutics(Mountain View, CA) usanoaghi-elettrodo espandibili, quelliprodotti dalla Radionics (Burlin-gton, MA) aghi-elettrodo raf-freddati e quelli prodotti dall’In-vatec (Concesio, Italy) entram-bi.Il sistema RITA include un ge-neratore con una frequenza di460 KHz, che eroga una poten-za di 50-150 W, ed ha differentidisplay che indicano le tempe-rature raggiunte alla punta del-l’ago-elettrodo, i valori di impe-denza tessutale e la durata dellaprocedura. Gli aghi-elettrodohanno un calibro di 14 o 15 G,una lunghezza di 15 o 25 cm,sono isolati con un rivestimen-to in plastica dello spessore di0,1 mm per tutta la loro lunghez-za eccetto che sulla punta attivache è lunga 1,0 cm. Con unmovimento manuale, agendo sulmeccanismo di controllo situa-to sul manico dell’ago-elettrodo,si possono far fuoriuscire o re-trarre dalla sua punta da quat-tro a nove elettrodi attivi di cali-bro inferiore (hooks). Il diame-tro massimo degli elettrodi fuo-riusciti varia da 3,0 a 5,0 cm.Quattro degli hooks contengo-no un termistore alla loro estre-mità distale per monitorizzare latemperatura nel tessuto circo-stante. La procedura consistenell’inserire la punta dell’ago-elettrodo nel nodulo tumorale efar fuoriuscire gli hooks. A que-sto punto il generatore di RFpuò essere attivato. I parametriutilizzati per predire il buon esi-to della termolesione sono letemperature misurate dai termi-stori durante la procedura. Sul-la base di studi sperimentali sipresume che la lesione termicaprevista venga creata quandotemperature comprese tra 90°Ce 115°C sono state mantenute

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per 8-12 minuti per gli aghi-elet-trodo con 4-5 hooks e 25 minu-ti per quelli con 7-9 hooks22.Il sistema Radiotherapeutic in-clude un generatore di RF conun frequenza di 480 KHz, cheeroga una potenza di 100 W epossiede differenti display cheindicano la potenza erogata, ilvalore dell’impedenza tessutalee la durata della procedura. Glielettrodi attivi hanno un calibrodi 14 G, una lunghezza di 15 o25 cm, sono isolati con un rive-stimento di plastica dello spes-sore di 0.1 mm per tutta la lorolunghezza eccetto che sulla pun-ta che è lunga 1,0 mm. Con unmovimento manuale, agendo sulmeccanismo di controllo situa-to sul manico dell’ago-elettrodo,si possono far fuoriuscire o re-trarre dalla punta dieci elettrodidi calibro inferiore. Il diametromassimo di fuoriuscita deglihooks varia da 2,0 a 3,5 cm. Laprocedura di termoablazione èsimile a quella sovradescritta, mail parametro considerato perpredire la buona riuscita dellatermolesione è il valore di im-pedenza raggiunto dal sistemadurante la procedura. Sulla basedi studi sperimentali si presumeche la lesione termica previstasia stata ottenuta quando nel si-stema si raggiungono valori diimpedenza che non consento-no ulteriori erogazioni di ener-gia. Questo significa che il tes-suto attorno alla punta dell’ago-elettrodo è completamente di-sidratato e quindi necrotico32.Il sistema della Radionics inclu-de un generatore di RF con unafrequenza di 480 KHz, erogauna potenza di 200 W, e possie-de differenti display che indica-no la potenza erogata, il valoredell’impedenza tessutale, le tem-perature misurate sulla puntadell’ago-elettrodo e la duratadella procedura. Il sistema è do-tato di una pompa peristaltica

