APPROCCIO AL PAZIENTE TIREOPATICO

Anamnesi Familiare

Provenienza geografica

Gozzi

Tumori tiroidei (specie il carcinoma midollare)

Malattie autoimmuni : - tiroidee - extratiroidee

Anamnesi Personale - 1

Provenienza geografica da aree endemiche Storia di sintomi “locali”: 1- dolore spontaneo/alla deglutizione o palpazione Irradiato all’orecchio

Diffusa/nodulare 2- tumefazione vecchia/recente

Stabile/ingravescente Impaccio/disfagia

3- compressivi disfonia Dispnea

Storia dei sintomi da: ipotiroidismo/ipertiroidismo (vedi) malattie tiroidee

Storie di precedenti interventi Irradiazione al collo

Anamnesi Personale - 2 Patologie associate autoimmuni:– Basedow, Hashimoto, ipotiroidismo idiopatico.– Ipoparatiroidismo, ipogonadismo, iposurrenalismo, diabete I. – Vitiligine, LES, artrite reumatoide,…– S.Sjögren, gastrite atrofica, anemia perniciosa,– Celiachia, cirrosi biliare primitiva (CBP), epatite autoimmune.– Miastenia gravis, sclerosi multipla. Patologie extratiroidee interferenti con sintesi o

metabolismo degli ormoni tiroidei:− Iperestrogenismo (gravidanza!).− Ipercortisolismi.− Acromegalia.− Epatiti acute, epatite cronica attiva, cirrosi biliare primitiva .− Malattie renali (S.Nefrosica).− Infezione HIV.

Anamnesi Personale - 3

Uso di farmaci interferenti con sintesi/metabolismo degli ormoni tiroidei:

− Estrogeni, tamoxifene− Glucorticoidi− Antineoplastici/immunosoppressori− Interferone, anticorpi monoclonali− Salicilati, rifampicina− Litio, fenitoina, carbamazepina, barbiturici− ß-bloccanti, dopaminici, amjodarone− Furosemide, eparina− Sostanze iodate (mezzi di contrasto, disinfettanti, colluttori,

sale iodato)− Ormoni tiroidei: levo-tiroixina, lio tironina, cosmetici,

omeopatici, erboristeria (alghe, fucus,…)

Esame Obiettivo

- E.O. Sistemico

Ricerca di segni generali di tirotossicosi/ipotiroidismo:

- Facies, segni cutanei, oculari

- Neuro-psichici

- Cardiovascolari, ecc

- E.O. Tiroideo− Posizione: collo esteso− Punto repere: cartilagine cricoideaISPEZIONE- Cute: < Normale

< Arrossata: tiroidite acute- Mobilità alla deglutizione: < conservata

< assente (Ca estesi e Tiroidite di Riedel)- Tumefazioni: < simmetriche: gozzi diffusi

< asimmetriche: gozzi nodulari benigni/maligni tiroidite subacuta

- Segno di Pemberton: cianosi volto, congestione giugulari sollevando le braccia: gozzi retrosternali

PALPAZIONE- di spalle con le tre dita mediane- di fronte con i pollici– Dimensioni (lobi e istmo)– Presenza di noduli singoli/multpli

Normale (gommosa)– Consistenza Aumentata: carcinomi, tiroiditi

Ridotta: M.Di Basedow– Dolorabilità: tiroidite subacuta– Presenza di linfonodi satelliti: carcinomi– Fremito: M.Di Basedow

ASCOLTAZIONEPresenza di soffio sistolico o continuo: M. di Basedow

Dosaggi Ormonali Valutano se i livelli circolanti di ormoni tiroidei (TH) e TSH sono fra

loro congruenti e appropriati al normale funzionamento del retrocontrollo tiroide-ipofisi/ipotalamo: se esso è integro il TSH deve aumentare quando i TH calano e viceversa: se ciò non avviene significa che vi è una lesione ipofisaria/ipotalamica.

Alterazioni appropriate all’integrità del retrocontrolloAlterazioni appropriate all’integrità del retrocontrollo

↓TH↑TSHstimolo tiroide efficace a normalizzare TH: TH ~ ma TSH↑: Ipotir.Ipotir. Primario Primario subclinicosubclinico inefficace a normalizzare TH: TH↓ ma TSH↑: Ipotir.Ipotir. Prim. Prim. ConclamatoConclamato

Malattia primitiva tiroidea

↑TH↓TSHinibizione tiroide efficace normalizzazione TH: TH ~ ma TSH↓: Tirotossicosi subclinicaTirotossicosi subclinica inefficace normalizzazione TH: TH↑ ma TSH↓ : Tirotossicosi conclamataTirotossicosi conclamata

Alterazioni inappropriate all’integrità del retrocontrolloAlterazioni inappropriate all’integrità del retrocontrollo

↓TSH↓THstimolo ipofisi efficace a normalizzazare TSH:TH↓ ma TSH ~: Ipotir. Second. SospettoIpotir. Second. Sospetto inefficace a normalizzare TSH: TH↓ con TSH ↓: Ipotir. Secondario ConclamatoIpotir. Secondario Conclamato

Malattia primitiva ipofisi/ipotalamo

↑TSH↑THinibizione ipofisi efficace a normalizzare TSH: TH↑ ma TSH~: Ipertir.Second.SospettoIpertir.Second.Sospetto inefficace normalizzazione TSH: TH↑ con TSH↑: Ipertir.Second. ConclamatoIpertir.Second. Conclamato

ANTICORPI ANTI-TIROIDEIANTICORPI ANTI-TIROIDEI

Autoanticorpi diretti contro differenti antigeni nelle autoimmunopatie tiroidee :

< Antigeni extramembrana: Anticorpi anti tiroglobulina (AbTgAbTg) e Anticorpi anti tiroperossidasi (AbTPOAbTPO) (rilevabili in tutte le tireopatie autoimmuni).

< Antigeni di membrana includenti il recettore del TSH: Anticorpi anti-TSH recettore (AbTSHRAbTSHR): si legano al rec. con effetti diversi:

-antagonista:antagonista: non attivano l’Adenilato Ciclasi ma ne prevengono l’attivazione da parte del TSH: TSH-Binding-Inhibitory Imunoglobulin (TBIITBII)

-agonista: agonista: attivano l’Adenilato Ciclasi mimetizzando l’azione biologica del TSH: TSH-Binding-Activating Immunoglobulin (TBAITBAI): sono specifiche del Basedow

ALTRI INDICI UMORALIALTRI INDICI UMORALI

Calcitonina Calcitonina (CTCT) e Antigene Carcino Embrionario (CEACEA): Ca midollare

TireoglobulinaTireoglobulina (HTGHTG): scarso significato diagnostico perché può essere elevata in molte tireopatie: -neoplasie maligne (e loro metastasi!!) -gozzi tossici e non tossici -tiroiditi (salvo presenza di AbTG che interferiscono nel dosaggio dell’HTG)

L’HTG è di grande significato diagnostico solo in due casi:• escludere l’origine fittizia di tirotossicosi: se il paziente assume TH → ↓↓TSH →

inibizione tiroide → ↓↓ sintesi TH e HTG.• follow-up di carcinomi dopo tiroidectomia totale e siderazione con 131I: se il pz è del

tutto privo di tessuto tiroideo (sano o neoplastico) l’HTG deve mantenersi bassissima

ECOGRAFIAECOGRAFIA normale (fino a 15 cc)

-Valutazione dimensioni (accurata) aumentata = Gozzo

ridotta = (inferiore a 10 cc)

omogenea: quadri normali o gozzi diffusi

-Valutazione ecostruttura diffusa: tiroidite autoimmune, gozzi colloidocistici

disomogenea aree anecogene: liquide

ipoecogene

focale iperecogene aree miste: liquide/solide

calcificazioni grossolane/a guscio

puntiformi a spruzzo

-Valutazioni linfonodi regionali

-Valutazione vascolarizzazione (EcoColorDoppler) di aree nodulariPeriferica

Periferica + Centrale

DIMENSIONI SOLIDE

ipo-agenesia; ipotrofia acquisita

idiopatica, post-chirurgia, postattinica

VALUTAZIONE RADIOLOGICAVALUTAZIONE RADIOLOGICA

Rx tracheaRx esofago (baritato) per gozzi voluminosi o retrosteraliTC mediastino superiore

compressivi

dislocanti

AGOASPIRATO ed ESAME CITOLOGICOAGOASPIRATO ed ESAME CITOLOGICO

Indispensabile per valutare la natura di aree focali > 10 mm.

