TESIS DOCTORAL FACULTAD DE MEDICINA
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TESIS DOCTORAL FACULTAD DE MEDICINA VALOR TERAPÉUTICO DEL GASTROGRAFIN EN EL ÍLEO POSTOPERATORIO PROLONGADO DESPUÉS DE CIRUGÍA COLORRECTAL ELECTIVA. ENSAYO CLÍNICO MULTICÉNTRICO ALEATORIZADO CON DOBLE CIEGO. Tesis presentada por Jordi Miquel Escarrà Dirigida por: Dr. Sebastiano Biondo Programa de doctorado en Medicina e Investigación Traslacional Universidad de Barcelona, 2017
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TESIS DOCTORAL
FACULTAD DE MEDICINA
VALOR TERAPÉUTICO DEL GASTROGRAFIN EN EL
ÍLEO POSTOPERATORIO PROLONGADO DESPUÉS
DE CIRUGÍA COLORRECTAL ELECTIVA.
ENSAYO CLÍNICO MULTICÉNTRICO ALEATORIZADO
CON DOBLE CIEGO.
Tesis presentada por Jordi Miquel Escarrà
Dirigida por:
Dr. Sebastiano Biondo
Programa de doctorado en Medicina e Investigación Traslacional
Universidad de Barcelona, 2017
AUTORIZACIÓN DEL DIRECTOR DE TESIS
Sebastiano BIONDO, doctor en Medicina y Cirugía, Jefe del Servicio de Cirugía
General y Digestiva del Hospital Universitario de Bellvitge, profesor agregado de la
Universidad de Barcelona.
CERTIFICA
Que la memoria titulada “Valor terapéutico del Gastrografin® en el íleo
postoperatorio prolongado después de cirugía colorrectal electiva. Ensayo clínico
multicéntrico aleatorizado a doble ciego.” presentada por Jordi MIQUEL ESCARRÀ,
licenciado en Medicina y Cirugía para optar al grado de Doctor en Medicina, se ha
realizado bajo mi dirección. Una vez finalizada, se autoriza su presentación para ser
juzgada por el tribunal correspondiente.
Para que quede constancia y a los efectos oportunos, se firma la presente en
Barcelona, Marzo del 2017.
Dr. Sebastiano Biondo
AGRADECIMIENTOS
Al Dr. Sebastiano Biondo, por el que siento admiración y respeto, por su
capacidad de trabajo y por su talento. Después de una carrera profesional
llena de éxitos, no sólo mantiene las ganas y la ilusión por esta bonita
profesión sino que además la transmite a los que le rodean, creándose sólo
así, la figura de un líder.
A la Dra. Esther Kreisler y a la unidad de Coloproctologia, por su ayuda, su
estímulo y por permitirme llevar a cabo esta Tesis.
A la Dra. Carla Bettonica, mi tutora durante la residencia, por enseñarme con
su propio ejemplo la figura de una cirujana en mayúsculas, completa,
capacitada para resolver todos los escenarios del paciente quirúrgico, con
respuesta frente a situaciones clínicas y quirúrgicas con dominio de un
amplio abanico de técnicas, conocimiento de la indicaciones y por su actitud
delante la urgencia y la emergencia.
Al Dr. Pablo Moreno, por hacerme disfrutar tanto de la Cirugía. Por todo el
gran conocimiento que me ha transmitido en el fascinante campo de la
Cirugía Endocrina. Por su confianza depositada en mí.
A todos los adjuntos del servicio, por enseñarme tanto, por su dedicación y
paciencia ante el paso continuo de nuevos residentes a quien seguir
formando.
A Bernat Miguel Huguet, Data Manager de la Unidad de Cirugía Colorrectal,
por su gran profesionalidad, su dedicación y el fácil trato que siempre ofrece.
A los residentes, mis compañeros de batallas. El día a día se hace más fácil
gracias a su compañía.
A toda la Enfermería de Cirugía, por su calidad humana y por el gran trabajo
que realizan a diario, frecuentemente no lo suficientemente reconocido.
A los pacientes, el mayor estímulo para seguir aprendiendo y mejorar, por
quienes cualquier esfuerzo vale la pena.
A mi gran familia, a mi madre, padre y hermanas, por su cariño, apoyo,
valores y consejos. A mis sobrinos, el broche de alegría de la familia, ellos
son el futuro.
A Cristina, por ser el pilar fundamental en mi vida, por estar siempre ahí, por
su ayuda, por su valentía, por su amor.
Muchas gracias a todos.
Dedicado a mi madre, mi padre, mis hermanas y a Cristina,
quienes me iluminan el camino en días de oscuridad.
“Todo cirujano lleva en su interior un pequeño cementerio al que acude a rezar
de vez en cuando, un lugar lleno de amargura y pesar, en el que debe buscar
explicación a sus fracasos.”
René Leriche,
Filosofía de la cirugía, 1951
VALOR TERAPÉUTICO DEL GASTROGRAFIN EN EL
ÍLEO POSTOPERATORIO PROLONGADO DESPUÉS
DE CIRUGÍA COLORRECTAL ELECTIVA.
ENSAYO CLÍNICO MULTICÉNTRICO ALEATORIZADO
CON DOBLE CIEGO.
ABREVIATURAS
ABREVIATURAS
- ACh: acetilcolina
- AEMPS: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios
- AINEs: antiinflamatorios no esteroideos
- ASA: Sociedad Americana de Anestesiología
- COX: ciclooxigenasa
- CRF: factor liberador de corticotropina
- EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica
- ERAS: programas de recuperación multimodal intensificada
- FDA: Food and Drug Administration
- GM: goma de mascar
- HUB: Hospital Universitario de Bellvitge
- HUG: Hospital Universitario de Girona
- HVH: Hospital Universitario Vall d’Hebrón
- ID: intestino delgado
- IP: íleo postoperatorio
- IPLA: anestésicos locales intraperitoneales
- IPP: íleo postoperatorio prolongado
- IPR: íleo postoperatorio recurrente
- IVLA: anestésicos locales intravenosos
- NPT: nutrición parenteral
- OIDB: oclusión de intestino delgado por bridas
- OIDBT: oclusión de intestino delgado por bridas temprana
- ON: oxido nítrico
- iONS: isoforma inducible de la óxido nítrico sintetasa
- PCA: analgesia controlada por el paciente
- PGD: prostaglandina
- SIRS: síndrome de respuesta inflamatoria sistémica
- SNC: sistema nervioso central
- SNE: sistema nervioso entérico
- SNG: sonda nasogástrica
- SNP: sistema nervioso parasimpático
- SNS: sistema nervioso simpático
- SP: substancia P
ÍNDICE
ÍNDICE
19
AYUDAS……...........…………………………………………………………………...........23
PRODUCCIÓN CIENTÍFICA RELACIONADA CON EL TEMA DE LA TESIS ........... 25
I. INTRODUCCIÓN ................................................................................................ 27
1. ANÁLISIS DE OBJETIVOS Y ESTRUCTURA DE LA TESIS .......................... 29
2. REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA .......................................................................... 31
2.1. Íleo postoperatorio ................................................................................ 31
2.1.1. Marco histórico……………………………………………………..........…..31
2.1.2. Nomenclatura y definición………………………………………….........…31
2.1.3. Manifestaciones clínicas y exploración física…………………….........…32
2.1.4. Diagnóstico diferencial………………………………………………...........33
2.1.5. Evaluación diagnóstica……………………………………………..........…33
2.1.6. Etiopatogenia…………………………………………………………..........34
2.1.7. Factores de riesgo………………………………………………….........….38
2.1.8. Consecuencias económicas………………………………………........….39
2.1.9. Estrategias de prevención y/o tratamiento del IPP………………...........39
2.1.10. Manejo del IPP establecido…………………………………………...........48
2.2. Gastrografin, ficha técnica...................................................................55
2.2.1. Composición y posología……………………………………….........…….55
2.2.2. Propiedades físico-químicas………………………………………............56
2.2.3. Indicaciones……………………………………………………….........…...56
2.2.4. Contraindicaciones…………….........……………………………………...59
2.2.5. Precauciones………………………….........……………………….………59
2.2.6. Reacciones adversas……………………….........…………………...……60
2.2.7. Dosis………………………………………………….........…………….…..62
ÍNDICE
20
II. PACIENTES Y MÉTODO .................................................................................... 63
1. DISEÑO DEL ESTUDIO .................................................................................. 65
1.1. Aprobación ética y registro del ensayo .................................................... 65
1.2. Consentimiento informado ....................................................................... 65
1.3. Evaluación de los participantes ............................................................... 65
1.4. Calidad de los datos ................................................................................ 66
1.5. Criterios de inclusión ............................................................................... 66
1.6. Criterios de exclusión .............................................................................. 66
2. OBJETIVOS Y VARIABLES DEL ESTUDIO ................................................... 67
2.1. Objetivo y variable principal ..................................................................... 67
2.2. Objetivos y variables secundarias ........................................................... 67
3. INTERVENCIONES ........................................................................................ 68
3.1. Aleatorización .......................................................................................... 68
3.2. Enmascaramiento .................................................................................... 68
3.3. Medicación del estudio ............................................................................ 69
3.4. Manejo postoperatorio de los pacientes .................................................. 69
4. SEGUIMIENTO ............................................................................................... 70
5. TAMAÑO MUESTRAL Y ANÁLISIS ESTADÍSTICO ....................................... 70
III. RESULTADOS ................................................................................................... 73
1. RECLUTAMIENTO DE LOS PACIENTES ...................................................... 75
2. CARACTERÍSTICAS MÉDICAS DE LOS PACIENTES...................................76 3. CARACTERÍTICAS QUIRÚRGICAS DE LOS PACIENTES............................76
4. VARIABLE DEL OBJETIVO PRINCIPAL ....................................................... 77
ÍNDICE
21
5. COMPLICACIONES ....................................................................................... 78
5.1 Complicaciones intraperitoneales...........................................................78
5.2 Complicaciones extraperitoneales..........................................................79
5.3 Reintervenciones.......................................................................................80
5.4 Mortalidad...................................................................................................80
6. ANÁLISIS POR PROTOCOLO ....................................................................... 81
7. VARIABLES SECUNDARIAS......................................................................... 81
IV. PUBLICACIÓN RELACIONADA CON LA TESIS................................................91
V. DISCUSIÓN ...................................................................................................... 105
VI. CONCLUSIONES ............................................................................................. 115
VII. BIBLIOGRAFÍA ................................................................................................ 119
VIII. ANEXOS ........................................................................................................... 145
AYUDAS
AYUDAS
CONCESIÓN DE SUBVENCIÓN
Este estudio ha estado financiado por el Ministerio de Sanidad, Servicios
Sociales e Igualdad, Gobierno de España. Código EC 10-160.