per perfondere gli aghi-elettro-do durante la RFTA e di due tipidi elettrodi. Uno di questi ha uncalibro di 17 G, è lungo 15 o 25cm, è isolato con un rivestimen-to di plastica dello spessore di0,1 mm per tutta la sua lunghez-za eccetto che sulla punta chepuò essere lunga da 2 a 3,0 cm.Tale punta contiene un termi-store per registrare la tempera-tura nel tessuto circostante. Lastruttura dell’elettrodo è com-posta da due canali interni perpermettere di perfondere l’agocon soluzione fisiologica duran-te la procedura. Il secondo elet-trodo è composto di tre elettro-di simili a quello sovradescrittofissati assieme parallelamente inuna configurazione a triangoloe con un manico comune. Laprocedura di termoablazione èsimile a quella già descritta, mail parametro utilizzato per valu-tare la buona riuscita della ter-molesione è rappresentato dallaquantità massima di energia ero-gabile in un tempo prefissato (12minuti). Perché ciò avvenga, ilgeneratore diminuisce automa-ticamente la potenza erogata di10 W quando l’impedenza au-menta di 20 Ohms rispetto alvalore basale22-25.Il sistema della Invatec includeun generatore di RF con una fre-quenza di 460 KHz, eroga unapotenza di 100 W e possiededifferenti display che indicano lapotenza erogata, il valore del-l’impedenza tessutale, le tempe-rature raggiunte attorno allapunta dell’elettrodo e la duratadella procedura. Il sistema è do-tato di una pompa peristalticaper perfondere gli elettrodi du-rante la RFTA e di due tipi dielettrodo. Il primo è un ago-elet-trodo espandibile con un calibrodi 14 G, lungo 25 cm, isolato conun rivestimento di plastica dellospessore di 0,1 mm per tutta lasua lunghezza eccetto che sulla

punta che è lunga 1,0 cm, dallaquale fuoriescono quattro elet-trodi di calibro inferiore. Que-sti ultimi si possono far fuoriu-scire o retrarre con un movi-mento manuale, agendo sulmeccanismo di controllo gra-duato situato sul manico del-l’ago-elettrodo. Il massimo dia-metro di fuoriuscita degli unci-ni è di 2,2 cm. L’ago-elettrodo èdotato anche di un termistoreindipendente che fuoriesce dal-la punta dell’ago-elettrodo ed èisolato con un materiale plasti-co eccetto che sulla punta. Taletermistore permette di registra-re, durante la RFTA, la tempe-ratura ad una distanza di 2,0 cmdall’ago-elettrodo. Il secondo èun catetere con ago-elettrodoraffreddato, ha un calibro di 2,8mm, ed è montato su un catete-re a quattro lumi. L’elettrodoattivo è una struttura cilindrica,lunga 2,5-3,0-3,5 cm, con uncavo centrale ed un sistema in-terno per il ricircolo di fluidi.Due dei lumi del catetere sonoconnessi con il sistema di ricir-colo interno che consente il raf-freddamento dell’ago-elettrodo.Un altro lume è utilizzato per ilpassaggio di un termistore indi-pendente simile a quello sopra-descritto per l’ago-elettrodoespandibile che viene manovra-to per mezzo di un meccanismodi controllo graduato situato sulmanico del catetere. Il quartolume serve per il passaggio di unfilo guida o di un mandrino cheesce dalla punta del catetere. Ilcatetere è dotato di altri due ter-mistori situati sull’elettrodo at-tivo. L’inserzione dell’elettrodoa catetere nel tumore richiedel’utilizzo della tecnica di Seldin-ger. I parametri utilizzati pervalutare la buona riuscita dellatermolesione sono le tempera-ture raggiunte durante la RFTAsul termistore indipendente.Sulla base di studi sperimentali

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si presume che la lesione termi-ca prevista sia stata ottenutaquando la temperatura sul ter-mistore indipendente supera i70°C per almeno 2 minuti (datipersonali non pubblicati).

Tecnica

Nel nostro Reparto, utilizziamosia aghi-elettrodo espandibili checateteri raffreddati. La procedu-ra è generalmente eseguita inpazienti dopo una notte di rico-vero. Non viene eseguita nél’anestesia generale né la seda-zione. All’inizio della procedural’elettrodo passivo viene appli-cato sul dorso del paziente econnesso al generatore di RFper chiudere il circuito elettrico.Viene quindi praticata l’aneste-sia locale con 10 mL di lidocai-na all’1% che viene iniettata dallacute fino al peritoneo lungo lalinea predeterminata di inserzio-ne dell’ago. La cute viene incisacon un piccolo bisturi per faci-