Sul materiale aspirato si pratica l’esame citologico ed eventualmente dosaggio di ormoni (CT, PTH) o markers di neoplasia tiroidea.

SCINTIGRAFIASCINTIGRAFIASomministrazione di isotopi γ-emittenti metabolizzati come lo iodio:-radioiodio: 131I, 125I, 123I captazione elettiva emissione γ cristallo rivelatore conteggio “colpi”-radiotecnezio: 99mTc (γ-camera)

Valutazione normali morfologica DIMENSIONI aumentate: gozzi (grossolana) ridotte: agenesia, ipotrofia, esiti chirurgici

normale Valutazione omogenea aumentata = iperfuzione: G. Tossico diffuso funzionale CAPTAZIONE ridotta = ipofunzione (accurata) diffusa: tiroiditi, gozzi colloidocistici

disomogenea Carcinomi aree ipocaptanti/”fredde”:ipofunz. Adenomi non funz focale

aree ipercaptazione/”calde”: iperfunzionanti

sviluppo retrosternale Valutazione tiroidi ectopiche topografica captazioni ectopiche

metastasi Ca funzionanti

“mappa”

(singole o multiple) Cisti

con inibizione del restante parenchima

parziale totale(fase pre-tossica) (fase tossica)

tiroidea

GOZZIGOZZIAumenti volumetrici tiroidei (di entità variabile) = strumaAumenti volumetrici tiroidei (di entità variabile) = struma

G.DiffusiClassificazione Morfologica

G.Multinodulari (GMN)

G. Tossici o IpertiroideiClassificazione Funzionale Eutiroidei o Semplici

G. non Tossici Ipotiroidei

GOZZI NON TOSSICIGOZZI NON TOSSICII G. Eutiroidei e i G. Ipotiroidei presentano caratteri comuni di morfologia, eziologia e patogenesi; si differenziano solo sul piano clinico-funzionale.PATOGENESI E FISIOPATOLOGIAPATOGENESI E FISIOPATOLOGIASarebbe il risultato di un tentativo di compenso a iniziale deficit di TH indotto da qualche agente eziologico x, y, z.

trofismoIniziale THTSH vascolarità outputTH

ormonogenesi

Normalizzato: TSH scende stabilizzandosi a livelli sufficientemente alti a mantenere l’eutiroidismo: Gozzo EUTIROIDEO

Non normalizzato: TSH resta alto, il gozzo continua a crescere senza conseguire l’eutiroidismo: Gozzo IPOTIROIDEO

ANATOMIA PATOLOGICA ED EVOLUZIONEANATOMIA PATOLOGICA ED EVOLUZIONE

G. DIFFUSI: tipici di fasi iniziali. Evolvono (anni) da forme diffuse IPERPLASTICHE a forme diffuse COLLOIDO-CISTICHE

G.MULTINODULARI: fase finale dell’evoluzione. Presentano tipica ETEROGENITA’ MORFOLOGICA e FUNZIONALE:

E. Morfologica: noduli di tessuto colloido-cistico alternati noduli di tess. iperplastico/adenomatoso

E. Funzionale: ipofunzionanti (ipocaptanti) normofunzionanti(normocaptanti)

mantengono dipendenza dal TSH con il tempo acquisiscono autonomia

funzionale (caldi) e di crescita

progressiva inibizione funzionale

progressiva inibizione TSH progressivo output TH

compenso (parziale) dell’ipersecrezione autonoma di TH per cui l’output complessivo cresce poco.

Quando l’inibizione delle aree non autonome è massimale (aree fredde) il compenso non è più possibile per cui l’output complessivo di TH è elevato: viraggio da Gozzo Semplice a Gozzo Multinodulare Tossico (spesso dopo esposizione a eccesso di iodio: Jod-Basedow-tossicosi).

EPIDEMIOLOGIA ed EZIOLOGIAEPIDEMIOLOGIA ed EZIOLOGIA

Aree di Endemia: il G. incide in oltre il 10% della popolazione: G. Endemici (da carenza iodica)

Aree non Endemiche: il G. incide in meno del 10% della popolazione: G. Sporadici (da cause varie)

I) GOZZI ENDEMICII) GOZZI ENDEMICI

Causa Primaria: Carenza Iodicasintesi di THTSHGozzo con compenso funzionale:

− completo se il deficit iodico è lieve: G. Endemico Eutiroideo

− incompleto se deficit iodico è severo: G. Endemico Ipotiroideo e Cretinismo Endemico

Concause possibili: fattori legati ad isolamento geografico:

− alimentazione ricca di cibi gozzigeni

− endogamia: seleziona ceppi genetici con diverso adattamento al deficit di Iodio

ERADICAZIONE DEL CRETINISMO ENDEMICO CON IODOPROFILASSI

II) GOZZI SPORADICIII) GOZZI SPORADICI

1) G. da Tireostatici. Interferiscono su qualche tappa della sintesi di THTSHGozzo (Eu/Ipotiroideo)

- alimentazione monotona con cibi ricchi di Tiocianati (o loro precursori): cavoli, rape, senape, tapioca, manioca,…

2) G. da Eccesso Iodico. In soggetti con alterata autoregolazione (intrinseca) l’iodio blocca ormonogenesi TSH Gozzo (Eu/Ipotiroideo)

- raro in adulti: per alimentazione monotona con alghe marine (Isola di Hokkaido)/farmaci con iodio (AMIODARONE, disinfettanti cutanei e orali)

- frequente in neonati da madre trattate con farmaci iodati (evitare!)

3) G. da deficit enzimatici ereditari. Compromettono qualche tappa della sintesi TH TSH Compenso funzionale: Completo G. Eutiroideo/ Incompleto G. Ipotiroideo

4) Gozzi post-tiroiditici. Le tiroiditi sono le cause più importanti di G. eu- o ipotiroideo, in particolare la tiroidite di Hashimoto.

Tionamidi: sovradosaggio terapeutico; feti di donne in terapia tireostatica Litio (30%)- farmaci

QUADRI CLINICIQUADRI CLINICIDifferiscono solo per aspetto funzionale: I) Segni di Ipotiroidismo

II) Gozzo di dimensioni variabili (diffuso o multinodulare)

III) Possibile EFFETTO MASSA per compressione trachea, esofago, nervo ricorrente, vene cervicali: senso di ingombro, corpo estraneo o disfagiadisfagia, raucedine o disfoniadisfonia, senso di soffocamento o dispneadispnea, ingorgo ritorno venoso dal capo talora accentuato dal sollevamento braccia (S. di Pemberton)

DIAGNOSIDIAGNOSII) Valutazione funzionale funzionale

- TH~ con TSH~: stato funzionale eutiroideo

- TH~ con TSH: Ipotir.Primario Subclinico: primitiva THTSH sufficiente a normalizzare i TH

- THcon TSH: Ipotir.Primario Conclamato: primitiva THTSH insufficiente a normalizzare i TH

II) Valutazione gozzo e sue dimensionidimensioni

- ECOGRAFIA: volume , strutt.disomogenea diffusa (degener.Coll.-cistica) e/o focale con noduli/cisti e calcificazioni

- SCINTIGRAFIA: captazione disomogenea diffusa (degener.Coll.-cistica) e/o focale con aree ipocaptanti alternate ad aree normo- o iper-

capt.

Attenzione!: viraggio in fase pretossica quando aree calde si alternano a inibizione funzionale del restante parenchima.