PRODUCCIÓN CIENTÍFICA RELACIONADA CON EL TEMA DE LA TESIS
25
PRODUCCIÓN CIENTÍFICA RELACIONADA CON EL
TEMA DE LA TESIS
CONGRESOS:
Aceptado como comunicación oral en la XXII reunión de la Asociación
Europea de Cirugía (ESA), en Varsovia, 2015.
PUBLICACIONES:
Biondo S, Miquel J, Espin-Basany E, Sanchez JL, Golda T, Ferrer Artola AM,
Codina-Cazador A, Frago R, Kreisler E. A double-blinded randomized clinical
study on the therapeutic effect of gastrografin in prolonged postoperative
ileus after elective colorectal surgery. World Journal of Surgery. 2016.
40:206–214. DOI: 10.1007/s00268-015-3260-9.
Factor de impacto: 2.523. PUBLICADO.
Miquel J, Biondo S, Kreisler E, Uribe C, Trenti L. Failure of conservative
treatment with Gastrografin® for adhesive small bowel obstruction after
colorectal surgery. International Journal of Colorectal Disease. 2017. DOI:
10.1007/s00384-017-2786-8.
Factor de impacto: 2.383. PUBLICADO.
I. INTRODUCCIÓN
INTRODUCCIÓN
29
1. ANÁLISIS DE OBJETIVOS Y ESTRUCTURA DE LA TESIS
El íleo postoperatorio prolongado (IPP) se define como la situación clínica tras
cirugía, generalmente abdominal pero no necesariamente, en la que la motilidad
intestinal tarda más tiempo de lo esperado en recuperarse, lo que resulta en una mayor
morbilidad, costes y retraso del alta hospitalaria1. Según la literatura entre el 14 y el 27%
de los pacientes sometidos a una cirugía colorrectal desarrollan IPP2-4.
Las causas de íleo paralitico postoperatorio son multifactoriales. Una vía común
final de estos efectores es la contractilidad deteriorada y el edema de la pared intestinal5.
Se piensa que los agentes capaces de mitigar este edema de una manera específica,
localizada, tienen el potencial de atenuar un caso establecido de íleo prolongado.
Gastrografin es un contraste radiológico hidrosoluble hiperosmolar
comercializado inicialmente para este propósito administrado por vía oral o rectal6. Su
uso diagnóstico en el manejo de la obstrucción de la adherencia del intestino delgado
ha sido probado y demostrado, siendo eficaz en la predicción de la necesidad de cirugía,
la ayuda en la indicación de la cirugía, y la disminución de la hospitalización7,8.
Se postula que esta propiedad terapéutica se relaciona con su hipertonicidad: el
fluido es extraído de la pared intestinal hacia el lumen, reduciendo así la disfunción
contráctil gastrointestinal relacionada con el edema y promoviendo la peristalsis9. A
pesar del uso frecuente de Gastrografin en la práctica diaria en pacientes con IPP tras
cirugía abdominal, la evidencia de su efecto terapéutico en estos pacientes es escasa10-
13.
Justificado por todo lo anterior, y en la búsqueda de un tratamiento para el IPP,
disminuyendo así tanto la morbilidad asociada como la estancia hospitalaria y por ende,
los costes económicos hospitalarios, se pensó en el uso enteral vía SNG de
Gastrografin en pacientes con IPP tras cirugía colorrectal programada. Para ello, se
compararon de manera prospectiva dos grupos de pacientes con diagnóstico de IPP
distribuidos de forma aleatoria para recibir Gastrografin o placebo.
INTRODUCCIÓN
30
En base a lo anterior nos planteamos la siguiente hipótesis:
El uso de Gastrografin puede disminuir el tiempo de resolución del IPP en
pacientes sometidos a cirugía colorrectal electiva, favoreciendo un inicio más
precoz de la tolerancia oral y del tránsito intestinal.
En relación a la hipótesis descrita propusimos los siguientes objetivos:
Objetivo principal: Estudiar y comparar el tiempo de resolución del IPP en
pacientes intervenidos de forma programada de cirugía colorrectal mayor
después de la administración de Gastrografin en un grupo y placebo en el otro.
Objetivos secundarios: Estudiar y comparar variables postoperatorias como la
necesidad de NPT, el tiempo transcurrido desde el diagnostico de IPP hasta el
inicio de tolerancia de la dieta oral, hasta la primera emisión de gases y/o heces
y el tiempo de la estancia hospitalaria.
En primer lugar se presenta una Revisión Bibliográfica de los temas básicos
que se desarrollan en la tesis.
A continuación, en el apartado de Pacientes y método, se exponen los criterios
de selección de pacientes, las características de cada grupo, el protocolo seguido, los
parámetros recogidos en nuestro estudio y el método estadístico utilizado para el
análisis de cada uno de los objetivos.
En la sección Resultados, se presentan los datos analizados en los dos grupos
de pacientes.
Finalmente, en el apartado Discusión, se contrasta nuestros resultados con los
obtenidos en la revisión bibliográfica.
INTRODUCCIÓN
31
2. REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA
2.1. ÍLEO POSTOPERATORIO
2.1.1. MARCO HISTÓRICO
La palabra íleo proviene del Griego ‘εilεο2 (eileos)’ que significa encerramiento,
apretura o constricción. En sus textos, Hipócrates define la enfermedad como la
consecuencia del encerramiento, apretura o constricción de los intestinos causando
dolor abdominal, vómitos y más síntomas agudos14. En las obras de Aurelius Cornelius
Celsus también se definen los síntomas clínicos de la enfermedad de eileos y su
tratamiento con incisiones en el abdomen a nivel del dolor percibido “demonio” y la
aplicación de aceite o miel15. La instauración progresiva de la dieta oral (incluido el vino)
era permitido a medida que las condiciones del paciente mejoraban14.
No es hasta 1890 cuando Pal describe la ausencia de motilidad intestinal
posterior a laparotomía en animales. En 1872, Golz fue el primero en relacionar un
incremento de la motilidad intestinal con la lesión de la medula espinal. En 1899, Bayliss
y Starling16, analizaron la actividad intestinal de perros con el abdomen abierto mediante
un “enterógrafo”, objetivando su disminución en relación a la laparotomía. También
demostraron que la ablación de los nervios esplácnicos provocaba una mejoría en la
motilidad intestinal tras laparotomía. Posteriormente diversos estudios experimentales
reafirmaron la implicación del sistema nervioso autónomo en la etiología del IPP.
2.1.2. NOMENCLATURA Y DEFINICIÓN
El íleo postoperatorio es una disfunción temporal del peristaltismo intestinal
posterior a cirugía abdominal. A pesar de su aparente sencillez en su definición y de
presentarse con unas manifestaciones clínicas evidentes, históricamente se han
empleado diferentes definiciones y términos en su nomenclatura. Estos hechos han
dificultado la estimación de su incidencia y la identificación de sus factores de riesgo,
comprometiendo además, la validez externa de los ensayos clínicos.
INTRODUCCIÓN
32
En cuanto a su definición y nomenclatura, en una revisión sistemática de Vather
et al.17 se establecen las definiciones para íleo postoperatorio (IP), íleo postoperatorio
prolongado (IPP) e íleo postoperatorio recurrente (IPR) según una serie de criterios
clínicos y/o radiológicos. Se define como IP al estado clínico del paciente que transcurre
desde la cirugía hasta el inicio de la realización de ventosidades o deposiciones y
tolerancia a la dieta oral. Se define IPP al estado clínico del paciente que presenta 2 o
más de la siguientes condiciones: vómitos /náuseas, intolerancia a la dieta oral de más
de 24h de evolución, ausencia de ventosidades de más de 24h de evolución, distensión
abdominal y confirmación radiológica, todo ello a partir del 4º día postoperatorio
inclusive.
Otros autores como Artinyan et al.18 lo definen a partir del 6º día postoperatorio
en base al análisis del tiempo de duración del íleo en su serie de pacientes, definiendo
el punto de corte a partir del tercer cuartil correspondiendo al 6º día postoperatorio. Por
último Vather et al.17 definen al IPR al íleo postoperatorio que ocurre posterior a una
aparente resolución clínica.
2.1.3. MANIFESTACIONES CLINICAS Y EXPLORACIÓN FÍSICA
A pesar de que el diagnóstico de IPP es básicamente clínico, aún actualmente
no existe la aceptación internacional de unos criterios estrictos para su diagnóstico que
lo definan, tal como hemos comentado en el apartado de definición y nomenclatura.
Se debe sospechar la presencia de IPP ante la presencia de 1 o más de los
siguientes síntomas o signos durante el postoperatorio en ausencia de un proceso
obstructivo mecánico.
Distensión abdominal
Dolor abdominal persistente de localización difusa
Náuseas o imposibilidad en la emisión de gases y/o heces.
Incapacidad para tolerar dieta oral más allá de las 72h de la cirugía.
El examen físico de estos pacientes generalmente revela distensión abdominal,
timpanismo, una marcada disminución o ausencia de ruidos intestinales y en ocasiones
cierto grado de irritación peritoneal19.
INTRODUCCIÓN
33
2.1.4. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Ante la presencia de alguno de los criterios clínicos descritos tras la realización
de cualquier procedimiento quirúrgico intraabdominal, es de importancia capital
establecer un diagnóstico diferencial entre el IPP y la obstrucción mecánica. Aunque en
un inicio ambos pueden ser candidatos a un manejo conservador con reposo intestinal,
la oclusión mecánica de ID requiere en la mayoría de los casos una intervención
quirúrgica urgente para prevenir complicaciones tales como isquemia intestinal,
perforación intestinal y en última instancia peritonitis y sepsis20,21. Diferenciar entre las
dos entidades puede ser un reto para el cirujano ya que ambas entidades comparten
algunos síntomas y signos. La presencia de ruidos intestinales aumentados, criterios de
SIRS o de sepsis o irritación peritoneal deben hacer sospechar la obstrucción intestinal
como causa del cuadro.
2.1.5. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA
Si bien en la mayoría de los casos no se encuentra una causa clara que justifique
el IPP, siempre se debe investigar sobre los posibles factores reversibles causantes de
íleo secundario que pudiesen justificar el cuadro tales como hipocalemia, fármacos
administrados, complicación intraabdominal. Para ello es fundamental tener en cuenta
la información de los siguientes puntos:
Historia clínica: la historia clínica y los antecedentes personales del paciente
deben ser revisados a fondo así como los fármacos administrados22.
Datos de laboratorio: los siguientes datos clínicos pueden ser de ayuda a la
hora de descartar un íleo secundario.
- Electrolitos: sodio, potasio, cloro, magnesio y bicarbonato.
- Creatinina y nitrógeno ureico en sangre.
- Hemograma
La hipomagnesemia y/o la hipocalemia pueden estar relacionados con el
desarrollo de un íleo secundario, por lo que se deberían corregir20. La presencia de
leucocitosis, insuficiencia renal o acidosis metabólica junto con clínica de IPP sugiere la
INTRODUCCIÓN
34
presencia de un íleo secundario a un proceso séptico de origen intraabdominal como
consecuencia de una complicación postoperatoria.