litare il passaggio della puntadell’ago-elettrodo che viene in-serita nel nodulo di HCC sottoguida ultrasonografica (US). Glihooks vengono quindi esposti(figura 1).Il generatore di RF viene attiva-to dopo averlo impostato perun’erogazione di energia tale damantenere una temperatura di90-115°C sugli uncini per 8-20minuti o per mantenere unatemperatura maggiore di 70°Csul termistore indipendente peralmeno 2 minuti. Dopo che laprima lesione termica è stata cre-ata gli hooks vengono retratti el’ago-elettrodo viene retratto diun 1,0 cm lungo il suo asse mag-giore; gli hooks vengono nuo-vamente fatti uscire e il genera-tore a RF riattivato. Al terminedella procedura gli hooks ven-gono retratti e viene estrattol’elettrodo con il generatore an-cora attivo in modo da cauteriz-zare il tragitto dell’ago, diminui-

re il rischio di sanguinamento edevitare il seeding. Talvolta, inbase al diametro del nodulo, allasua posizione o alla collabora-zione del paziente, il posiziona-mento dell’elettrodo nel nodu-lo di HCC può non essere per-fetto. In questo caso vengonoeseguite due o tre inserzioni,sempre utilizzando la tecnica so-vradescritta.Per noduli di HCC con diame-tro maggiore di 3,5 cm, la RFTAviene eseguita durante l’occlu-sione dei vasi afferenti al tumo-re. Viene eseguita un’angiogra-fia epatica selettiva utilizzandoun’angiografo digitale che con-sente la valutazione dell’arteria/e afferente/i al tumore e dellapervietà della vena porta. Suc-cessivamente viene inserito unfilo guida fino all’arteria epaticapropria ed il catetere da 5,0 Fviene sostituito con uno da 7,0F con un palloncino occlusivosulla punta di diametro pari a

Figura 1. a) L’US mostra un HCC ipoecogeno centroepatico. b) L’US color Doppler mostra segnalivascolari intra- e perinodulari. c) L’ago-elettrodo (RITA) è stato inserito nella parte più profonda delnodulo di HCC e gli elettrodi retraibili sono stati esposti. d) Alla fine della procedura è visibile un’areaiperecogena che riproduce la forma dell’HCC. e) Alla TC spirale eseguita prima del trattamento il nodulodi HCC appare come una formazione iperdensa in fase arteriosa precoce. f) La TC spirale effettuata dopola procedura di RFTA mostra un’area priva di enhancement nella sede dell’HCC trattato.

a b c

d e f

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11,5 mm (Medi-tech 7F; Medi-tech-Boston Scientific Corpora-tion, Watertown; MA). Il pallon-cino viene gonfiato fino ad ot-tenere l’occlusione dell’arteriaepatica e la RFTA viene esegui-ta come sopra descritto. Per unnodulo di HCC di diametro paria 5,0 cm vengono create da trea cinque lesioni termiche conun’unica inserzione dell’ago-elettrodo al centro del noduloutilizzando la tecnica di “pull-back”. Alla fine della procedural’ago-elettrodo viene estratto edil pallone occlusivo sgonfiato. Ilrisultato ottenuto può esserevalutato immediatamente ripe-tendo l’esame angiografico.Per noduli di HCC di diametromaggiore di 5,0 cm, per quellicon arterie afferenti multiple, oquando l’occlusione arteriosadell’HCC non può essere otte-nuta tramite il catetere a pallon-cino (es. varianti anatomichevascolari, decorso irregolare ostenosi dell’arteria epatica), l’oc-clusione viene ottenuta conembolizzazione trans-arteriosa.L’iniezione di una miscela diparticelle di gelatina (Gelfoam,Upjohn, Kalamazoo, MI) e dimezzo di contrasto nel vaso af-ferente viene eseguita attraver-so il catetere 5,0 F, che viene in-trodotto nell’arteria segmenta-ria, tramite un catetere coassialedel diametro di 3,0 F inseritoattraverso il catetere 5,0 F (Trac-ker-325 Vascular Access Sy-stem; Medi-tech-Boston Scien-tific Corporation).Per noduli di HCC più grandidi 5,5 cm, vengono create da 6a 8 lesioni termiche con l’inseri-mento dell’ago-elettrodo in duepunti differenti del nodulo, sceltiin base alla sua forma.Se si utilizza un catetere raffred-dato l’inserimento nel noduloneoplastico viene effettuato uti-lizzando la tecnica di Seldinger.Un ago di Chiba viene inserito