- RxGRAFIA TRACHEA-ESOFAGO, TC : ricerca di compressioni/dislocazioni per G. voluminosi e retrosternali

III) Valutazione naturanatura del Gozzo: eventuale AGOASPIRATO di noduli solidi o misti per escludere carcinoma

assenti: G. Eutiroidei

presenti: G. Ipotiroidei

TERAPIATERAPIA Stato funzionale tiroideo

Dipende da nella sua globalità

dimensioni del gozzo

dei singoli noduli

TERAPIA MEDICA CON LEVO-TIROXINA (LT4)TERAPIA MEDICA CON LEVO-TIROXINA (LT4) con nodi <1 cm: LT4 in dose SOSTITUTIVA (adeguata a riportare sia

G.Ipotiroidei TH sia TSH entro il range normale) con nodi >1cm: LT4 in dose SOPPRESSIVA:

G.Eutiroidei

con nodi <1cm: follow-up

N.B.: la terapia SOPPRESSIVA è controindicata in

TERAPIA CHIRURGICATERAPIA CHIRURGICAG.compressivi (voluminosi/retrosternali) emitiroidectomia:

G. non compressivi

tiroidectomia

tale da indurre un lieve aumento dei TH (non oltre la norma!) ma adeguata a provocare soppressione della secrezione di TSHstimolo di crescita tiroidea. ORMAI OBSOLETA

post-menopausa

anziani

cardiopatici

nodi molto grandinodi in accrescimento

al chirurgo perfrequenti recidive nodulari nel tempo

subtotale: poche recidive

totale: nessuna recidiva

Sintesi proteica Sintesi GH e IGF 1

Accumulo di mucoplisaccaridi idrofili Permeabilità capillare a proteine

CONSEGUENZE DEL DEFICIT DI THCONSEGUENZE DEL DEFICIT DI TH

I ALTERAZIONI METABOLICHE

RALLENTAMENTO velocità metabolica (specie processi catabolici)

METABOLISMO LIPIDICOMETABOLISMO LIPIDICO

- Incremento depositi adiposi lieve - Incremento depositi adiposi lieve

- Ipercolesterolemia- Ipercolesterolemia

- Ipertrigliceridemia- Ipertrigliceridemia

METABOLISMO PROTEICOMETABOLISMO PROTEICO- Infazia deficit di accrescimento

- Adulti interstizio: MIXEDEMA ubiquitario ma più evidente

cavità sierose: VERSAMENTI

↓ QO2

↓ termogenesi

CuteMucose Muscolimiocardio

Incremento ponderale

II ALTERAZIONI DELLA TERMOREGOLAZIONE• CRIOESTESIA E IPOSUDORAZIONE (90%) con cute fredda (85%) e secca dovuta ad

aumento della scarica adrenergica selettivamente diretta alla cute come risposta fisiologica riflessa appropriata a risparmiare calore riducendo la termolisi per compensare la bassa termogenesi.DEFICIT DI TH VELOCITA’ METABOLICA TERMOGENESI

TERMORECETTORI TEMPERATURA CENTRALE ⊕ CENTRALI

CUTE SECCA

IPOSUDORAZIONE

IPOTALAMO CUTE CRIOESTESIA TERMOLISI

VASOCOSTRIZIONE

TERMOCETTORI CUTE FREDDO E PALLIDA PERIFERICI

⊕

⊕

Attività

Simpatica

⊕

• Intolleranza all’esposizione acuta del freddo (fino all’ipotermia) e incapacità di acclimatazione all’esposizione cronica al freddo per il venir meno dell’effetto facilitante dei TH sulla termogenesi brivido-indipendente (=risposta lipolitica al freddo) mediata dal sistema adrenergicoTERMOCETTORI DEFICIT Termogenesi brivido-indipendente= risposta lipolitica grasso bruno e bianco CENTRALI TH

IPOTALAMO VASOCOSTRIZIONE CUTE

TERMOCETTORI RIFLESSO SOMATICO PERIFERICI Termogenesi brivido-dipendente

Attività

AdrenergicaFREDDO

⊕Selettiva

cute

Selettiva

BAT-WAT

Intollernza al freddo acuto

Incapacità acclimatazione

⊕

III ALTERAZIONI CUTANEE E MUCOSECUTE: pallida (65%) e fredda (85%) per vasocostrizione, SECCA e ruvida (95%) per secrezioni,

spesso ipercheratosi (gomiti)

CAPELLI: secchi e opachi (75%), fragili e rarefatti (55%) per crescita e telogen effluvium

PELI: rarefazioni diffusa specie al 3° esterno sopracciglia ma anche pube e ascelle

gonfiore diffuso: aspetto soufflè (80%), inespressivo

VOLTO edema perioculare specie alla palpebre con restringimento rima

MIXEDEMA lingua (macroglossia 85%)

ispessimento mucose voce rauca e profonda (50%)

rinofaringe e laringe

PERIFERIA: edema non improntabile: pretibiale, dorso piedi e mani, fosse sovraclaveari

IV ALTERAZIONI NEURO-PSICHICHE E MUSCOLARI perdita iniziativa e interessi fino all’abulia

sonnolenza con tendenza ad assopimento (90%) fino a letargia

ideazione lenta (bradipsichismo)

funzioni intellettive ridotte capacità di concentrazione e perdita memoria (65%)

loquela lenta (bradilalia) (90%) con tipica voce profonda

Rallentamento possibili deficit percettivi specie ipoacusia (30%)

debolezza muscolari (99%) e rigidità

funzioni motorie movimenti lenti e stentati

riflessi OT lenti specie achilleo

FACIES MIXEDEMATOSA

Scambiati per demenza!

V ALTERAZIONI CARDIOVASCOLARI Portata circ. per

Stato cardiocircolatorio IPODINAMICO = velocità di circolo con Resistenza periferiche

sensibilità a catecolamine (dubbia!)CAUSE effetto diretto della dei TH risposta adattiva fisiologica alla velocità metabolica tissutale e alla necessità di risparmiare calore

frequenza cardiaca

gittata sistolica

Cronotropismo BRADICARDIA (“polso raro”)

1)TH portata ritorno venoso velocità circolo

Inotropismo (-) PA PA PA flussi distrettuali

velocità metabolica vasocostrizione

polso “tardo”

effetto diretto

autoregolazione distrettuale

⊕

sistolica differenziale diastolica

miocardiopatia flaccidità, dilatazione, ipertrofia settale

MIXEDEMA CARDIOMEGALIA

versamento pericardico TH a lungo termine

coronaropatia

iperdislipemia aterosclerosi

talora enzimi

toni cardiaci voltaggi ECGbradicardiaturbe conduzione A-V e IVT piatte o invertiteangina (25%) specie dopo terapie sostitutive

ipertensione (25%)!

CUORE MIXEDEMATOSO

2)

Cuore Mixedematoso con versamento pericardico

Idem dopo terapia sostitutiva

Macroglossia

VI ALTERAZIONI GASTRO-ENTERICHERIDUZIONE APPETITO (45%) megacolon mixedematoso

motilità gastro-intestinale stipsi ostinata (60%) con possibilità di

Rallentamento di ileo dinamico mixedematoso

secrezioni digestivi dispesia

VII ALTERAZIONI DELLA SFERA SESSUALE1) Uomo: calo libido, spesso impotenza e oligospermia

Donna: calo libido, spesso anovulazione e infertilità.