Estudios de imagen: ante la sospecha de IPP, la realización de una radiografía
abdominal simple en bipedestación puede confirmar el diagnostico y descartar
un proceso obstructivo mecánico. Sin embargo, la radiografía abdominal puede
mostrar dilatación de asas de ID, niveles hidroaéreos y escasez o ausencia de
gas en colon tanto para el IPP como para el íleo mecánico, por lo que hacer el
diagnóstico diferencial se hace difícil. En estos casos, la realización de una TC
abdominal con contraste oral, tiene una sensibilidad y especificidad del 90% al
100% para distinguir el IPP de la obstrucción mecánica. La TC también puede
identificar causas secundarias de IPP (por ejemplo, un absceso intraabdominal)
y el nivel de la obstrucción en los casos de causa mecánica23-26.
2.1.6. ETIOPATOGENIA
Las causas de íleo paralitico postoperatorio son multifactoriales. Se han descrito
tres mecanismos fisiopatológicos principales responsables llamados neurógeno,
inflamatorio y farmacológico27. Estos tres mecanismos no actúan de forma
independiente, sino que pueden presentarse asociados en la mayoría de los casos. Sin
embargo, el peso de cada uno de ellos varía durante el tiempo postoperatorio.
Se han determinado diferentes rangos de tiempo de duración de la dismotilidad
intestinal posterior al estrés quirúrgico, dependiendo de la zona del tracto
gastrointestinal. Se ha observado un tiempo de recuperación de 0-24h en intestino
delgado, de 24-48h en el estómago, y de 48-72 h en el colon28. La recuperación de la
motilidad intestinal no siempre es sinónimo de resolución del cuadro, ya que inicialmente
suele ser desorganizada y de muy bajo rendimiento en cuanto al cumplimiento de su
misión propulsora durante los primeros 7-9 días, lo que va en detrimento de una
adecuada propulsión 29.
El IPP no sólo se presenta tras una cirugía abdominal, puede presentarse en
cualquier tipo de cirugía, aun siendo extraperitoneal, como demuestra un estudio sobre
INTRODUCCIÓN
35
21.580 pacientes sometidos a artroplastia de rodilla30, lo que hace sospechar de la
pluralidad de factores implicados en la etiología del IPP.
A continuación se describen con mayor profundidad los tres mecanismos
principales previamente mencionados.
Mecanismo neurógeno
La motilidad gastrointestinal está controlada por tres sistemas nerviosos: el
sistema nervioso parasimpático (SNP), el sistema nervioso simpático (SNS), y el
sistema nervioso entérico o intrínseco (SNE)31. Éste último es una red neuronal formada
por el plexo submucoso o de Meissner y el plexo mientérico o de Auerbach. Tiene
capacidad de operación autónoma y está comunicado con el sistema nervioso central
(SNC) a través de los sistemas simpático y parasimpático. Estos envían información
motora al intestino, al mismo tiempo que éste envía información sensitiva al SNC. El
SNP actúa incrementando la motilidad intestinal, mientras que el SNS la inhibe. En
situaciones con predominio de la actividad simpática, tales como el estrés quirúrgico, se
produce una tendencia a la parálisis intestinal. Este efecto es debido a la existencia de
los reflejos neurales inhibitorios, con inicio en la neuronas aferentes o sensitivas del
SNE tras su estimulación debido al trauma quirúrgico y con final en las neuronas
eferentes o motoras del SNS, inhibiendo la motilidad intestinal32-34. Parece ser que el
factor liberador de corticotropina (CRF) tiene un papel central en esta vía. Tras recibir la
información de estrés quirúrgico mediante las vías aferentes del SNE, se produce una
liberación de CRF a nivel del hipotálamo que estimula neuronas del núcleo supraóptico
del hipotálamo que envía unas proyecciones hasta la medula espinal, incluyendo la
columna intermediolateral de la medula torácica, donde las neuronas preganglionares
simpáticas están localizadas35,36. En confirmación del importante rol que juega el CRF,
se ha observado que la inyección intracisterna del antagonista del CRF previene el íleo
gástrico y desciende la expresión de c-fos (protooncogén celular utilizado como
marcador de actividad neuronal) en los núcleos paraventriculares inducido por la cirugía
abdominal37.
El mecanismo neurógeno comentado es el principal factor responsable de la
disfunción peristáltica del intestino en la fase inmediata del postoperatorio38. La
INTRODUCCIÓN
36
modulación de la respuesta intestinal a la estimulación adrenérgica utilizando beta
bloqueantes no ha demostrado ningún beneficio concluyente39.
Mecanismo inflamatorio
En una segunda fase, hacía las 3-4 h posterior al acto quirúrgico, empieza a
tener un papel importante la inflamación local generada directamente por la
manipulación intestinal. Esta inflamación está mediada inicialmente por la activación de
una densa red de macrófagos localizados en la muscular externa, normalmente
quiescentes, que empiezan a liberar citoquinas pro-inflamatorias, óxido nítrico (ON) y
prostaglandinas (PGD)40,41. Por un lado, las citoquinas liberadas que regulan las
moléculas de adhesión del endotelio vascular que recubre la muscular permitirán el
reclutamiento leucocitario con la consiguiente infiltración de la muscular externa y mayor
liberación de citoquinas, ON y PGD42,43. Por otro lado, la liberación de ON y PGD
causaran una aperistalsis debido a la inhibición directa de la contracción del músculo
liso. En segundo lugar, se cree que el edema de la pared intestinal aumenta la
dismotilidad existente al afectar mecánicamente la eficacia de la contracción
miotónica44,45.
El ON es el principal neurotransmisor inhibitorio del SNE46,47. La isoforma
inducible óxido nítrico sintetasa (iONS) es un potente generardor de ON y se expresa
típicamente en respuesta al trauma tisular. Por ello la liberación de ON ha sido asociada
con el IPP40. Un estudio demostró que la iONS expresada en los leucocitos dentro de la
capa muscular intestinal juega un papel mayor en la disfunción de la contracción
muscular favoreciendo la aparición del IPP48.
En base a estos resultados, se ha sugerido que los fármacos inhibidores de la
iONS podrían jugar un importante papel en la prevención del IPP49,50. No obstante, se
ha publicado que la utilización de estos inhibidores de la iONS provocarían una
alteración de la cicatrización de la anastomosis intestinal, pudiendo aumentar la
morbilidad postoperatoria. A pesar de ello, parece claro que la iniciación de la cascada
inflamatoria dentro de la capa muscular intestinal podría ser una diana farmacológica
para la prevención del IPP50, si bien, serían necesarias más investigaciones para
conocer a fondo su proceso y su relación con el IPP.
INTRODUCCIÓN
37
Otra diana terapéutica estudiada es la inhibición de la COX-2, enzima clave en
la biosíntesis de las PGD, mediante los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). Hay
evidencia en estudios animales y en ensayos clínicos en humanos que la inhibición de
la COX-2 reduce el tiempo del IPP41,51. El uso de AINEs puede inhibir la acumulación de
leucocitos en zonas de inflamación y puede perjudicar la cicatrización, particularmente
en las anastomosis. Esta importante cuestión ha surgido dentro de la comunidad
científica, y varios estudios publicados han mostrado resultados contradictorios52-57.
Kalff et al.58 demostraron que la infiltración celular y la parálisis intestinal eran
directamente proporcionales al trauma ejercido sobre el intestino. A pesar que la
manipulación intestinal no se puede prevenir totalmente en la cirugía abdominal, las
técnicas mínimamente invasivas con el uso de la laparoscopia parecen reducir la
magnitud de la respuesta inflamatoria49 y de la duración del IPP50.
Mecanismo farmacológico
Anestesia:
Varios tipos de anestésicos tienen diferentes efectos sobre la motilidad
intestinal41. El efecto ya conocido del ON sobre el IPP ha sido evaluado en varios
estudios prospectivos aleatorizados comparando la administración de ON con la de
Isoflurano o Propofol en cirugía abdominal, sin haber encontrado diferencias
significativas en el desarrollo del IPP59,60. En diversos estudios, los anestésicos locales
mediante administración epidural han demostrado reducir el IPP respecto a la
administración de opioides sistémicos en pacientes sometidos a cirugía abdominal61,62.
Al comparar los anestésicos locales (bupivacaina) epidurales con los opioides
epidurales hay una reducción significativa en el IPP en el grupo de pacientes con
anestésicos locales respecto al grupo de opioides63,64. El nivel de administración de la
anestesia epidural también es importante, la administración a nivel torácico bajo o
lumbar, no ha mostrado beneficios en la prevención del IPP, a diferencia de la
administración superior a este nivel65.
INTRODUCCIÓN
38
Analgesia:
Estudios in vivo sobre el intestino delgado han demostrado que los agonistas
opioides exógenos y eliminan la actividad peristáltica en el hombre, el perro, el gato
y el mono66,67.
Los opioides endógenos y exógenos actúan inhibiendo la liberación de los
neurotransmisores inhibidores no-adrenérgicos como la substancia P (SP) y de Acetil
Colina (ACh), actuando sobre las fibras nerviosas localizadas dentro de la capa
muscular circular68,69. Tanto los receptores como los median esta acción, aunque
en mayor medida, por éste ultimo70-72.
2.1.7. FACTORES DE RIESGO
A partir de los tres mecanismos fisiopatológicos del IPP descritos anteriormente
se han analizado diversos potenciales factores de riesgo, entre ellos, la propia técnica
quirúrgica (grado de manipulación intestinal, irritación peritoneal, laparotomía o
laparoscópica), el uso de opioides como analgesia en el postoperatorio, etc.
En un estudio reciente de Chapuis et al.3 analizando 2400 pacientes tras cirugía
colorrectal, identificaron a 7 factores predictores independientes estadísticamente
significativos de IPP. Estos fueron el género varón, enfermedad vascular periférica,
comorbilidad respiratoria, resección intestinal en cirugía de urgencias, transfusión de
hemoconcentrados en el peroperatorio, creación de un estoma y la duración operatoria
de más de 3 horas.
Se observaron resultados similares publicados por Millan et al.4 en un análisis
retrospectivo de 773 pacientes durante el postoperatorio de cirugía colorrectal,
identificando como factores predictivos estadísticamente significativos al genero varón,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y a la creación de una ileostomía.
Artinyan et al.18 en un análisis retrospectivo de 88 pacientes, identificaron como
factores de riesgo independientes asociados a la duración del IPP, a la dosis total de
opioides administrados y a la perdida sanguínea estimada durante la cirugía. Otros
INTRODUCCIÓN
39
estudios también coinciden sobre el uso de opiáceos como factor predictivo
independiente para el IPP73,74.
Otra cuestión de interés es la vía de administración de los opioides. La literatura
sugiere una disminución de los efectos negativos sobre la motilidad intestinal si son
administrados vía epidural comparado con la administración vía endovenosa con
sistema de administración de analgesia controlada por el paciente (PCA)61,75,76.