sotto guida ecografica nel nodu-lo e attraverso l’ago di Chiba vie-ne posizionato un filo guida.Quindi l’ago-elettrodo a catete-re viene inserito nel nodulo sulfilo guida. Il termistore tessuta-le viene fatto fuoriuscire e il ge-neratore a RF attivato per il tem-po necessario ad ottenere unatemperatura maggiore di 70°Csul termistore tessutale per al-meno 2 minuti. Anche in que-sto caso possono essere createlesioni termiche multiple lungoil tragitto dell’elettrodo utiliz-zando la tecnica sovradescritta.L’inserimento dell’ago-elettro-do nel nodulo di HCC è una fasecruciale nell’ambito della proce-dura. L’ago-elettrodo deve esse-re visualizzato al meglio duran-te l’inserimento nel tessuto epa-tico e la sua punta deve pene-trare nel nodulo di HCC sola-mente quando la sua direzionenel tessuto epatico circostante,valutata con l’US, appare corret-ta. Se, dopo l’inserzione dellapunta dell’ago-elettrodo nel tu-more, ci si accorge che la sua po-sizione non è corretta, prima diestrarlo, bisogna attivare il ge-neratore a RF per evitare il ri-schio di seeding. L’inserzionedell’ago-elettrodo in noduli diHCC localizzati superficialmen-te richiede un approccio orto-gonale, e anche in questo caso,se l’elettrodo deve essere rimos-so perché posizionato scorret-tamente, il generatore deve es-sere attivato prima e durante lasua estrazione.L’US è la più comune tecnica diguida per il posizionamento per-cutaneo dell’ago-elettrodo nelnodulo tumorale. Comunque, laTC può sostituire l’US nei casiin cui il nodulo non possa esse-re visualizzato con quest’ultima(per es. pazienti obesi, HCC iso-ecogeni ecc). Per particolari lo-calizzazioni di noduli di HCC(localizzazioni sottocapsulari

nelle porzioni posteriori dei seg-menti III, VII e VIII) o per no-duli esofitici circondati da anseintestinali o noduli vicini allacolecisti, l’approccio laparosco-pico può essere più adatto diquello percutaneo34,35. Infine,l’US intraoperatoria può esse-re riservata ad alcuni casi diHCC localizzati nel I segmen-to epatico in posizione retro-portale36.

Strategia clinica

La strategia clinica include leseguenti fasi: stadiazione del-l’HCC prima del trattamento,valutazione delle indicazioni edelle controindicazioni al tratta-mento, scelta della tecnica, va-lutazione dei risultati immediatie follow-up. Riportiamo la no-stra strategia di trattamento, sot-tolineando il fatto che i proto-colli variano da un Dipartimen-to all’altro.

Stadiazione dellaneoplasia pre-trattamento

Tutti i pazienti eseguono unaserie di esami ematochimici diroutine per valutare la funzio-nalità epatica e renale, la classedi Child-Pugh, test ematologici(esame emocromocitometrico,tempo di protrombina e contapiastrinica) ed il dosaggio dell’α-fetoproteina plasmatica (valoridi normalità, ≤20 µg/L).La stadiazione della malattiaepatica viene eseguita con l’ul-trasonografia (US), con la TCspirale o con la Risonanza Ma-gnetica. Le scansioni US vengo-no eseguite sul piano sagittale,trasversale e intercostale con unasonda convex da 3,5 MHz. LaTC viene eseguita con tecnicaspirale. Nei pazienti con α-fe-toproteina ≤400 µg/L, vienegeneralmente eseguita una biop-sia US-guidata con ago 21G perottenere la diagnosi istologica.