Talora amenorrea ma più spesso polimenorrea e menorragie

2) Frequente iperprolattinemia da TRH indotto dai TH, rara galattorrea

VIII ALTERAZIONI SVILUPPO NELL’INFAZIA

NEURO-PSICHICO (età neonatale): mancato completamento sviluppo

cerebrale che si arresta a quello conseguito a termine vita fetale età neonatale: NANISMO DISARMONICO

IPOEVOLUTISMO SOMATICO da disgenesia delle epifisi

età giovanile: ritardo severo dell’accrescimento (ARMONICO)

SESSUALE: ritardo crisi puberale

IPOPLASIA CORTICALE

IPOPLASIA PROIEZIONI DENDRITICHE

ANOMALIE MIELINIZZAZIONE NEURITICA

ANOMALIE VASCOLARIZZAZIONE

IPOTIROIDISMIIPOTIROIDISMISECONDARI (5%) : da deficit di TSH primitivo (ipofisario): tumori, Sd sella vuota

o TROFOPRIVI secondario (ipotalamico): tumori

autoimmune: IPOTIROIDISMO PRIMARIO IDIOPATICO

Acquisiti IPOTIR. POST-CHIRURGICO

TIREOPRIVI post-ablativo

IPOTIR. POST-ATTINICO

Congeniti (agenesia, ipogenesia): CRETINISMO sporadico Atireotico

PRIMARI Endemici: da carenza iodica: CRETINISMO Endemico con Gozzo/G.Ipotir. endemico

(95%) GOZZI da eccesso iodico

IPOTIR. da tireostici CRETINISMO Sporadico con Gozzo/G.Ipotir. sporadico

Sporadici da deficit enzimatici

da tiroiditi: IPOTIR. post-tiroiditico (specie Hashimoto)

QUADRI CLINICIQUADRI CLINICIQuadri variabili in rapporto a 2 fattori:

IPOTIROIDISMO dell’ADULTO

- ETA’ insorgenza deficit IPOTIROIDISMO NEONATALE-INFANTILE

IPOTIROIDISMO GIOVANILE

forme lievi asintomatiche (IPOTIROIDISMO SUBCLINICO) con TH ∼ ma TSH forme floride sintomatiche (IPOTIROIDISMO CONCLAMATO) con TH e TSH

TSH

TSH

SEN

ZA G

OZZ

O

- Entità del deficit

DIAGNOSISpesso difficile in fase iniziale per insidiosità evoluzione e aspecificità sintomi (specie anziani).

Una volta sospettata confermare ipotiroidismo diagnosi eziologica

I) DIAGNOSI di IPOTIROIDISMOTH∼ con TSH:TH normali grazie a TSH: IPOTIR. Primario SUBCLINICO: primario TH TSH suff. a normalizzare TH

TH con

II) DIAGNOSI EZIOLOGICA

TSH:TSH appropriato a TH : IPOTIR. Primario CONCLAMATO: primario TH TSH insuff. a ,, TH

TSH∼:TSH inappropr. a TH:IPOTIR.Secondario a deficit ipotalamo-ipofisario: TSHTHpossibile normal.TSH Anamnesi personale e familiare

Assenza o presenza di Gozzo (diffuso o multinodulare); conferma Ecografica

ANAMNESI PERSONALE FAMILIARITA’ GOZZO

parto difficile, cefalea, turbe visive, sessuali NO ipotrofia

Ipotiroidismo.second. Ipofisario o Ipotamico

colesterolo (anziché ). TAC-RMN. FSH-LH-ACTH. TRH-test

pregressa chirurgia o radioiodio NO no! Ipotiroidismo Post-Ablativo

AN. muta, coesistenza immunoopatie FREQUENTE ipotrofia Ipotir. Primario Idiopatico anticorpi anti TG e anti TPO

provenienza da area endemica FREQUENTE Gozzo Ipotiroideo Endemico

sostanze gozzigene o iodio NOvariabilespesso

multinodulareG. Ipot. da tireostatici o Iodio

esordio giovanile SI G. Ipot. da deficit enzimatici esami speciali

AN. muta;pregressa fase tireotossica FREQUENTE variabile

diffusoIpot. Post-Tiroidite di

Hashimoto (molto frequente) anticorpi anti TG e anti TPO

AN. muta;pregressa fase tireotossica NO piccolo (50%)

diffusoIpot. Post-Tiroidite Silente

(raro 5%)

Pregressa fase tireotossica e flogosi dolorosa con febbre NO variabile

asimmetricoIpot. Post-Tiroidite Subacuta

(raro) VES

TERAPIA DELL’IPOTIROIDISMOTERAPIA DELL’IPOTIROIDISMO

TERAPIA CON LEVO-TIROXINA (LT4) in dose sostitutiva cioè sufficiente a mantenere

normali TH e TSH; l’indice più sensibile è il TSH (non utilizzabile per ipotiroidismi seondari!).

- Attacco con basse dosi (25-50µg/die) soprattutto in anziani, specie cardiopatici per evitare

crisi anginose o aritmie ipercinetiche.

- Adeguare la dose dopo 2 mesi previo controllo ormoni.

AVVERTENZA: in IPOTIROIDISMO SECONDARIO si associa spesso Iposurrenalismo che può

essere inapparente finché persiste l’ipometabolismo: se questo è corretto con LT4 può

precipitare crisi surrenalica!

QO2

termogenesi

CONSEGUENZE dell’ECCESSO dei THCONSEGUENZE dell’ECCESSO dei THI ALTERAZIONI METABOLICHEI ALTERAZIONI METABOLICHE

Accelerazione velocità metabolica (specie processi catabolici)

METABOLISMO LIPIDICOMETABOLISMO LIPIDICO- deplezione depositi adiposi

-- IpocolesterolemiaIpocolesterolemia

- Ipotrigliceridemia- Ipotrigliceridemia

METABOLISMO PROTEICOMETABOLISMO PROTEICO

Calo ponderale

muscoli

deplezione proteica

scheletro osteoporosi

debolezza

perdita di massa

perdita di matrice

liberazioni minerali

II ALTERAZIONI TERMOGENESIII ALTERAZIONI TERMOGENESI• TERMOESTESIA E IPERSUDORAZIONE con cute calda e umida dovute a riduzione della scarica

adrenergica selettivamente diretta alla cute come risposta fisiologica riflessa appropriata a disperdere calore aumentando la termolisi per compensare l’eccessiva termogenesi.ECCESSSO DI TH ⊕ VELOCITA’ METABOLICA TERMOGENESI

• INTOLLERANZA ALL’ESPOSIZIONE AL CALDO (90%) con tendenza a sviluppare ipertermia (lieve!) per impossibilità ad incrementare ulteriormente la termolisi in quanto già stimolata al massimo-.

III ALTERAZIONI CUTE E ANNESSIIII ALTERAZIONI CUTE E ANNESSI20) Cute calda e sudata

21) Capelli fini e friabili con telogen effluvium, unghie fragili

TERMORECETTORI TEMPERATURA CENTRALE CENTRALI

CUTE UMIDA

IPERSUDORAZIONE

IPOTALAMO CUTE TERMOESTESIA TERMOLISI

VASODILATAZIONE

TERMOCETTORI CUTE CALDA PERIFERICI

⊕

Attività

Simpatica

IV MANIFESTAZIONI OCULARIIV MANIFESTAZIONI OCULARIATTENZIONE!: vanno distinte le manifestazioni possibili in tutte le tireotossicosi da quelle possibili solo

nel Basedow.

• Manifestazioni comuni a tutte le tireotossicosi: oftalmopatia non infiltrativa o PSEUDO-ESOFTALMO

(70%), patogenesi ignota attribuita ad aumentata sensibilità alle catecolamine perché migliora con β-bloccanti

rarità ammicamento, tremori palpebre socchiuse

SGUARDO SBARRATO con allargamento rima palpebrale

scopertura sclera sovrastante l’iride

accentuazione della scopertura sclerale nei movimenti verticali dei globi oculari da asinergia dei muscoli estrinseci:

1) nello sguardo in basso la palpebra ritarda rispetto al globo (SEGNO DI GRAEFE)

2) nello sguardo in alto la palpebra anticipa rispetto al globo

II) Manifestazioni esclusive del M. di Basedow: oftalmopatia infiltrativa Basedowiana o ESOFTALMO

VERO, patogenesi autoimmune. E’ presente nel 50% dei casi di Basedow:

PROPTOSI + alterazioni motilità oculare (v. Basedow) + oftalmopatia non infiltrativa.

per retrazione palpebra superiore da ipertonia muscolo elevatore

V ALTERAZIONI NEURO-PSICHICHEV ALTERAZIONI NEURO-PSICHICHE Nervosismo (99%): stato di irrequietezza e insofferenza

con desiderio di essere sempre attivo.

Stanchezza (90%) che frustra il desiderio di iperattività.

FUNZIONI NEURO-PSICHICHEFUNZIONI NEURO-PSICHICHE Insonnia o sonni agitati non riposanti.

Tachipsichismo

Tachilalia Stato ansioso

Tremori fini (97%) rilevabili soprattutto alle mani e alle palpebre socchiuse.

Riflessi OT accelerati talora fino al clone.