2.1.8. CONSECUENCIAS ECONÓMICAS
El desarrollo de un IPP no sólo tiene como consecuencia una repercusión clínica
sobre el paciente, sino también una repercusión económica para el sistema sanitario
debido a la mayor utilización de sus recursos, incluida la hospitalización prolongada, en
comparación con aquellos que no desarrollan íleo postoperatorio.
Como dato general, se ha estimado que el coste hospitalario anual total en el
sistema de salud en US atribuido a la gestión del íleo postoperatorio codificado en
cirugías abdominales es de 1460 millones de dólares Estadounidenses tanto para la
hospitalización como para cualquier reingreso dentro de los 30 días77.
Respecto al campo de la cirugía colorrectal, se ha estudiado las consecuencias
económicas del IPP en los pacientes sometidos a colectomía. En estos pacientes el IPP
se asoció con un aumento del 29% en el tiempo de estancia hospitalaria y un aumento
del 15% en los costes de hospitalización, siendo estas diferencias estadísticamente
significativas78. La prevención del IPP podría potencialmente producir beneficios en la
reducción de la pérdida hospitalaria y los costes de atención de la salud asociados.
2.1.9. ESTRATEGIAS DE PREVENCIÓN Y/O TRATAMIENTO DEL IPP
Programas de recuperación multimodal intensificada
Un punto relevante es el éxito reciente de los programas de recuperación
multimodal intensificada (ERAS o Fast-Track) en la optimización de los resultados
perioperatorios de los pacientes y la reducción de la duración de la estancia hospitalaria.
INTRODUCCIÓN
40
Se ha demostrado que los programas ERAS aceleran el tiempo hasta la aparición de
marcadores clínicos que indiquen la recuperación gastrointestinal después de la
cirugía79-81. Sin embargo, dada la naturaleza multimodal de estos programas, es difícil
atribuir de forma transparente una mejor recuperación intestinal a una intervención
concreta.
La analgesia epidural, la restricción de líquidos, la alimentación oral precoz y el
monitoreo cuidadoso de electrolitos son todas facetas de los protocolos ERAS
contemporáneos y cada una tiene una base fisiopatológica para explicar su
beneficio81,82. Además, los protocolos ERAS pueden tener un rol en la prevención del
IPP. A pesar de que una reciente revisión de consenso lo incluyó como un «objetivo
clave»81, pocos datos están disponibles para respaldar la eficacia del ERAS con este fin
y está aparentemente relacionado con una apreciación imprecisa de la incidencia real
de los IPP73.
Bloqueo neural con anestésico local o antagonistas
Los anestésicos locales perioperatorios se administran principalmente bajo la
forma de anestesia epidural y disminuyen los efectos de la disfunción intestinal
postoperatoria a través de tres mecanismos principales: (i) reducción de la necesidad
de analgesia narcótica; (ii) bloqueo de las aferencias somatosensoras; y (iii)
simpatectomía química transitoria83. Los dos primeros mecanismos pueden ser
alcanzados de manera suficiente por colocación epidural en localizaciones torácica o
lumbar, pero es importante señalar que el bloqueo simpático sólo se logra mediante la
colocación a nivel torácico medio-alto. La analgesia epidural ubicada a éste nivel,
bloquea la señal eferente simpática torácica hacia el intestino sin tener ningún efecto
sobre los eferentes vagales parasimpáticos, permitiendo así un cambio en el equilibrio
autonómico que conduce a la motilidad intestinal62,84.
Las estrategias terapéuticas alternativas que utilizan anestésico local implican la
administración intravenosa sistémica de anestésicos locales (IVLA) o la administración
local de anestésicos locales intraperitoneales (IPLA). Se ha demostrado que los IVLA
en el perioperatorio tiene propiedades analgésicas85 y antiinflamatorias86 y se postula
que estos mecanismos explican el retorno acelerado de la función gastrointestinal
INTRODUCCIÓN
41
normal87,88. Los estudios previos han demostrado una heterogeneidad considerable en
el tipo de cirugía investigada y los resultados evaluados, y aunque se necesitan más
investigaciones para validar los hallazgos, parece que la administración de IVLA podría
constituir una valiosa herramienta clínica en el manejo del IPP89.
De manera similar, los IPLA han sido investigados como una medida terapéutica
después de una cirugía abdominal, y se ha hipotetizado que su administración local
podría romper la respuesta nociceptiva visceral mediada automáticamente por el
manejo del intestino90. De hecho, una revisión sistemática recién observó que la
administración de IPLA parecía acelerar el retorno de la función intestinal después de la
cirugía, pero recomendó la necesidad de más estudios dada la dificultad de recopilar los
datos de agudos versus programados, laparoscópica versus abierta y gastrointestinal
superior versus gastrointestinal inferior versus procedimientos ginecológicos91.
La simpatectomía transitoria en el período postoperatorio también puede
lograrse mediante agentes bloqueantes de los adrenoceptores. El propranolol es un
bloqueador beta no selectivo que, hasta la fecha, ha sido investigado en cuatro ensayos
clínicos (dos examinando el propranolol solo92,93 y dos examinando el propranolol en
conjunción con la neostigmina, un parasimpaticomimético94,95. Todos los estudios
mostraron deficiencias metodológicas o de reporte, con una revisión Cochrane
concluyendo pruebas inconsistentes e insuficientes para apoyar un papel en la mejora
de la recuperación intestinal después de la cirugía96. Como se describió anteriormente,
el efecto simpático hacia el intestino está mediado principalmente por la activación de
2-adrenoceptores y una explicación potencial de la falta de efecto del propranolol se
relaciona con su antagonismo exclusivo de los adrenoceptores b1 y b2. Esta hipótesis
fue recientemente validada por un modelo de roedores con IPP que mostró que tanto el
antagonista de adrenoceptor no selectivo guanetidina como el antagonista de α2-
adrenoceptor yohimbina mejoraron el tránsito cólico después de la cirugía, mientras que
el propranolol no tuvo efecto discernible comparado con placebo97. Por lo tanto, el valor
clínico del antagonismo selectivo de los adrenoceptores en la mitigación de la disfunción
intestinal después de la cirugía merece ser investigada.
INTRODUCCIÓN
42
Supresión de la cascada inflamatoria
Como se ha expuesto previamente, en la fisiopatología del IPP, la inflamación
es un componente importante en su génesis y, por tanto, la reducción de la inflamación
puede resultar terapéuticamente valiosa. Esto puede lograrse mediante un enfoque
inespecífico, realizándose la inmunosupresión mediante la administración sistémica de
corticosteroides, o mediante un enfoque específico, por lo que pueden ser dirigidas vías
concretas en la respuesta al insulto quirúrgico.
Hay literatura limitada que investiga el efecto de los corticosteroides de corta
duración sobre la disfunción intestinal postoperatoria. De hecho, aunque una revisión
reciente encontró que la administración de una única dosis preoperatoria de
glucocorticoides redujo las complicaciones en la cirugía abdominal mayor a través de la
atenuación de la respuesta inflamatoria postquirúrgica, no se hizo ningún comentario
específico sobre el retorno de la función intestinal98. Además, aunque el suministro de
esteroides en el preoperatorio prevenga la iniciación de una cascada inflamatoria, su
uso selectivo después de la cirugía en casos confirmados de IPP, es teóricamente capaz
de proporcionar un beneficio terapéutico y garantiza la evaluación clínica prospectiva.
También se ha propuesto que el tratamiento podría dirigirse a componentes
específicos de la respuesta inflamatoria. Como se ha indicado anteriormente, los
mastocitos juegan un papel central en este proceso, con la prevención de la
desgranulación se mejoró significativamente el IPP en un modelo murino99,100. Esto
condujo posteriormente a un estudio piloto en pacientes humanos que investigaba el
valor terapéutico del estabilizador de mastocitos ketotifeno mediante su acción
bloqueante de receptores H1. Aunque hubo una duración acortada para el vaciado
gástrico escintigraficamente evaluado, no se observaron hallazgos similares en el
tránsito cólico101. De manera similar, los macrófagos residentes desempeñan un papel
clave en la respuesta inmunológica innata y el agotamiento de estas células en un
modelo de roedor por el clodronato liposomal ha dado esperanzas prometedoras102.
Además, la estimulación eléctrica del nervio vago en un modelo murino redujo la
inflamación al afectar la activación de los macrófagos103. Estos resultados aún no se han
traducido en humanos, pero una revisión reciente ha sugerido que todas las etapas del
proceso de activación, desde la quimioatracción hasta la señalización intracelular,
podrían ser dianas terapéuticas viables44.
INTRODUCCIÓN
43
Fármacos inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2)
Como se ha comentado previamente, la manipulación intestinal parece
incrementar la expresión de COX-2 y elevar los niveles de PGD, que a su vez
disminuyen la contractilidad yeyunal. Se ha propuesto que los inhibidores de la COX-2
podrían mejorar la motilidad intestinal postoperatoria disminuyendo la incidencia de
IPP104. Sin embargo, los efectos adversos asociados a estos fármacos y la limitación en
los estudios que describen sus beneficios, hacen que el uso sistemático de estos
fármacos aún está en fase de investigación.
Reducción mecánica del edema
La discusión anterior aborda en gran medida las estrategias para atenuar las
etapas iniciales de un íleo. Sin embargo, es de mucha mayor importancia clínica
considerar terapias que pueden ser útiles en casos establecidos de IPP prolongado. La
dismotilidad en este punto es probable que se deba, en parte, al edema de la pared
intestinal, por lo que es de gran importancia el estudio de agentes capaces de
contrarrestar este edema de forma localmente especiífica. Se ha demostrado que los
medios de contraste hiperosmóticos hidrosolubles orales, tales como Gastrografin,
son de beneficio terapéutico en la obstrucción intestinal por bridas7,8 y se cree que
ejercen su efecto extrayendo fluido de la pared del intestino hacia el interior de la luz
intestinal, reduciendo así la disfunción, promoviendo el peristaltismo y creando un
gradiente de presión que vence el nivel de la obstrucción. Sin embargo, el valor clínico
de Gastrografin en el IPP es menos claro, con estudios previos limitados a números
de pacientes pequeños, criterios de inclusión heterogéneos y medidas de resultado y
resultados contradictorios10-12. El único Ensayo Clínico Aleatorizado que examinó el uso
de Gastrografin® en el IPP después de la cirugía colorrectal no mostró ningún beneficio
en acortar su duración de la estancia13. Sin embargo, en términos de variables
secundarias, se observó que el Gastrografin® redujo el tiempo desde el diagnóstico del
IPP hasta el inicio de paso de flatulencias o heces y la resolución de la distensión
abdominal, pero no el tiempo hasta la tolerancia de una dieta oral o la resolución de las
náuseas y vómitos. Por lo tanto, no fue clínicamente útil para acortar un episodio de IPP
caracterizado por todas estas características.