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Indicazioni econtroindicazioni

La maggior parte degli Autoriritiene che la metodica di RFTAdebba essere limitata ai pazientiche non sono candidati alla chi-rurgia o che rifiutano l’interven-to chirurgico19,22,26,31,32. Presso ilnostro Reparto tutti i pazientiselezionati per la RFTA sonostati valutati da un’equipe chirur-gica e considerati non idonei atale trattamento.Il nodulo di HCC ideale per ese-guire la RFTA è quello con dia-metro inferiore a 3,0 cm, singo-lo e ben visibile all’US. Nellapratica clinica noi abitualmentetrattiamo pazienti con meno di3 noduli, ognuno dei quali condiametro inferiore ai 3,0 cm.Alcuni Autori trattano noduli diHCC con dimensioni compre-se tra 3,0 e 5,0 cm usando la tec-nica delle inserzioni multiple oquella dell’inserzione di clusterdi elettrodi33. Per questi pazien-ti noi eseguiamo la RFTA du-rante l’occlusione delle arterieafferenti al tumore31.Sono considerate controindica-zioni assolute alla RFTA la clas-se B e C di Child-Pugh, la pre-senza di metastasi extraepatiche,la presenza di coagulopatie noncorreggibili (attività protrombi-nica ≤50% e conta piastrinica≤50.000/mm³), la presenza diascite refrattaria, un’aspettativadi vita breve per patologie con-comitanti o età avanzata del pa-ziente e la mancanza del con-senso informato. Sono inveceritenute controindicazioni rela-tive la presenza di più di 3 no-duli di HCC, la scarsa collabo-razione del paziente, la difficilevisualizzazione del nodulo diHCC all’US e particolari loca-lizzazioni del nodulo (vicinan-za della colecisti, della via bilia-re principale o di grossi vasi,HCC sottocapsulari con cresci-

ta esofitica circondati da visceriaddominali).

Risultati immediati

L’US eseguita durante e subitodopo il trattamento rappresen-ta il primo esame per verificarese si è ottenuta una lesione ter-mica soddisfacente. General-mente, dopo aver attivato il ge-neratore, attorno alla punta del-l’ago-elettrodo compare un’areaiperecogena che si ingrandiscecon il passare dei minuti e, altermine della procedura, ripro-duce la forma del nodulo neo-plastico.Sebbene, l’US sia adeguata peruna stima grossolana della lesio-ne termica, fino ad ora non èstata considerata particolarmen-te utile per accertare la comple-tezza della necrosi, poiché pic-cole aree di tessuto tumorale vi-tale possono facilmente sfuggi-re. Recentemente, comunque,sono stati introdotti mezzi dicontrasto ecografici e l’US conmezzo di contrasto (CEUS)sembra essere una tecnica pro-mettente per verificare i risulta-ti della RFTA37. Nella nostraesperienza, la CEUS viene ese-guita dopo l’iniezione di 2,4 mldi microbolle di esafluoruro dizolfo (SonoVue, Bracco, Italia).La CEUS viene eseguita utiliz-zando un ecografo (Aloka Pro-sound SSD 5500, Aloka, Tokyo)dotato di tecnologia dedicataper l’evidenziazione delle micro-bolle, che utilizza un basso in-dice meccanico (MI <0,04), edun filtro di seconda armonica(ePHD: extended, Pure, Har-monic, Detection). I risultatipreliminari sembrano paragona-bili a quelli ottenuti con la TC.La CEUS sembra essere in gra-do di evidenziare aree tumoraliresidue ipervascolarizzate dopola RFTA37. Tuttavia non è ingrado di stabilire, subito dopo

la procedura, se la necrosi ècompleta poiché le microbolleprodotte durante la RFTA de-terminano un elevato numero diartefatti, che rendono impossi-bile distinguere il movimentodelle bolle derivanti dalla pro-cedura da quello del mezzo dicontrasto. Ma, se la CEUS vie-ne eseguita il giorno dopo l’RF-TA, quando le microbolle gene-rate dalla procedura sono scom-parse, il tessuto tumorale resi-duo è facilmente rilevabile gra-zie al suo enhancement. Il tem-po giusto per eseguire la CEUSdeve ancora essere stabilito per-ché nei giorni dopo la RFTA èpresente una risposta iperemi-ca del parenchima epatico cir-costante al nodulo tumorale sot-toposto ad ablazione che appa-re come un cercine di enhance-ment e può simulare tessuto tu-morale residuo. Ulteriori studisono pertanto necessari per va-lutare il reale impatto di questaprocedura nello stabilire la com-pletezza della necrosi dopo laRFTA.La TC spirale e/o la RM sonogeneralmente considerate il goldstandard nella valutazione dei ri-sultati della RFTA18,19,25,26,31,33. Lanecrosi radiologica viene consi-derata completa quando il no-dulo trattato appare comeun’area ben definita priva dienhancement contrastograficoalla TC spirale e ipointensa nel-le immagini T2 pesate in RM,in entrambi i casi con riprodu-zione della forma del nodulotrattato. L’accuratezza della dia-gnosi di necrosi completa è ri-dotta se tali procedure vengo-no effettuate troppo precoce-mente dopo la RFTA per la pre-senza dell’iperemia reattiva tes-sutale13. Alla TC spirale e allaRM con gadolinio la rispostaiperemica appare come un cer-cine perinodulare di enhance-ment. Poiché detta iperemia re-