IpercinesiaACCELERAZIONEACCELERAZIONE

Debolezza muscolare (70%). Masse muscolari raramente Ridotte (Miopatia Tireotossica).

FUNZIONI MOTORIEFUNZIONI MOTORIE

VI MANIFESTAZIONI CARDIOCIRCOLATORIEVI MANIFESTAZIONI CARDIOCIRCOLATORIE Portata circ. per

Stato cardiocircolatorio IPERDINAMICO = velocità di circolo con Resistenza periferiche

sensibilità a catecolamine (dubbia!) ma il quadro migliora con β-bloccanti!CAUSE effetto diretto della dei TH risposta adattativa fisiologica alla velocità metabolica tissutale e alla necessità di dissipare calore

Frequenza TACHICARDIA + ARITMIE SV

TH portata ritorno venoso velocità circolo

Inotropismo (+) PA PA PA flussi distrettuali

velocità metabolica vasodilatazione

frequenza cardiaca

gittata sistolica

sistolica differenziale diastolica

distrettuali

polso celerepolso ampio

extrasistolitachicardia parossisticaFFA (10%)Cardiopalmo (90%)

Palpitazioni (90%)

⊕

⊕

⊕ ⊕ ⊕ ⊕

⊕

⊕

⊕

⊕

⊕

⊕

effetto diretto

autoregolazione

COMPLICANZE: CARDIO- TIREOTOSSICOSIIl sovraccarico di lavoro è ben tollerato nel pz con cuore normale ma la riserva funzionale in risposta allo sforzo è ridotta. Se si instaura FFA può comparire insufficienza cardiaca specie in pz con preesistente cardiopatia (anziani!!)

L’eccesso di TH deprime l’efficacia della digitale: occorre aumentare le dosi

Il sovraccarico di lavoro accentua il consumo di O2 con POSSIBILITÀ DI ANGINA specie in pz con preesistente coronaropatia (anziani!!)

VII MANIFESTAZIONI GASTRO-ENTERICHEVII MANIFESTAZIONI GASTRO-ENTERICHE- Appetito aumentato (65%) ma inadeguato alle elevate richieste caloriche calo ponderale (85%)

raramente anoressia (9%) specie in anziani (30%)

- Accelerazione della motilità gastro-intestinale iperdefecazione (35%) o raramente diarrea (30%)

ovvero normalizzazione di un alvo precedentemente stitico.

- Spesso disfunzioni epatiche con transaminasi, gamma-GT e fosfatasi alcalina

VIII ALTERAZIONI SCHELETRICHEVIII ALTERAZIONI SCHELETRICHE

Accelerazione del riassorbimento > deposizione ossea : OSTEOPOROSI SECONDARIA

IX ALTERAZIONI SFERA SESSUALEIX ALTERAZIONI SFERA SESSUALE- Alterazioni del ritmo mestruale più spesso amenorrea

TIROTOSSICOSITIROTOSSICOSIInsieme di manifestazioni da esposizione ad Insieme di manifestazioni da esposizione ad TH circolantiTH circolanti

PATOGENESI dell’eccesso di TH accelerazione della produzione tiroidea: IPERTIROIDISMO

senza accelerazione ,, ,, : NON IPERTIROIDISMO

TSH:adenomi ipofisari :TSH ∼

SECONDARIE:iperstimolaz, per prod. autonoma di Mola vescicolare

TT con hCG:mal. trofoblastiche Coriocarcinoma

IPERTIROIDISMO Ca Embrionario

iperstimolaz. per prod. autoimmune di TSI: Gozzo tossico diffuso (M. Basedow)

PRIMARIE Adenoma tossico (Plummer)

acquisizione di autonomia funzionale intrinseca G. tossico multinodulare

Ipertir. da Iodio (Jod-Basedow)

TSH

Tiroidite Silente

PRIMARIE: liberazione scorte TH preformati in fasi iniziali ,, subacuta

TT senza ,, cronica (Hashi-tossicosi)

IPERTIROIDISMO esogena: tirotossicosi fittizia

EXTRAIROIDEE: sorgente extratiroidea di TH struma ovarico

endogena

metastasi di Ca.

Testicolo

Senza gozzo

funzionante

c

apta

zion

e c

apta

zion

e

GOZZO TOSSICO DIFFUSO o M. di BASEDOW (o di GRAVES)GOZZO TOSSICO DIFFUSO o M. di BASEDOW (o di GRAVES)Tirotossicosi con ipertiroidismo sostenuta da produzione di anomali autoanticorpi stimolanti la tiroide

La forma classica si presenta con triade clinica:

- Gozzo diffuso tossico (99%)

- Oftalmopatia infiltrativa (~50%)

- Dermopatia infiltrativa (~5%)

EPIDEMIOLOGIAEPIDEMIOLOGIAE’ la tireopatia più frequente e la causa prevalente di tutte le tirotossicosi

SESSO: assoluta prevalenza femminile → 7-10 : 1

ETA’: prevale fra 20-50 anni

FAMILIARITA’: elevata incidenza familiare di malattie autoimmuni (sia tiroidee sia extratiroidee)

PATOGENESIPATOGENESIAUTOIMMUNE: tipica presenza di anticorpi organo-spec.:

Basedow non correlati anti TG (30%) aspecifici, presenti anche nelle altre tireopatie autoimmuni

anti TPO (80%)

Basedow correlati: anti TSH recettore (90%) specifici e patognomonici

PATOGENESI OFTALMOPATIA INFILTRATIVA: autoimmune ma antigeni e anticorpi non identificati con certezza.

ANATOMIA PATOLOGICAANATOMIA PATOLOGICA I) GOZZO DIFFUSO

- Tiroide uniformemente ingrandita con vistosa ipervascolarizzazione.

- Iperplasia cell.follicolari. Infiltrati linfocitari organizzati in follicoli linfoidi

II) OFTALMOPATIA INFILTRATIVA

Aumento volume tessuto retro-orbitario + muscoli oculari per infiltrato linfocitario +

mucopolisaccaridi idrofili

III) DERMOPATIA INFILTRATIVA

Infiltrazione linfocitaria del derma + accumulo ac. jaluronico (idrofilo per cui determina edema duro)

FISIOPATOLOGIAFISIOPATOLOGIA La tirotossicosi non è dovuta ad acquisizione di autonomia funzionale intrinseca tiroidea ma a

sovrastimolazione mediata dagli anticorpi che mimetizzano l’azione biologica del TSH. Ne consegue:

1) Iperplasia tiroidea = gozzo

2) Ipertiroidismo TH soppressione TSH

Sono accelerate tutte le tappe dell’ormonogenesi:

- uptake iodico ipercaptazione alla scintigrafia

- organificazione, accoppiamento iodo-tirosine, sintesi tireoglobulina

- produzione di T3 e T4 ma con aumento di T3 proporzionalmente maggiore: in qualche caso T3 arriva ad eguagliare T4 (T3-tossicosi)

3) Ipervascolarizzazione

QUADRO CLINICOQUADRO CLINICOG. TOSSICO DIFFUSO (99%)

TRIADE CLASSICA OFTALMOPATIA INFILTRATIVA (50%)

DERMOPATIA INFILTRATIVA (5%)

A GOZZO TOSSICO DIFFUSOE’ il componente di gran lunga più importante della triade, quasi immancabile

I) GOZZO DIFFUSOE’ di entità variabile (lieve o vistoso) comunque sempre uniforme e simmetrico.Consistenza elastica o soffice, superficie liscia, senza nodosità (salvo preesistenza: GMN Basedowificato)Talora palpazione di fremito e frequente ascoltazione di soffio (75%) da ipervascolarizzazione

II) TOSSICOSISintomi da eccesso di TH (vedi).L’esordio è generalmente graduale con nervosismo, intolleranza al caldo, ipersudorazione, palpitazioni, astenia, segni oculari; nelle donne si può avere amenorrea tra i primi disturbi.Il quadro si completa nel giro di qualche mese; esistono forme ad andamento più rapido (poche settimane).