INTRODUCCIÓN
44
Manipulación de neuropéptidos gastrointestinales
El octreótido es un análogo de la somatostatina que se cree que inhibe la
liberación de muchas hormonas gastrointestinales a través de la acción directa sobre
las neuronas en el SNE105-107. Se ha demostrado que el octreótido, en un modelo canino,
acelera el tránsito gastrointestinal postoperatorio, a pesar de que a altas dosis inhibe
paradójicamente el vaciado gástrico105.
Un estudio posterior que investigaba la administración de octreótido en
voluntarios humanos sanos encontró un vaciamiento gástrico acelerado pero retrasó el
tiempo de tránsito de la boca hasta el ciego108. Se ha postulado que la supresión de las
hormonas postprandiales (en particular la colecistoquinina) podrían ser parcialmente
responsables106,109.
Un paso inicial importante al considerar el potencial terapéutico del octreótido en
el íleo implicaría una evaluación detallada de sus efectos sobre las hormonas
intestinales individuales. Cuatro ensayos han investigado el efecto de los fármacos
parecidos a la colecistoquinina, cerulean y ceruletide, con una revisión sistemática que
concluye que hay evidencia inconsistente de una reducción en los tiempos de
recuperación intestinal postoperatoria. Se ha demostrado que el péptido intestinal
vasoactivo y los antagonistas de los receptores SP mejoran el transito intestinal
postoperatorio en un modelo de rata110,111, pero no se han probado en seres humanos.
Un ensayo clínico a doble ciego comparando el efecto de la motilina intravenosa
infundida versus solución salina normal en pacientes después de colecistectomía
abierta no reveló ninguna mejora en la función intestinal112. La eritromicina es un
agonista de motilina y sus efectos adversos procinéticos cuando se administran como
antibióticos son bien conocidos113. Sin embargo, cuatro ensayos que investigaron su
uso durante el postoperatorio fueron consistentes en sus hallazgos sobre la ausencia
de efecto terapéutico114-117.
Más recientemente, se ha prestado considerable atención a la grelina, una
hormona liberada del epitelio gástrico y pancreático que se definió como el ligando
endógeno del receptor de secretagogos de la hormona del crecimiento con similitud
estructural con la motilina118. A pesar de que el agonista de la grelina TZP-101,
INTRODUCCIÓN
45
ulimorelina, parecía reducir la disfunción gastrointestinal superior e inferior en pacientes
sometidos a una colectomía parcial en ensayos de Fase II con seguridad119,120, su
eficacia en la reducción de la duración del IPP no se demostró en dos recientes ensayos
clínicos Fase III recientes121.
Goma de mascar
Un enfoque más generalizado para la manipulación de neuropéptidos
gastrointestinales en el período postoperatorio puede lograrse mediante el uso de la
goma de mascar (GM). Inicialmente se postuló que esta «alimentación simulada»
estimularía la fase cefálica de la digestión y produciría un medio neurohormonal propicio
para la recuperación intestinal122. Desde entonces, varios ensayos clínicos aleatorizados
han intentado evaluar el efecto de la masticación de GM inmediatamente después de la
cirugía. Un metaanálisis de la “Cochrane” reciente concluyó que existía evidencia de
baja calidad sugiriendo una disminución clínicamente relevante en el tiempo hasta la
primera flatulencia, tiempo hasta el primer movimiento intestinal y disminución de la
estancia hospitalaria en pacientes con uso de GM durante el postoperatorio de cirugía
colorrectal123. Estos resultados se basaron en muchos ensayos pequeños y de mala
calidad, con evidencia de heterogeneidad y sesgo de publicación para algunos
resultados. Además el análisis de sensibilidad sugirió que había un beneficio reducido
en el uso de GM en la era de los protocolos ERAS.
Antagonistas de los receptores periféricos -opioides
El Alvimopan (Entereg), ejerce una acción periférica anatagonista sobre el
receptor -opioide, acelerando la recuperación del intestino tras la cirugía
intraabdominal, pudiendo reducir la incidencia de IPP124-128. En una revisión de seis
estudios prospectivos, el Alvimopan mostró claros beneficios tras la cirugía abdominal
(inicio precoz de tolerancia oral y de emisión de gases y/o heces, así como disminución
en la estancia hospitalaria postoperatoria)96. Sin embargo, la preocupación por el mayor
riesgo de complicaciones cardiovasculares y neoplásicas, llevaron a la “Food and Drug
Administration” de EEUU a limitar sus indicaciones y condiciones de dispensación129,
INTRODUCCIÓN
46
siendo su indicación específica: acelerar el tiempo de recuperación gastrointestinal en
pacientes sometidos a resección intestinal con anastomosis primaria.
La Metilnaltrexona, otro antagonista -opioide, ha sido también objeto de
investigación para el tratamiento de la disfunción intestinal secundaria a fármacos
opioides130. Aunque su uso está aprobado en EEUU, dos ensayos clínicos en fase III
que evalúan su uso postoperatorio, no encontraron mejorías en cuanto a disminución
del IPP en la estancia hospitalaria131.
Reducción del uso de fármacos opioides
Los fármacos opioides contribuyen a la alteración de la motilidad intestinal
postoperatoria. El uso de AINEs para controlar el dolor, puede disminuir el consumo de
opioides en el postoperatorio y, por tanto, podría ser útil en la prevención y el tratamiento
del IPP132,133.
La administración de Acetaminofeno intravenoso es otro fármaco no narcótico
que reduce la necesidad de fármacos opioides en el postoperatorio134. Este fármaco es
especialmente útil en pacientes en los que está contraindicado un uso prolongado de
los AINES (insuficiencia renal, riesgo de sangrado intestinal, etc.).
La idea de “analgesia preventiva” también se ha empleado en la prevención del
IPP, incluyendo fármacos como gabapentina (y su sucesor pregabalina), ketamina,
dexametasona, acetaminofeno e inhibidores de la COX-2 previo a la cirugía con el
objetivo de disminuir la necesidad de fármacos opioides durante el postoperatorio135-137.
Técnica y abordaje quirúrgico
El manejo poco agresivo y la escasa manipulación del intestino durante la cirugía
son recomendables, ya que reducen la alteración de la motilidad gastrointestinal
postoperatoria58,138,139. El aumento de sangrado durante la cirugía también en un factor
predictor de IPP2, sin embargo no hay evidencia científica de que la duración de la
intervención quirúrgica provoque IPP2,140.
INTRODUCCIÓN
47
Los abordajes quirúrgicos mínimamente invasivos, a través de pequeñas
incisiones, se asocian a una menor incidencia de IPP. Diversos estudios han
demostrado que el abordaje laparoscópico disminuye la incidencia de IPP respecto al
abordaje convencional141-143. Por otro lado, no todos los autores defienden esta teoría,
y que factores como el menor uso de analgesia opioide tras la cirugía laparoscópica o
la precocidad del inicio de la tolerancia oral podrían representar un sesgo al comparar
ambas técnicas144,145.
Café
Los efectos del consumo de café en la motilidad intestinal parecen estar
relacionados con alteraciones en la actividad motora del colon, pero si esto se debe a
la cafeína o a cualquier otro componente, aún está por demostrar146,147. Respecto a este
punto, se publicó recientemente los resultados de un ensayo clínico aleatorizado
diseñado con 3 grupos de tratamiento (café con cafeína, café descafeinado, y agua) en
el postoperatorio de hemicolectomía izquierda laparoscópica148. En él se concluyó que
el consumo de café después de la colectomía fue seguro y que el grupo de café
descafeinado se asoció con un tiempo reducido hasta el primer movimiento intestinal y
hasta la tolerancia del alimento sólido. Por lo tanto, se concluyó que la cafeína no debe
ser el elemento principal que afecta a la duración del IPP.
Retraso en la ingesta oral postoperatoria
En el pasado, y todavía actualmente en algunos centros, el inicio de la dieta oral
se retrasaba durante un tiempo basándose en la suposición de que la motilidad intestinal
requería de una lenta recuperación y que la introducción precoz de la dieta oral
provocaría vómitos y un empeoramiento del IPP e incluso una mayor incidencia de
dehiscencia anastomótica. Han sido varios los estudios que se han encargado de rebatir
esta idea, demostrando que la introducción precoz de la dieta oral no aumenta la
incidencia de IPP o de otras complicaciones, favoreciendo una alta hospitalaria
precoz149-151.
INTRODUCCIÓN
48
Deambulación temprana
El único estudio prospectivo aleatorizado que evaluó el efecto de una
deambulación temprana durante el postoperatorio no encontró beneficios en cuanto a
la mejoría de la motilidad intestinal y la disminución del IPP152. No obstante se
recomienda esta medida ya que aporta otros beneficios como la disminución de eventos
tromboembólicos.
Salvado de trigo
Dos pequeños estudios observacionales que investigaron el uso de
suplementación con salvado de trigo de 8 a 10 días del preoperatorio, informaron que
los pacientes con dietas suplementadas tenían más probabilidad de presentar
flatulencias en las primeras 24 horas postoperatorias108,153. Sin embargo aún no existe
suficiente evidencia científica para defender esta teoría.
Uso rutinario de la sonda nasogástrica
Múltiples estudios prospectivos aleatorizados y metaanálsis desaconsejan la
utilización profiláctica de SNG tras la cirugía gastrointestinal. Una revisión de la
“Cochrane” evaluó los resultados de 28 estudios prospectivos aleatorizados sobre más
de 4000 pacientes sometidos a cirugía abdominal abierta que comparaban el uso
profiláctico de SNG con pacientes sin SNG o su uso transitorio (menos de 24h desde la
intervención quirúrgica). Los pacientes a los que se colocó SNG presentaron un inicio
más tardío del tránsito intestinal, mayores complicaciones pulmonares, incremento del
malestar y una estancia hospitalaria mayor154.
2.1.10. MANEJO DEL IPP ESTABLECIDO
Una vez hecho el diagnóstico clínico de IPP, se debe realizar la exclusión de
patología precipitante o diagnósticos alternativos. La sepsis es un común precipitante
de IPP, y la oclusión del intestino delgado por bridas temprana (OIDBT) puede ser
INTRODUCCIÓN
49
fácilmente confundida con ella. La sospecha de cualquiera de las entidades justifica la
exclusión mediante la evaluación clínica y la obtención de imágenes apropiadas.
Corrección de electrolitos
Los pacientes con IPP justifican la revisión y corrección periódica de los
siguientes electrolitos: sodio, potasio, magnesio y calcio.
Se ha postulado que el trastorno electrolítico es un paso cardinal en la
patogénesis del IPP155. Esta hipótesis ha surgido como una culminación de los efectos
bien conocidos de los trastornos electrolíticos en la motilidad gastrointestinal33 y la
observación de que tales trastornos suelen ocurrir durante un episodio de IPP27,155.