142 Trends in Medicine Aprile 2003 Volume 3 Numero 2

S. Rossi, F. Garbagnati, L. Rosa, et al.

attiva si risolve entro un mese,la persistenza di enhancementperinodulare dopo questo peri-odo di tempo deve essere con-siderata come tessuto tumoraleresiduo. Per questi motivi la TCdeve preferenzialmente essereeseguita non prima di un mesedall’esecuzione della procedura.Se dopo tre mesi persiste il dub-bio di presenza di tessuto neo-plastico vitale, è consigliata l’ese-cuzione di una biopsia US gui-data. Ovviamente, se quest’ulti-ma è positiva, deve essere ese-guita a breve termine una nuo-va seduta di RFTA.

Complicanze

Generalmente la RFTA è unaprocedura sicura con una per-centuale molto bassa di compli-canze maggiori. Nella nostraserie, comprendente più di 600pazienti con più di 700 nodulidi HCC, non sono state osser-vate complicanze fatali. Si sonoverificati tre episodi emorragiciche hanno richiesto trasfusionidi sangue subito dopo la proce-dura. In due pazienti la causa delsanguinamento è stata la perfo-razione di un ramo dell’arteriaepatica trattata con successocon l’embolizzazione selettivadell’arteria epatica. In un pazien-te il sanguinamento è stato pro-vocato dalla lesione di un vasointercostale, che ha determina-to la formazione di un emoto-race, risoltosi con il posiziona-mento di un drenaggio pleuri-co.La complicanza più frequente-mente osservata è l’insorgenza,durante la procedura, di doloredi lieve o moderata entità che siverifica in circa il 30% dei pa-zienti e richiede la somministra-zione di analgesici per via en-dovenosa. Solo due pazientihanno avuto dolore di grado im-portante che ha richiesto una se-

dazione. Due pazienti hannoavuto dolore importante dopola procedura per necrosi dellaglissoniana che ha richiesto iltrattamento con antidolorificiper 6 giorni. La febbre è unevento comune quando laRFTA è associata alla emboliz-zazione arteriosa selettiva(TAE), ma si manifesta in menodel 20% dei pazienti sottopostialla sola RFTA. Quando allaRFTA si associa l’occlusionedell’arteria epatica può verificar-si una colecistite alitiasica; la dis-sezione intimale dell’arteria epa-tica è stata osservata raramen-te. Piccole e non significativeraccolte periepatiche autolimi-tanti, aree di steatosi focale e di-latazione dei rami biliari perife-rici sono osservate in circa il 3%dei pazienti. Un incrementotransitorio delle transaminasiviene osservato in tutti i pazien-ti, con ritorno a valori di nor-malità entro una settimana. Al-cuni pazienti che sono stati sot-toposti a RFTA con occlusionedel ramo dell’arteria epaticahanno presentato un transitoriocambiamento della classe diChild-Pugh, anch’esso risoltosientro due settimane. Abbiamoosservato solo due casi di see-ding, ma non è chiaro se la cau-sa possa essere identificata nel-la RFTA o nella biopsia US-gui-data eseguita precedentemente.In letteratura sono riportati al-tri tipi di complicanze gravi, tracui un caso di morte dovuta asepsi da Staphylococcus aureus av-venuta tre giorni dopo la proce-dura33, versamenti pleurici, ema-tomi periepatici, emotoraci dre-nati chirurgicamente, sanguina-menti intraperitoneali autolimi-tantisi, colecistiti21,26, sanguina-menti arteriosi intraepatici oemorragie intratumorali trattaticon procedure radiologiche32,38,ascessi epatici39, ustioni della pel-le o di organi extraepatici quali