COMPLICANZA: CRISI TIROTOSSICA

E’ la manifestazione estrema (rara ma spesso fatale) dell’ipermetabolismo. Patogenesi non chiara (i TH non sono particolarmente elevati); la crisi è scatenata da stress: interventi chirurgici (in generale ma soprattutto sulla tiroide), infezioni, traumi, tossiemia gravidica.QUADRO: - ipertermia severa con sudorazione profusa; - nausea, vomito, dolori addominali; - marcatissima tachicardia con aritmie, talora insuff. cardiaca e infine shock - marcatissimo tremore e agitazione e/o delirio, indi stupore e comaSe non riconosciuta e trattata porta invariabilmente a morte.

30% SIMULTANEA A TIROSSICOSI

70% SUCCESSIVA A TIROTOSSICOSI

RARAMENTE ANTECEDENTE

GOZZO DIFFUSO

TOSSICOSI

B OFTALOMOPATIA INFILTRATIVAVa differenziata dalle manifestazioni oculari possibili in tutti i tipi di tirotossicosi (PSEUDO-ESOFTALMO: allargamento rima palpebrale per retrazione palpebra superiore, rarità ammiccamento, asinergia movimenti globo-palpebra), che sono di natura non infiltrativa e regrediscono correggendo la tirotossicosi. Al contrario l’Oftalmopatia Basedowiana è di natura infiltrativa ed è SPECIFICA della malattia ma NON OBBLIGATORIA (50%); inoltre quando è presente ha andamento indipendente dalla tirotossicosi (e dalla sua terapia): essa può manifestarsi simultaneamente oppure successivamente o addirittura precedere la tirotossicosi: in casi rari può rimanere l’unica manifestazione (OFTALMOPATIA BASEDOWIANA EUTIROIDEA).

Il quadro (spesso sovrapposto alle manifestazioni oculari comuni a tutte le tirotossicosi) comprende

I ESOFTALMO O PROPTOSI

Può essere di grado variabile, simmetrico o asimmetrico, talora mascherato da EDEMA PERIORBITALE, l’osservazione di profilo può migliorare la valutazione sul piano

della fronte.

La proptosi comporta allargamento

della rima palpebrale che accentua lo sguardo sbarrato

e conferisce tipica FACIES BASEDOWIANA.

La proptosi impedisce la completa chiusura palpebrale

(lagoftalmo) durante l’ammiccamento e il sonno compromettendo la normale umidificazione e lavaggio del globo: ciò facilita i processi flogistici: chemosi, congiuntiviti, cheratiti e abrasioni corneali.

ESOFTALMO vero

TURBE OCULOMOTORIE

II TURBE OCULOMOTORIE

semplice affaticamento visivo o senso di tensioneForme lievi difficoltà allo sguardo verso l’alto, diplopia alla visione ravvicinata

per deficit di convergenza

Forme gravi: oftalmoplegia di uno o più muscoli con strabismo e diplopia

C DERMOPATIA INFILTRATIVAE’ presente solo nel 5% dei casi (quasi sempre coesiste una grave Oftalmopatia)Si presenta in forma di placche violacee, a buccia d’arancia, dure, separate o confluenti che si localizzano prevalentemente in sede pretibiale e dorso dei piedi, raramente al dorso delle mani o al volto.

COMPLICANZE: ESOFTALMO MALIGNO.

Quando l’infiltrazione retro-bulbare è massiva può provocare compressione del nervo ottico (con edema papillare e perdita del visus) e lussazione del bulbo oculare. I fenomeni ulcerativi corneali e i fatti flogistici possono condurre a panoftalmite che distrugge l’occhio e richiede l’enucleazione.

DECORSODECORSOMolto variabile; non influenzato da terapia!!!

persiste per anni pur riducendosi di intensitàTIROTOSSICOSI andamento ciclico con remissioni alternate a riaccensioni

remissione dopo molti mesi (o anni) ma possono comparire recidive viraggio in Tiroidite di Hashimoto che evolve poi in ipotiroidismo.

OFTALMOPATIA: decorso variabilissimo, indipendente dall’andamento della tirotossicosi

DIAGNOSIDIAGNOSINon offre problemi nella forma CLASSICA dato che l’oftalmopatia è patognomonica. E’ utile comunque conferma laboratoristica.

TH (specie forme libere) con T3 >T4 per cui talora si eguagliano TSH soppresso alto titolo di Ab-anti TPO (80%) e Ab-anti TG (30%) alto titolo di Ab-anti TSH recettori (90%) : aumento di volume con ipercaptazione diffusa : aumento di volume diffuso senza nodosità

ORMONI

ANTICORPI

SCINTIGRAFIA

ECOGRAFIA

GOZZO ANTICORPI

Adenoma tossico di Plummer nodulo singolo no Scintigrafia tipica

Gozzo tossico multinodulare multinodulare no Scintigrafia tipica

Ipertiroidismo da iodio (Jod-Basedw) multinodulare no Captazione

Ipertiroidismi secondari diffuso, equivalente no hCG in malattia trofoblastica

T.Tossicosi transitoria della Tiroidite Silente diffuso ma piccolo basso

titolo Captazione

T.Tossicosi transitoria della Tiroidite Hashimoto diffuso, equivalente alto

titolo Captazione

T.Tossicosi transitoria della Tiroidite Subacuta

asimmetrico, dolore, febbre

basso titolo Captazione

T.Tossicosi fittizia assente no Captazione, HTG

DIAGNOSI DIFFERENZIALE da ALTRE TIROTOSSICOSI con QUADRO ORMONALE IDENTICODIAGNOSI DIFFERENZIALE da ALTRE TIROTOSSICOSI con QUADRO ORMONALE IDENTICO

TERAPIATERAPIASolo palliativa, non causale. Distinte le terapie di

TERAPIA GOZZO TOSSICOMira a ridurre l’iperproduzione TH :

A TERAPIA CONSERVATIVATERAPIA CONSERVATIVAUtilizza farmaci che riducono la sintesi o la secrezione di TH o i loro effetti periferici.

I) INIBITORI SINTESI di TH (TIREOSTATICI)

Deprimono la sintesi di nuovi TH ma non la secrezione di TH preformati: quindi l’effetto compare solo dopo un PERIODO di LATENZA in cui le scorte si esauriscono (solo 2 settimane nel Basedow rispetto a 2-3 mesi nel normale).TIONAMIDI inibiscono l’organificazione e l’accoppiamento delle iodotirosine:

-Metimazolo-Propiltiuracile: oltre all’azione tireostatica deprime anche la conversione periferica di T4 a T3

AGRANULOCITOSI (febbre, mal di gola); piastrinopenia, edemi, artro-mialgie, epatiti, reazioni cutanee.GRAVIDANZA: passano la placenta (Metimazolo > Propiltiuracile): ridurre le dosi (non sospenderle!!)

per ridurre il rischio di ipotiroidismo con gozzo nel feto.ALLATTAMENTO: il Metimazolo (non il Propiltiuracile) passa nel latte: evitare l’allattamento.Durata TERAPIA: 12-18 mesi nella speranza di remissione spontanea (la terapia non influenza il decorso) Se compaiono esacerbazioni (70%!!!), o intolleranze si passa a provvedimento definitivo (ABLATIVO).

Gozzo TossicoOftalmopatia

T. CONSERVATIVA T. ABLATIVA

Reazioni avverse

II) INIBITORI DELLA SECREZIONE di TH

Deprimono acutamente la secrezione di TH preformati ma non la sintesi di nuovi TH: quindi l’effetto compare rapidamente ma è transitorio (con frequenti esacerbazioni alla sospensione). Sono utili in situazioni di emergenza in cui non si può attendere il periodo di latenza delle Tionamidi (cardiotirotossicosi, preparazione ad interventi chirurgici urgenti). Vanno sempre associati alle Tionamidi e sospesi appena trascorso il periodo di latenza.

1) Cortisonici: miglioramento rapido per inibizione acuta della secrezione tiroidea e della conversine periferica di T4 a T3.

2) Iodio: duplice azione - inibizione acuta secrezione tiroidea (spesso incompleto) ma transitoria !

- involuzione dell’iperplasia e dell’ipervascolarità (entro 7-10 giorni): tale effetto è sfruttato per facilitare interventi sulla tiroide: riduce il rischio di crisi

tirotossica da liberazione acuta di TH nel corso della manipolazione chirurgica.