En 1971 se publicó la hipocalemia como una posible causa de íleo refractario en
18 pacientes postoperatorios, y su corrección se asoció con la resolución156. Dos
revisiones retrospectivas recientes han implicado los trastornos electrolíticos
postoperatorios como un factor de riesgo potencial para el desarrollo de IPP2,73.
Kronberg et al.73 observaron correlaciones significativas entre el IPP y la hipocalemia
postoperatoria y la hipocalcemia. La hipermagnesemia también se correlacionó aunque
esta tendencia no fue significativa73. De forma similar, Vather et al.2 encontraron una
asociación significativa entre la hiponatremia y el IPP. Es importante destacar que la
naturaleza retrospectiva de estos estudios tiene una capacidad limitada para establecer
la dirección de la causalidad. Si bien es probable que las fluctuaciones electrolíticas
causen IPP, es posible que el secuestro de líquido gastrointestinal que se sabe que
ocurre en el IPP, inicia y perpetúa estos trastornos27,157.
Revisión de la analgesia administrada
Los pacientes con IPP requieren la revisión de toda la analgesia administrada
previamente. El alivio del dolor narcótico debe ser retirado y sustituido secuencialmente
con paracetamol regular, antiinflamatorios no esteroideos regulares (AINEs) si no están
contraindicados, y tramadol regular o como rescate. Los opiáceos deben reservarse
para el dolor incoercible a la pauta previa descrita.
INTRODUCCIÓN
50
El paracetamol (acetaminofeno) es un medicamento de primera línea seguro,
tolerable y eficaz para el manejo del dolor postoperatorio, y debe utilizarse para
establecer un "nivel basal" de analgesia158. Los AINEs son eficaces en el manejo del
dolor postoperatorio y, su uso ha demostrado reducir el riesgo de desarrollar IPP
(independiente del uso de narcóticos) sin aumentar las complicaciones
postoperatorias51. Se cree que esto está relacionado con su capacidad para inhibir la
enzima ciclooxigenasa-2, mitigando así la inflamación intestinal. Aún no se ha
demostrado que las propiedades preventivas de los AINE se extiendan a un papel
terapéutico en IPP, aunque se anticipa que es beneficioso en este contexto tanto
primariamente como reduciendo la necesidad de analgesia narcótica. Las
contraindicaciones relativas a la prescripción de AINEs incluyen la edad avanzada del
paciente, la insuficiencia renal concurrente o un historial de úlceras pépticas159. Se ha
demostrado que una combinación de prescripción de paracetamol y AINEs proporciona
una analgesia más efectiva que cualquiera de las modalidades solas160. El tramadol es
un inhibidor de la recaptación monoaminérgica y un agonista débil del receptor -opioide
de acción central, que tiene poca influencia en la función motora del intestino161. Se ha
demostrado su igual o mayor eficacia que el paracetamol cuando se administra por vía
oral para el dolor postoperatorio162, presentando menos efectos secundarios
gastrointestinales y respiratorios que la morfina163. Por lo tanto, es adecuado como un
paso intermedio entre la analgesia básica y la analgesia opiácea.
La influencia de la analgesia narcótica sobre la dismotilidad gastrointestinal ha
sido bien descrita en poblaciones no quirúrgicas y ha sido extrapolada al período
postoperatorio donde se cree que es un paso fundamental en la patogénesis de un
íleo2,73,164. Esta suposición Está fuertemente corroborada por el éxito reciente de
Alvimopan (un antagonista de los receptores opioides de acción periférica) en acortar
el tiempo a la función intestinal postoperatoria165. Una prescripción analgésica que
minimice el uso de opiáceos en favor de formas más básicas de analgesia no
exacerbará la disfunción gastrointestinal observada en el IPP.
Inserción de la sonda nasogástrica
Los pacientes que desarrollan IPP con náuseas o vómitos como característica
destacada se beneficiarán de la descompresión nasogástrica. Existe una gran cantidad
INTRODUCCIÓN
51
de evidencia de Grado A para apoyar la inserción de SNG de forma selectiva versus
rutinaria en el período postoperatorio. La colocación nasogástrica postoperatoria de
rutina se ha asociado con un riesgo significativamente mayor de neumonía, atelectasia,
fiebre y un retraso en el retorno de la función gastrointestinal166,167. No existe evidencia
que sugiera que la inserción de SNG rutinaria esté asociada con una mayor incidencia
de IPP, aunque los estudios que investigaron esto fueron objeto de confusión168 o
tuvieron lugar dentro de un programa multimodal de recuperación intensificada81,169.
La descompresión selectiva versus no utilizar la SNG en pacientes con náuseas
y vómitos postoperatorios nunca ha sido investigada. Los presuntos beneficios de la
inserción nasogástrica en este grupo de pacientes son el alivio sintomático y la
prevención de la aspiración.
Fluidoterapia
La solución cristaloide dextrosa-salino isotónica administrada dentro de un
régimen restrictivo (1-1.25 mL/kg/h) es el líquido de mantenimiento postoperatorio de
elección. Las pérdidas nasogástricas o el vómito como resultado del secuestro intestinal
en el IPP se deben reemplazar con un volumen aproximadamente equivalente con
solución cristaloide isotónica equilibrada que contenga potasio suplementario.
Mantenimiento:
El uso de solución cristaloide dextrosa-salino isotónica como fluido de
mantenimiento es una práctica común después de la cirugía170,171. La dextrosa sirve
para proporcionar un sustrato de carbohidrato para el metabolismo y el bajo contenido
de sal de tales soluciones previene la infusión en exceso de sodio172-174. Sin embargo,
el hecho de administrar fluido de mantenimiento dentro de un régimen restrictivo o
estándar se ha convertido en un tema de debate. Se sabe que la administración
excesiva de líquidos intravenosos perioperatorios precipita el edema de la pared del
intestino y se ha postulado que éste es un factor contribuyente significativo al desarrollo
de un íleo45. Lobo et al.175 mostraron inicialmente que una prescripción de líquido
postoperatorio restrictiva después de la resección del colon se asoció con un retorno
significativamente acelerado de la función gastrointestinal (es decir, una duración
acortada del íleo post-operatorio "normal") en comparación con la fluidoterapia
INTRODUCCIÓN
52
intravenosa estándar176. Este hallazgo parecía contradecir el dogma quirúrgico
tradicionalmente aceptado de que la administración intravenosa enérgica de líquidos
era necesaria para compensar la hipotensión perioperatoria (debido a la anestesia, la
deshidratación o la pérdida de sangre) y, por tanto, mantener una adecuada perfusión
de órganos.
Un metaanálisis reciente que comparó los efectos de los regímenes de
fluidoterapia de mantenimiento restrictivo versus mantenimiento estándar mostró que
una prescripción restrictiva redujo significativamente la morbilidad postoperatoria pero
no la mortalidad176. Sin embargo, sólo cuatro de los nueve ensayos identificados
específicamente investigaron el efecto de los fluidos postoperatorios o de los fluidos
intra y postoperatorios en la función gastrointestinal175,177-179, y sólo uno mostró una
mejoría significativa con la administración restrictiva de fluidos175. Existe poca literatura
que se ha extendido para validar específicamente la eficacia de una prescripción de
líquidos restrictiva en la reducción de la duración de un caso establecido de IPP. Sin
embargo, dado los probables efectos beneficiosos de dicho régimen en la reducción del
íleo post-operatorio "normal" (y los efectos perjudiciales de un régimen liberal en el
mismo), es una suposición razonable que una actitud restrictiva conducirá a la
recuperación del IPP o al menos, no lo perpetúe.
Reposición:
Las náuseas y los vómitos son características centrales del IPP, y son el
resultado del secuestro de líquidos extracelulares en el estómago y el intestino delgado.
Por lo tanto, las pérdidas de fluidos son típicamente ricas en electrolitos
(específicamente sodio, potasio y cloro), y el reemplazo ha implicado tradicionalmente
la administración de un volumen equivalente de solución cristaloide rica en sodio y
potasio170,171. La evidencia actual apoya el uso de una solución equilibrada de
cristaloides isotónica (tal como Ringer Lactato o Plasma-Lyte 148) sobre solución salina
al 0,9% como fluido de reemplazo. Los cristaloides equilibrados tienen una composición
electrolítica que se parece más al plasma y eluden la acidosis hiperclorémica que se
sabe que ocurre con la administración de solución salina al 0,9%4,180,181. También se ha
demostrado recientemente que la infusión de solución salina al 0,9% en adultos sanos
se asocia con una disminución del flujo plasmático renal y de la presión de perfusión
cortical cuando se compara con la administración equivalente de cristaloide
equilibrado182. El volumen de las pérdidas gástricas se debe utilizar como complemento
INTRODUCCIÓN
53
a la evaluación clínica del estado de hidratación al evaluar el grado de depleción
intravascular.
Deambulación
Es aconsejable para los pacientes que desarrollan IPP la deambulación con
regularidad, con la asistencia necesaria. Inicialmente se pensó que la deambulación
ejercía un efecto procinético sobre la motilidad gastrointestinal, que a pesar de la falta
de evidencia científica, la llevó a convertirse en un componente central del manejo
conservadora del IPP. Hasta la fecha, un solo estudio ha investigado directamente los
efectos de la deambulación después de la laparotomía y encontró que esto no confiere
ninguna diferencia significativa en la actividad mioeléctrica en el estómago, el intestino
delgado o el colon. Sin embargo, se cree que la movilización es beneficiosa para reducir
el riesgo de desarrollar complicaciones respiratorias y trombóticas postoperatorias, lo
que la ha llevado a su inclusión en programas de recuperación multimodal
intensificada39,183. Si bien estos programas han mostrado consistentemente una
incidencia reducida de IPP, no es posible atribuir este hecho directamente a ninguna
intervención individiual184. Asimismo, se han identificado complicaciones con una
asociación significativa al IPP, aunque no está claro si se trata de una causa o efecto2.
Por lo tanto, se recomienda que los pacientes con IPP deambulen regularmente.
Nutrición parenteral
La nutrición parenteral (NPT) debe iniciarse en pacientes que no pueden tolerar
una ingesta oral adecuada debido a un IPP durante más de 7 días después de la
operación. Después de la resolución del IPP y la reanudación de una dieta oral, la
nutrición parenteral puede ser cesada.
Una consecuencia importante del IPP es la inhabilidad de tolerar una dieta oral,
y por lo tanto fracaso para cubrir necesidades calóricas diarias. El agotamiento
nutricional postoperatorio se ha asociado de forma consistente con peores resultados
después de la cirugía (especialmente los relacionados con la sepsis y la cicatrización
INTRODUCCIÓN
54
de heridas)185,186, y se cree que esto se exacerba en el contexto de desnutrición
preoperatoria171,187.