il diaframma38, termolesioni del-l’intestino con successiva perfo-razione39.Recentemente in Spagna, in ungruppo di pazienti, è stata ripor-tata una percentuale di seedingpari al 12%40. Tale risultato è incontrasto con quelli ottenuti intutti gli altri studi ed è probabil-mente correlato a inserzionimultiple dell’ago-elettrodo intumori superficiali senza chefosse attivato il generatore pri-ma della sua estrazione. Se ven-gono seguite le raccomandazio-ni sovradescritte nella sezionetecnica, l’incidenza di seeding èin pratica un problema inesisten-te, in quanto il tragitto dell’ago-elettrodo viene cauterizzato dal-le microbolle di gas che si svi-luppano durante la procedura odirettamente dall’elettrodo du-rante la sua retrazione.

Follow-up

La maggior parte dei Radiologi,per il follow-up dei noduli diHCC sottoposti a RFTA, utiliz-za la TC o la RM25,26,31,33,38. Essevengono effettuate ogni tre/seimesi in relazione alle disposizio-ni vigenti nel Dipartimento oveviene eseguita la RFTA. Noieseguiamo la TC al terzo, sestoe dodicesimo mese e successi-vamente una volta all’anno.L’enhancement tessutale intra operi-nodulare nella fase preco-ce della TC spirale o in sequen-ze T2 pesate in RM dopo som-ministrazione di gadolinio èconsiderato sinonimo di recidi-va neoplastica.Comunque, noi crediamo chenei pazienti sottoposti a RFTAl’US potrà avere un ruolo sem-pre maggiore grazie alle inno-vazioni tecnologiche delle appa-recchiature ecografiche, che at-tualmente consentono la facileidentificazione di noduli diHCC ipoecogeni di diametro in-

Aprile 2003 Volume 3 Numero 2 Trends in Medicine 143

Trattamento del carcinoma epatocellulare mediante ablazione termica indotta da radiofrequenza

feriore a 5 mm e poco vascola-rizzati, frequentemente misco-nosciuti alle indagini TC e RM.Crediamo inoltre che l’US e laTC o la RM debbano essere ese-guite entrambe perché i risulta-ti forniti da queste metodichesono complementari. D’altraparte l’US ha costi minori e ri-sulta essere più accessibile dellaTC o della RM. Una politicaprevidente dopo i controlli deirisultati immediati potrebbe es-sere quella di sottoporre i pa-zienti a follow-up con l’US daintegrare con la TC o con la RMsolo quando necessario. Sonocomunque necessari studi ran-domizzati per stabilire quale siala migliore strategia per il fol-low-up. La recente introduzio-ne nella pratica clinica dellaCEUS potrebbe cambiare l’ap-proccio al follow-up se, comesembra, il mezzo di contrastorende possibile identificare, inuna percentuale sovrapponibi-le a quella della TC, la recidivaneoplastica.Le recidive intraepatiche posso-no essere ritrattate con la RFTAcon o senza interruzione delflusso arterioso in circa il 60%dei casi, mentre per i tumorimulticentrici o le forme infil-tranti, l’esecuzione della che-mioembolizzazione o l’associa-

zione di più terapie appare piùappropriata.

Risultati

Quasi tutti gli studi pubblicatiinerenti al trattamento dell’HCCcon RFTA sono preliminari.Infatti, non sono ancora dispo-nibili studi randomizzati adegua-ti con un follow-up a lungo ter-mine. I risultati riportati da talistudi sono stati riassunti in ta-bella 1.Nel nostro primo studio, in cuiabbiamo usato un ago-elettro-do convenzionale, abbiamo ri-portato una percentuale di ne-crosi completa radiologica nel95% dei casi. La stessa percen-tuale è stata riportata in un se-condo studio in cui abbiamo uti-lizzato un ago-elettrodo espan-dibile. Non sempre la necrosiradiologica completa corrispon-de alla reale necrosi completatessutale: infatti, nel secondostudio, l’esame istologico di tu-mori asportati chirurgicamenteha dimostrato una necrosi com-pleta nell’80% dei casi; in studisuccessivi, usando differentiaghi-elettrodo, la percentuale dinecrosi completa riportata varia-va tra 90% e 89%. La discrepan-za tra le percentuali di necrosiradiologiche ed istologiche è