III) BETA-BLOCCANTI

Deprimono acutamente moltissimi effetti dell’eccesso di TH senza influenzare né la sintesi né la secrezione tiroidea. Sono utili per alleviare rapidamente i sintomi della tirotossicosi (cardio-vascolari, termoregolatori, oculari (non oftalmopatia !), nervosi) in attesa che compaiano gli effetti delle Tionamidi(sempre da associare).

Agiscono con meccanismo ignoto (probabilmente simpaticolitico). Il più usato è il Propranolo che oltre all’effetto antagonista non selettivo (β1 e β2),deprime anche la conversione periferica T4 a T3.

B TERAPIA ABLATIVATERAPIA ABLATIVACorregge definitivamente l’iperproduzione di TH con provvedimenti che riducono la massa tiroidea funzionante.

I) RADIOIODIO: 131IE’ il provvedimento più impiegato perché: semplice ed economico: evita ricovero e intervento chirurgico

evita i rischi della chirurgiarischi molto bassi rarissime complicanze a breve termine (Tiroidite da raggi)

sicuro complicanze a lungo termine più favorevoli di quelle chirurgichescevro di danni radiobiologici perché captato elettivamente da tiroide iperattiva, quindi:a) ottiene una distruzione parziale della tiroide per cui corregge l’iperattività senza

aumentare il rischio di carcinogenesi tiroidea non carginogenesi extratiroideab) dosi extratiroidee

non mutazioni genetiche: però meglio evitare gravidanze entro 1 anno, assoluta controindicazioni per gravidanza in

atto.

COMPLICANZE: -Ipotiroidismo Post-Attinico con elevata frequenza nel tempo (30% a 5 anni, 40-70% a 10).

-Possibile peggioramento oftalmopatia infiltrativaII) TIROIDECTOMIA SUB-TOTALE

E’ il provvedimento meno impiegato perché:-impegnativo e costoso

intraoperatorio: incidenti anestesia, emorragia -discreto rischio lesioni nervo ricorrente con paralisi laringea

post-operatorio ipoparatiroidismo ipocalcemico (transitorio o permanente) Ipotiroidismo post-Chirurgico pressochè certo.

però meglio evitarla sotto i 20-30 anni

TERAPIA OFTALMOPATIATERAPIA OFTALMOPATIAL’oftalmopatia è poco influenzata dalla terapia della tirotossicosi (sia conservativa sia

ablativa).

Non esiste terapia specifica veramente efficace; fortunatamente in genere sono forme lievi, o anche importanti che però migliorano spontaneamente.

Tentativi terapeutici per forme severe con Proptosi elevata ed Oftalmoplegia:

5) CORTISONICI in alta dose

6) Terapia radiante retro-bulbare

Per forme severe con rischio di perdita dell’occhio:

INTERVENTO di DECOMPRESSIONE = demolizione di una o più pareti dell’orbita (!!)

TERAPIA DERMOPATIATERAPIA DERMOPATIARaramente necessaria.

Utili Corticosteroidi per uso topico.

ADENOMA TOSSICO O M. di PLUMMERADENOMA TOSSICO O M. di PLUMMERTirotossicosi con Ipertiroidismo sostenuto da un adenoma funzionante autonomamente dal TSH

PREVALENZA: PREVALENZA: fra 30-40 anni

EZIOPATOGENESI: EZIOPATOGENESI: serie di mutazioni puntiformi del gene del TSH-recettore che porta a sintesi di recettore in stato di attivazione “costitutiva” (non necessita del legame con il TSH)

ANATOMIA PATOLOGICA: ANATOMIA PATOLOGICA: Adenoma follicolare quasi sempre singolo. Frequenti fatti necrotici o emorragici con successive calcificazioni grossolane.

FISIOPATOLOGIA ed EVOLUZIONE: FISIOPATOLOGIA ed EVOLUZIONE:

per definizione è dotato di intrinseca autonomia progressivo (anni) dell’output

TH progressiva inibizione secrezione TSH progressiva inibizione funzionale del tessuto sano che compensa l’iperattività crescente dell’adenoma (FASE PRETOSSICA). Il compenso viene meno quando l’inibizione funzionale del tessuto sano è divenuta completa per cui l’output globale di TH comincia a crescere proporzionalmente alla crescita dell’Adenoma (FASE TOSSICA). In caso di necrosi spontanea o emorragia la tirotossicosi migliora, il TSH risale e il tessuto sano riprende a funzionare.

QUADRO CLINICOQUADRO CLINICO

FASE PRETOSSICA: FASE PRETOSSICA: asintomatica salvo rilievo di nodulo isolato; possibile dolore acuto in caso di emorragia intranodulare.

FASE TOSSICAFASE TOSSICA: segni di tirotossicosi (più lievi che nel Basedow) con prevalenza di quelli cardiovascolari.

DIAGNOSIDIAGNOSI

FASE PRETOSSICA: FASE PRETOSSICA: TH∼, TSH (= ipert. subclinico);Scinti: area calda con inibizione funz. parziale restante parenchima

FASE TOSSICA: FASE TOSSICA: TH, TSH (= ipert. franco);Scinti: area calda con inibizione funz. completa restante parenchima

FASE NECROTICAFASE NECROTICA: TH∼, TSH∼ (= eutiroidismo); Scinti: area fredda e normocaptazione restante parenchima (Ca ?)

TERAPIATERAPIA

FASE PRETOSSICA:FASE PRETOSSICA: nessun trattamento, solo follow-up per cogliere viraggio in tossicosi ( mai LT4!!)

FASE TOSSICA: FASE TOSSICA: • • età < 20-30 anni ovvero noduli voluminosi: EMITIROIDECTOMIA

• • età > 20-30 anni: RADIOIODIO indi follow-up per possibile ipotiroidismo post-attinico.

funzionale: produzione TH svincolata da TSH

di crescita: proliferazione cellulare spontanea

GOZZO TOSSICO MULTINODULAREGOZZO TOSSICO MULTINODULARETirotossicosi con Ipertiroidismo da acquisizione autonomia funzionale da parte di aree iperplastiche-adenomatose di un vecchio gozzo multinodulare non tossico.

PREVALENZA: PREVALENZA: donne (dato che deriva da un gozzo non tossico), anziani > 50 anni (dato che evolve da gozzo di lunga data)

PATOGENESI e FISIOPATOLOGIAPATOGENESI e FISIOPATOLOGIA: tipica eterogeneità morfo-funzionale (come GMN non tossico): alternanza di aree involute colloido-cistiche e di aree iperplastico-adenomatose che nel corso degli anni tendono ad assumere autonomia funzionale intrinseca e a produrre eccesso di TH progressiva inibizione di TSH progressiva inibizione aree non autonome che compensa l’iperattività delle aree autonome (FASE PRETOSSICA). Viraggio in Fase Tossica in 2 modalità:

- lentamente nel corso di anni come conseguenza del progressivo aumento delle aree autonome

- bruscamente per esposizione ad un carico iodico: IPERTIROIDISMO da IODIO o JOD-BASEDOW: si ammette che lo iodio smascheri uno stato di preesistente autonomia funzionale. La possibilità di viraggio tossico brusco sconsiglia l’uso in soggetti anziani di mezzi di contrasto radiologici e farmaci ricchi di iodio (amiodarone !!).

QUADRO CLINICOQUADRO CLINICOSegni di tirotossicosi (più lievi) con prevalenza di segni cardiovascolari (pericolosi perché si tratta di anziani!)

Gozzo (multinodulare) spesso molto voluminoso con frequenti FENOMENI COMPRESSIVI.

DIAGNOSIDIAGNOSIStoria clinica di vecchio Gozzo Non Tossico

TSH soppresso con TH ~/

Eco: gozzo multinodulare

Scintigrafia: aree calde alternate ad aree fredde.