Tanto las Sociedades Europeas como Americanas de Nutrición Parenteral y
Enteral han publicado directrices que recomiendan la administración de nutrición
parenteral después de 7 días de ingesta oral inadecuada188,189. Las formulaciones
parenterales deben tener como objetivo suministrar entre 25-30 kcal/kg de energía al
día, en una relación proteica: grasa: hidratos de carbono de 20:30:50189. Por otra parte,
Los cálculos deben basarse en el peso corporal ideal para evitar el excedente calórico
en los pacientes obesos190. No existe evidencia clara para la inclusión de vitaminas o
minerales en formulaciones parenterales, aunque esto es recomendado por ambas
pautas188,189.
La alimentación enteral postoperatoria se asocia con una menor tasa de
complicaciones y de la duración de la estancia hospitalaria en comparación con la
nutrición parenteral, por lo que se debe reiniciar tan pronto como se convierta en una
opción viable191. El cese progresivo de la nutrición parenteral fue previamente
recomendado por temor a la hipoglucemia de rebote192. Sin embargo, estudios recientes
han demostrado que esto no ocurre en el cese brusco193, con los niveles de glucosa en
sangre normalizándose dentro de los 60 min194.
En la siguiente tabla (Tabla 1) se muestra una síntesis de las recomendaciones
concisas para el manejo del IPP a partir de la revisión de la literatura195. A su vez, éstas
se acompañan de su clasificación taxonómica de la fuerza de recomendación de A, B o
C basadas en la calidad y consistencia de la evidencia científica196.
INTRODUCCIÓN
55
Tabla 1 Resumen de las recomendaciones
Recomendación Fuerza de la recomendación
Revisión regular de los electrolitos. B
Revisión de la analgesia prescrita con cese de narcóticos y substitución por paracetamol, AINEs y tramadol.
A
Inserción de SNG si nauseas o vómitos.
C
Fluidoterapia de:
Mantenimiento: solución cristaloide dextrosa-salino isotónica con un régimen restrictivo (1-1.25 mL/kg/h). Reposición: solución cristaloide isotónico equilibrada con K+
suplementario, en volumen equivalente a las pérdidas
B
C
Deambulación regular C
Nutrición parenteral si persiste una tolerancia oral inadecuada >7 días postoperatorios
A
Retirada de la nutrición parenteral sin precisar una disminución progresiva una vez reanudada la tolerancia a la dieta oral
A
Exclusión de causa secundaria del íleo o diagnóstico alternativo C
2.2. GASTROGRAFIN, FICHA TÉCNICA
2.2.1. COMPOSICIÓN Y POSOLOGÍA
Cien ml de solución de Gastrografin contiene 10 g de diatrizoato de sodio
(amidotrizoato de sodio) y 66 g de diatrizoato de meglumina (amidotrizoato de
meglumina). Gastrografin también contiene edetato disódico, sacarina sódica,
polisorbato 80, aceite de anís y agua purificada6.
Los amidotrizoatos (amidotrizoato de meglumina y amidotrizoato sódico) son
compuestos orgánicos monoméricos iónicos yodados. Las dos sales se han utilizado
INTRODUCCIÓN
56
solas en radiografía diagnóstica, como la tomografía axial asistida por ordenador, pero
se suele preferir una mezcla de ambas para minimizar los efectos adversos y mejorar la
calidad de la exploración. Los amidotrizoatos se utilizan en una amplia variedad de
procedimientos, como la urografía y la exploración de la vesícula biliar, conductos
biliares y el bazo. Dada su elevada osmolalidad y las soluciones hipertónicas
resultantes, se asocian a una elevada incidencia de efectos adversos. La radiodensidad
depende de la concentración de yodo, y la osmolalidad depende del número de
partículas en un peso de solvente determinado197.
2.2.2. PROPIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS
La solución de Gastrografin contiene una concentración de Yodo de 370
mg/mL, mientras que la concentración de medio de contraste es de 760 mg/mL. La
presión osmótica a 37ºC es de 55.1 atm y la osmolalidad a 37ºC es de 2.15 osm/kg
H206.
2.2.3. INDICACIONES
Gastrografin es un medio de contraste para el examen del tracto
gastrointestinal. Se puede administrar oralmente y como un enema y se indica
principalmente en casos en los que el uso de sulfato de bario es insatisfactorio,
indeseable o contraindicado6. Entre ellos están:
- sospecha de estenosis parcial o completa.
- hemorragia aguda.
- perforación amenazante (úlcera péptica, divertículo).
- otras afecciones agudas que puedan requerir cirugía.
- después de la resección del estómago o del intestino (peligro de perforación o
fuga).
- megacolon.
- visualización de un cuerpo extraño o tumor antes de la endoscopia.
- visualización de la fístula gastrointestinal.
- diagnóstico precoz de una perforación radiológicamente indetectable o defecto
anastomótico en el esófago o el tracto gastrointestinal.
INTRODUCCIÓN
57
Además de estas condiciones, el Gastrografin generalmente se puede utilizar
para los mismos fines que el sulfato de bario con la excepción de la visualización de las
enfermedades de la mucosa. Debido a las propiedades de revestimiento insuficientes
de Gastrografin, debe usarse sulfato de bario para técnicas de contraste simple o
doble.
Otras indicaciones:
Tomografía computarizada en la región abdominal: El peligro de falsos
diagnósticos se reduce significativamente si el intestino está opacificado con
Gastrografin, especialmente para los diagnósticos diferenciales en la pelvis menor.
Gastrografin facilita la delimitación del intestino de los órganos vecinos y permite una
evaluación de los cambios en la forma del páncreas6.
Tratamiento del íleo meconial: Es posible curar un íleo de meconio sin
complicaciones usando Gastrografin. Se aprovecha la alta presión osmótica del medio
de contraste: el tejido circundante se ve obligado a liberar cantidades considerables de
fluido, que luego fluye en el intestino y disuelve el meconio endurecido198-201.
Oclusión de intestino delgado por adherencias o bridas (OIDB):
Diferentes estudios sobre el uso del Gastrografin® en situaciones de oclusión intestinal
por bridas han demostrado que su administración (a través de SNG o vía oral) seguida
de la realización de una radiografía de abdomen entre las 4 a 24 horas posterior a su
administración predice con mucha precisión la probabilidad de resolución del cuadro
obstructivo (sensibilidad del 97% y especificidad del 96%)202. También se ha publicado
la reducción de la duración de la estancia hospitalaria en pacientes que no requieren
cirugía203-208.
Un aspecto controvertido en la literatura es el referente al valor terapéutico del
Gastrografin® en la OIDB209. La hipótesis del efecto terapéutico de Gastrografin® en la
OIDB se justifica por sus propiedades físico-químicas. Su alta osmoralidad
(aproximadamente seis veces la del fluido extracelular), promueve la movilización del
fluido extracelular hacia el lumen intestinal. Este hecho causa una disminución del
INTRODUCCIÓN
58
edema de la pared intestinal con una mejoría de su motilidad e incrementa el gradiente
de presión a través del punto de oclusión pudiendo ser efectivos para superarla203.
A pesar de su plausibilidad existe divergencia en los resultados de diferentes
estudios. Hay algunos autores que afirman la reducción de la estancia hospitalaria pero
no la reducción de la necesidad de cirugía9,202,205 y otros en cambio que demuestran
ambas, reduciendo tiempo de ingreso (en pacientes sin cirugía) y necesidad de
tratamiento quirúrgico207,208.
Hacia la hipótesis de la capacidad terapéutica del Gastrografin, cabe a
destacar el diseño del estudio de Burge et al.206. Se trata de un Ensayo Clínico
prospectivo aleatorizado con enmascaramiento a doble ciego. En su protocolo
metodológico no se realizó ninguna prueba de imagen así como radiografía de abdomen
posterior a la aleatorización para no desenmascarar el brazo terapéutico donde el
paciente había sido aleatorizado. De esta manera se centraron únicamente en el valor
terapéutico y no en el diagnóstico, sin poder tomar decisiones clínicas (de decisión de
tratamiento quirúrgico o de inicio de tolerancia a dieta oral) basándose en la imagen
radiológica y de este modo, evitar el sesgo del investigador. Se concluyó una reducción
del tiempo de resolución en pacientes tratados con Gastrografin® estadísticamente
significativa (12h Vs 21 h, P =0.009), con una resolución en <24h del ingreso del 73 %
vs al 52% favorable al grupo de Gastrografin®. No se observaron diferencias en la tasa
de necesidad de cirugía entre los grupos placebo y Gastrografin, lo que según el
estudio sugiere que Gastrografin es capaz de acelerar la resolución sólo en aquellos
pacientes que finalmente se resolverían igualmente pero más tarde, en lugar de prevenir
la cirugía.
Los resultados de los 2 metaánalisis más recientes dan soporte al valor
diagnóstico y terapéutico del Gastrografin®7,8. Ambos metaanálisis confirman que la
administración de Gastrografin® en la OIDB es segura y tiene un papel terapéutico,
reduciendo significativamente la necesidad de cirugía, la duración de la estancia (tanto
en pacientes no operados como en el total) y el tiempo de resolución.
Oclusión intestinal no causada por bridas: síndrome de oclusión intestinal distal
en paciente con fibrosis quística210, oclusión intestinal por áscaris lumbricoide211.
INTRODUCCIÓN
59
2.2.4. CONTRAINDICACIONES
Hipertiroidismo manifiesto.
Gastrografin no debe administrarse sin diluir en pacientes con bajo volumen
plasmático, como por ejemplo en recién nacidos, lactantes, niños y en pacientes
deshidratados, ya que las complicaciones hipovolémicas pueden ser
particularmente graves en estos pacientes.
Gastrografin no debe administrarse sin diluir en pacientes con sospecha de
posibilidad de aspiración o fístula broncoesofágica, ya que la hiperosmolaridad
puede causar edema pulmonar agudo, neumonía química, colapso respiratorio
y muerte.
2.2.5. PRECAUCIONES
Hipersensibilidad
En pacientes con hipersensibilidad conocida a Gastrografin o cualquiera de sus
componentes, se requiere una evaluación cuidadosa de riesgo-beneficio debido a un
mayor riesgo de reacciones de anafilaxia / hipersensibilidad. Al igual que con otros
agentes de contraste, Gastrografin puede estar asociado con
anafilaxia/hipersensibilidad u otras reacciones idiosincrásicas, caracterizadas por
manifestaciones cardiovasculares (por ejemplo, hipotensión), respiratorias (sibilancias),
gastrointestinales (náuseas, vómitos) o dermatológicas o mucosas (urticaria, prurito) , y
hasta reacciones más graves incluyendo el shock.
Manejo de la anafilaxia y medidas de emergencia
Antes de que se administre un medio de contraste, se debe interrogar al paciente
acerca de una historia de alergia (por ejemplo, alergia a los mariscos, fiebre del heno,
urticaria), sensibilidad al yodo o al medio radiográfico y al asma bronquial, ya que la
incidencia notificada de reacciones adversas al medio de contraste es mayor en
pacientes con estas afecciones. Se puede considerar la premedicación con
antihistamínicos y/o glucocorticoides.
INTRODUCCIÓN
60
Si se producen reacciones de hipersensibilidad, debe interrumpirse
inmediatamente la administración del medio de contraste y, si es necesario, establecer
un tratamiento específico mediante un acceso venoso.