dovuta alla scarsa capacità delletecniche radiologiche di identifi-care residui di tessuto tumoralevitale di piccole dimensioni.La RFTA è in grado di indurrela necrosi completa di noduli diHCC con diametro inferiore a3,0 cm in una singola sessione;questo dato è stato confermatodall’esame istologico dei noduliprecedentemente trattati conRFTA, eseguito sul fegato di 12pazienti che sono stati sottopo-sti a trapianto di fegato dopo laprocedura, nei quali è stata rile-vata la necrosi completa in piùdell’80% dei casi42,43.Nonostante l’alta percentuale dinecrosi dopo la RFTA, moltipazienti trattati sviluppano unarecidiva. Infatti, in uno studiosolo il 71% dei pazienti sono ri-sultati liberi da malattia dopododici mesi di follow-up22 e inuna seconda serie la percentua-le di pazienti liberi da malattia èpari al 67% a 15 mesi41 e al 64%a 23 mesi19. In un nostro recen-te studio condotto su 311 pa-zienti con nodulo inferiore a 3,0cm, circa il 20% dei pazienti ap-pariva libero da malattia dopo 5anni di osservazione con unapercentuale di sopravvivenza a5 anni del 48%42. Le recidivesono prevalentemente dovutealla comparsa di nuovi noduli di

Autori No. di Diametro del Tipo di Follow-up Necrosi Recidivepazienti tumore (mm) elettrodo (mesi) completa

Rossi et al.19 39 ≤30 Convenzionale 22 95% 41%

Rossi et al.22 23 13-35 Espandibile 15 91% 29%

Livraghi et al.26 42 ≤30 Raffreddato 10 90% -

Curley et al.32 48 ≤30 Espandibile 15 98% Non dichiarata

Francica et al.41 15 10-43 Raffreddato 15 90% 33%

Livraghi et al.33 80 31-50 Raffreddato - 61% Non46 51-95 - 24% dichiarata

Rossi et al.31 62 35-85 Espandibile 12 82% 45%

Rossi et al.42 311 ≤30 Espandibile 26 77% 79%

Tabella 1. Studi clinici sul trattamento dell’HCC con RFTA.

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S. Rossi, F. Garbagnati, L. Rosa, et al.

HCC in segmenti epatici diffe-renti da quelli in cui erano loca-lizzati i noduli precedentemen-te trattati con RFTA; nei dueterzi dei casi le recidive sono sta-te trattate con un nuovo ciclo diRFTA41.In un recente studio in cui laRFTA è stata impiegata per iltrattamento di noduli di diame-tro superiore a 3,0 cm, utilizzan-do ago-elettrodi raffreddati o incluster, la necrosi radiologicacompleta è stata osservata nel61% dei noduli di diametro finoa 5,0 cm e nel 24% dei noduli didiametro superiore a 5,0 cm.Questo dato è correlato al fattoche il volume del nodulo crescein modo esponenziale con l’au-

mento del diametro. Per i moti-vi menzionati nella sezione“principi fisici” migliori risulta-ti sono stati ottenuti utilizzan-do la RFTA durante l’occlusio-ne del flusso arterioso. Una per-centuale di necrosi radiologicacompleta pari all’82% è stataraggiunta in 62 noduli di HCCcon un diametro medio di 5,6cm. Questo risultato sembraessere correlato alla buona dif-fusione del calore nel tessuto,all’assenza di dispersione di ca-lore per convezione e al cam-biamento dell’impedenza tessu-tale durante la RFTA31. In que-sto studio le percentuali di re-cidiva locale dopo un annosono risultate pari al 19% e le

recidive intraepatiche totali parial 45%. La percentuale di so-pravvivenza stimata ad un annoè stata dell’87%.

Conclusioni

La RFTA è una tecnica sicurache consente di ottenere la com-pleta necrosi di piccoli noduli diHCC in una singola sessione. Iprogressi tecnologici e la com-binazione con metodiche che al-terano la produzione e la diffu-sione del calore nei tessuti con-sentono di trattare con succes-so voluminosi noduli di HCC inpazienti per i quali non vi sa-rebbero altre opzioni terapeuti-che.

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