TERAPIATERAPIAFASE PRETOSSICA: nulla

FASE TOSSICA: TERAPIA ABLATIVA:

- Gozzi voluminosi e compressivi: Tiroidectomia totale Ipotiroidismo post-ablativo terapia sostitutiva

- Gozzi non chirurgici : Radio-Iodio possibile ipotiroidismo post-ablativo follow-up

TUMORI MALIGNI TIROIDEI

SECONDARI (= metastatici) : rari

PRIMITIVI

Sarcomi: rarissimi

Linfomi: rari

Carcinomi

Derivati da cell. follicolari

Derivati da cell. Parafollicolari: K Midollare

ben differenziati

non ben differenziati

K Papillare

K Follicolare

K scarsam. differenziato

K Anaplastico

K BEN DIFFERENZIATI (DTC)

EPIDEMIOLOGIA E FATTORI DI RISCHIO

• K PAPILLARE

PREVALENZA: 85 - 90%, F>M 2:1, età 30-50

Negli ultimi 30 aa aumento di 4 volte dell’incidenza (ma non della mortalità) per incremento equivalente dei microcarcinomi attribuito a miglioramento della capacità diagnostica

FATTORI DI RISCHIO:

- familiarità

- RADIAZIONI

• K FOLLICOLARE

PREVALENZA: dipendente da apporto iodico: 25% in aree iodocarenti, scende a 5% in aree iodosufficienti

F> M 2:1, età > 40 aa

FATTORI DI RISCHIO:

- nessuno, salvo il deficit iodico

K BEN DIFFERENZIATI

ANATOMIA PATOLOGICA• Caratteri comuni ai 2 istotipi: ipercellularità (con architettura variabile)+ presenza di colloide

(scarsa)

• Caratteri distintivi PAPILLARE FOLLICOLARE

atipie nucleari caratteristiche assenti

corpi psammomatosi sì no

architettura prevalente in papille in follicoli

focalità spesso multipla singola

capsula tumorale raraPresente e superata: FTC Minimamente Invasivo

invasivitàvascolare scarsa

Marcata: se presente FTC Ampiamente Invasivo

linfatica marcata scarsa

varianti istologiche

follicolare, capsulata,

a cell.alte/colonnari,

sclerosante diffusa

MICROCARCINOMA, ecc…

Ossifila (Hurtle)

Insulare

K MIDOLLARE (MTC)Origina dalle Cell. C, parafollicolari (neuroectodermiche)

PRODOTTI SECRETORI- invariabilmente produce CT, fondamentale per diagnosi, ma priva di effetti clinici anche se molto

alta- spesso produce anche CEA, utile per diagnosi- raramente cosecerne anche altri peptidi che possono dare sintomi

PG / VIP ⇨ diarrea acquosaserotonina ⇨ s. da carcinoideACTH ⇨ s. di Cushing

EPIDEMIOLOGIAPrevalenza tra tutti i K tiroidei: ~ 5%Prevalenza tra tutti i noduli: 1/250 ⇨ dosare CT almeno una volta!

sporadica 80%2 forme epidemiologiche

familiare 20%

PRESENTAZIONE CLINICA K TIROIDEI

• PRESENTAZIONI INUSUALI- sintomi compressivi (specie disfonia!)- sintomi di metastasi di origine inspiegata- sintomi di MEN2 o rilievo casuale di ↑ CT/CEA limitatamente

a K midollari

• PRESENTAZIONI USUALI

- Riscontro casuale (obiettivo/strumentale) di nodularità tiroidea e/o linfoadenopatie regionali ⇨ diagnostica specifica

specie per K Anaplastici/Midollari

DIAGNOSTICA DEI NODULI TIROIDEISi tratta di patologia frequentissima, F>>M, crescente con età: ~ 50% donne adulte ha noduli.

Il 95% dei noduli è benigno (cisti semplici/miste, noduli solidi nell’ambito di gozzi uni/multinodulari, tiroiditi, adenomi funzionanti e non).

Solo il 5% è maligno; quindi il problema diagnostico è differenziare le moltissime patologie benigne che non richiedono trattamenti dalle poche maligne che se trattate

adeguatamente hanno molto spesso prognosi buona/eccellente.

ASPECIFICI: clinici/strumentali/biochimici

Strumenti diagnostici disponibili

SPECIFICI: FNA

ELEMENTI A SUPPORTO DI MALIGNITA’

• sesso: maschile• età: giovanile/avanzata• storia familiare K midollare/MEN2/K papillare• storia personale irradiazione al collo in età giovanile• evoluzione noduli comparsa recente/crescita rapida/comp.linfoadenopatie• comparsa sintomi locali disfonia

iper/ipoecogeni o misti

bordi irregolari• caratteri ecografici vascolarità centrale

microcalcificazioni

linfoadenopatie rotondeggianti, senza centro germinativo, vascolarità caotica, calcificazioni a spruzzo

• caratteri scintigrafici noduli freddi• indici di laboratorio tutti inutili salvo CT

N.B. L’assenza di questi elementi non assicura la benignità!!!

FINE NEEDLE ASPIRATION (FNA) da

FNA DA NODULI TIROIDEI:

ESAME CITOLOGICO:

- Non diagnostico: cellularità scarsa (~ 10% o più in mani inesperte)→ ripetere- NEGATIVO: tirociti senza ipercellularità + abbondante colloide, eventuali linfociti/macrofagi

cell. francamente dismorfiche (K indifferenziati/K midollare)- POSITIVO: ipercellularità con

tirociti normali salvo caratteristiche atipie nucleari e

corpi psammomatosi: K PAPILLARE (quasi certo)

- DUBBIO: ipercellularità senza caratteristiche del K. Papillare = Lesione Follicolare di natura da definire istologicamente valutando invasione capsulare/vascolare presenti (carcinoma) o assenti (adenoma): la % di malignità all’istologico è solo 15-20%, ma sale al 30% in caso di variante ossifila.

DOSAGGIO PEPTIDI INTRANODULO:- Calcitonina ↑: gold standard per diagnosi di K midollare (meglio del citologico)

NODULI es. citologico (non istologico!)

LINFONODI eventuale dosaggio peptidi

MANAGEMENT DEI K DIFFERENZIATI

BASI BIOLOGICHE

Il termine differenziati è giustificato dal fatto che:

- sono poco aggressivi (papillare < follicolare) quindi di per sé hanno ottima prognosi

- conservano alcune proprietà dei tirociti sani (benchè in misura ridotta) che offrono ottimi strumenti di follow-up

6)captazione iodio

7)sintesi di colloide con Tg (raramente TH)

8)dipendenza dal TSH che ne promuove:

crescita cellulare → giustifica terapia TSH – soppressiva con LT4

liberazione Tg → consente check di secondarismi con dosaggio Tg

consente completamento della chirurgia con RadioIodioAblazione(RIA)

iodocaptazione

consente identificazione di secondarismi con Total BodyScan (TBS)

Tali caratteristiche biologiche dei DTC offrono ottimi strumenti di follow-up dopo la chirurgia iniziale

Prerequisito per ottimizzare il follow-up è l’eradicazione completa (chirurgia totale + RIA) di tutto il tessuto tiroideo, non solo di quello neoplastico, ma anche di quello sano perché ciò:

- smaschera eventuali metastasi che sarebbero occultate dalla superiore avidità del tess. sano per il 131I

- assicura che l’eventuale comparsa in circolo di Tg provenga da secondarismi anziché da tess. sano residuo

CHIRURGIA

Tiroidectomia totale + dissezione linfonodi se sospetti

Segue LT4 in dose SOPPRESSIVA (minimizza stimolo tiroiotropinico alla crescita di neoplasia residua)

RIA

SCOPO: distruggere il tessuto residuo post-chirurgico perché:

- riduce ricorrenze e mortalità

- ottimizza il follow-up

- l’alta dose di 131I consente di ottenere TBS altamente sensibile che può rivelare o escludere metastatsi a distanza e consente quindi stadiazione finale accurata (M0/M1)

INDICAZIONE: non più considerata necessaria per microcarcinomi unifocali

PROCEDURA: entro 1 – 2 mesi da chirurgia si somministra 131I (50-100 mCi)

MANDATORIO esaltare la captazione mediante stimolazione con TSH:

- endogeno (ipotiroidismo da sospensione di LT4 prolungata per almeno 3 sett.

- esogeno (somministrazione di TSH umano ricombinante durante LT4)