Los medicamentos para el tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad,
así como la preparación para la institución de medidas de emergencia, son necesarios,
por ejemplo la Resucitación Cardiopulmonar (CPR). El tratamiento rápido y anticipado
de la anafilaxia puede prevenir el agravamiento de los síntomas y la participación de
otros sistemas orgánicos.
2.2.6. REACCIONES ADVERSAS
Los efectos indeseables en asociación con el uso de medios de contraste
yodados suelen ser leves a moderados y de naturaleza transitoria. Sin embargo, se han
reportado reacciones graves y potencialmente mortales, así como muertes. Vómitos,
náuseas y diarrea son las reacciones más frecuentes.
La tabla a continuación (Tabla 2) informa sobre las reacciones adversas según
el Sistema de Clasificación por Órganos y Sistemas (SOC) de MedDRA6.
La solución hipertónica de Gastrografin puede dar lugar a diarrea, pero ésta
cesa tan pronto como el intestino se ha vaciado. La diarrea, las náuseas y los vómitos
ocurren comúnmente y son las reacciones más frecuentemente registradas. Una
enteritis o colitis existente puede ser exacerbada temporalmente. En caso de
obstrucción el contacto prolongado con la mucosa intestinal puede conducir a la
necrosis intestinal.
INTRODUCCIÓN
61
Tabla 2 Reacciones adversas a la administración de Gastrografin según el Sistema de Clasificación
por Órganos y Sistemas (SOC) de MedDRA
Clase de sistema de órganos Común (≥ 1/100) Raras (<1/1.000)
Trastornos del sistema inmunológico
Shock anafiláctico Anafilaxis / reacción de hipersensibilidad
Trastornos endocrinológicos
Hipertiroidismo
Trastornos metabólicos y nutricionales
Desequilibrio de fluidos y electrolitos
Trastornos del sistema nervioso
Cefalea Mareo
Trastornos cardiacos
Paro cardiaco Taquicardia
Trastornos vasculares
Shock Hipotensión
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Broncoespasmo Disnea Aspiración de la medicación Edema pulmonar posterior a la broncoaspiración Neumonía por aspiración
Desórdenes gastrointestinales Vómitos, Náusea, Diarrea
Perforación intestinal Dolor abdominal Ampollas mucosas bucales
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Necrólisis epidérmica tóxica Urticaria Erupción Prurito Eritema Edema facial
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Pirexia Sudoración
INTRODUCCIÓN
62
2.2.7. DOSIS
Administración oral:
La dosificación depende del tipo de examen y de la edad del paciente. En adultos
y niños mayores de 10 años se precisan 60 mL para la visualización del estómago. En
el estudio de seguimiento del tracto gastrointestinal se precisa un máximo de 100 mL.
Para pacientes ancianos y caquécticos se recomienda una dilución con un volumen
igual de agua.
Para el diagnóstico precoz de una perforación o anastomosis en el esófago o el
tracto gastrointestinal, el paciente debe beber hasta 100 ml de Gastrografin. Después
de 30-60 minutos (más tarde, si se sospecha que el defecto está en el intestino distal),
se debe tomar una muestra de orina y 5 ml se mezclan con 5 gotas de ácido clorhídrico
concentrado. El medio de contraste, que ha sufrido excreción renal, aparecerá dentro
de 2 horas como una formación de cristal típica en el precipitado.
En bebés y niños pequeños la dosis debe ser menor, de 15-30 mL (diluido con 3
veces su volumen de agua). En niños (hasta 10 años de edad) se debe administrar una
dosis de 15-30 mL (se puede diluir con el doble de su volumen de agua).
Administración rectal:
Hasta 500 ml de dilución de Gastrografin diluido con 3-4 veces su volumen de
agua en adultos, mientras que en niños deber ser diluido 5 veces su volumen de agua.
Una vez desgranada la bibliografía actual, con una puesta al día de la actualidad
en la etiopatogenia, las consecuencias del IPP tras cirugía abdominal, especialmente
tras cirugía colorrectal y tras una revisión de las diferentes indicaciones diagnósticas y
terapéuticas del Gastrografin, nos disponemos a desarrollar el estudio prospectivo y
aleatorizado diseñado para cumplir los objetivos marcados anteriormente, para poder
así, responder a las hipótesis planteadas.
II. PACIENTES Y MÉTODO
PACIENTES Y MÉTODO
65
1. DISEÑO DEL ESTUDIO
Se trata de un ensayo clínico multicéntrico aleatorizado, controlado, con dos
brazos en paralelo, 1:1, con enmascaramiento a doble ciego, comparando dos
estrategias en el tratamiento del IPP después de cirugía colorrectal electiva: en el grupo
de estudio se administraron 100 ml de Gastrografin® (Grupo G), mientras que en el
grupo control, fue sustituido por 100 ml de una solución placebo (Grupo P). El estudio
se llevó a cabo en 3 unidades especializadas en Cirugía Colorrectal de 3 hospitales:
Hospital Universitario de Bellvitge (HUB), Hospital Universitario Vall d’Hebron (HVH) y
Hospital Universitario de Girona (HUG).
1.1. APROBACIÓN ÉTICA Y REGISTRO DEL ENSAYO
Este estudio fue aprobado por el comité de ética local (ANEXO 1) y ha obtenido
la autorización de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios
(AEMPS) (EudraCT: 2010-024096-87) y registrado en el ClinicalTrials.gov
(NCT01440712).
1.2. CONSENTIMIENTO INFORMADO
Todos los pacientes fueron atendidos individualmente por parte de un
investigador y se les proporcionó información verbal y escrita (ANEXO 2) sobre la
justificación del estudio y el protocolo (ANEXO 3). Se obtuvo el consentimiento
informado por escrito en el momento de la inclusión del estudio, antes de la
aleatorización.
1.3. EVALUACIÓN DE LOS PARTICIPANTES
En cada centro participativo, uno o dos cirujanos fueron los responsables de la
recogida de datos. Para ello fue diseñado específicamente un cuaderno de recogida de
datos para cada paciente, incluyendo los datos durante el episodio y durante el
seguimiento (ANEXO 4).
PACIENTES Y MÉTODO
66
1.4. CALIDAD DE LOS DATOS
Al inicio del estudio se realizó una visita de inicio donde se presentó el estudio,
se revisó el protocolo y todos los procedimientos a realizar durante el mismo.
Durante el estudio, una o varias personas cualificadas y designadas por el
Investigador principal (promotor) del estudio realizaron visitas a los centros para revisar
los datos por razones de seguridad y comprobar la adherencia al protocolo. En las visitas
de monitorización se dispuso de las historias y estas también estaban disponibles en
caso de auditorías. A lo largo del estudio también se mantuvo comunicación telefónica
y por correo electrónico para el seguimiento del mismo.
También se confeccionó un manual de instrucciones del estudio donde se
indicaban las distintos etapas y procedimientos del estudio, así como algoritmos de
procedimientos de actuación para realizar el estudio y se realizaron sesiones clínicas
informativas para personal médico e enfermería de cirugía.
1.5. CRITERIOS DE INCLUSIÓN
Los criterios de inclusión fueron la edad mayor de 18 años, el diagnóstico de IPP
posterior a cirugía colorrectal mayor programada de etiología neoplásica, inflamatoria o
diverticular mediante abordaje quirúrgico por laparotomía o laparoscopia.
1.6. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
Los criterios de exclusión fueron el rechazo del consentimiento, el embarazo o
la lactancia, la hipersensibilidad al contraste radiológico yodado (contraindicación única
a la administración de Gastrografin®) y la presencia de cualquier causa que pudiera
explicar el íleo, como la dehiscencia anastomótica, las complicaciones vasculares
mesentéricas, las hernias o abscesos intraabdominales.
La tomografía computarizada abdominal (TC) se realizó en todos los pacientes
antes de la aleatorización para descartar cualquier razón de IPP secundario. Ningún
paciente recibió contraste oral para la TC abdominal.
PACIENTES Y MÉTODO
67
2. OBJETIVOS Y VARIABLES DEL ESTUDIO
2.1. OBJETIVO Y VARIABLE PRINCIPAL
El objetivo principal del estudio fue comparar el tiempo de resolución del IPP en
pacientes operados de forma programada para la cirugía colorrectal mayor después de
la administración de Gastrografin® o placebo.
Los datos descriptivos incluyeron datos demográficos, cirugías previas,
puntuación de la Sociedad Americana de Anestesiología (ASA), tipo de cirugía y tiempo
quirúrgico, complicaciones postoperatorias y problemas médicos asociados.
La variable principal para el objetivo principal fue el tiempo transcurrido desde el
inicio de la inserción de la sonda nasogástrica (SNG) hasta la resolución del IPP. Los
criterios para eliminar la SNG fueron el paso de gases o heces y la producción de la
SNG menos de 300 cc en las últimas 24 h.
De acuerdo a una revisión publicada sobre fisiopatología y manejo del íleo
postoperatorio28, se consideró que 3 días era el límite sobre el cual se diagnosticaría el
IPP. El IPP se definió como la presencia de dos o más de los siguientes seis
signos/síntomas en el cuarto día postoperatorio: distensión abdominal, dolor abdominal
persistente e inespecífico, vómitos y/o náuseas, ausencia de paso de flatulencias o
heces, intolerancia oral y hallazgos radiológicos compatibles en la radiología simple de
abdomen. El IPP se consideró resuelto en el momento de la tolerancia a la ingesta oral
de dieta semisólida o sólida mantenida hasta el alta.
2.2. OBJETIVOS Y VARIABLES SECUNDARIAS
Las variables secundarias fueron la intensidad del dolor abdominal mediante
escala visual-analógica (EVA) a diario desde el diagnóstico de IPP, necesidad y tiempo
de mantenimiento de la nutrición parenteral, el tiempo hasta el inicio de la ingesta oral,
el tiempo hasta el primer paso de heces o flatulencias y la estancia hospitalaria (tanto
en la unidad de cuidados intensivos como en la hospitalización convencional). El tiempo
se midió en horas para aumentar la precisión.
PACIENTES Y MÉTODO
68
Se consideraron como acontecimientos adversos cualquier ocurrencia médica
adversa, no necesariamente con una relación causal con el tratamiento, sufrido por
cualquier paciente incluido en este estudio.
3. INTERVENCIONES
3.1. ALEATORIZACIÓN
Una vez revisados los criterios de inclusión, exclusión y se obtenido el
consentimiento informado, los pacientes fueron asignados a cualquiera de los grupos
aleatoriamente usando una secuencia de aleatorización por bloques con el programa
estadístico R 2.9.0. El código al azar se llevó a cabo centralmente y se proporcionó a
cada centro por el monitor de este estudio.
3.2. ENMASCARAMIENTO
Los participantes, los investigadores del estudio y el personal clínico quedaron
cegados a la asignación del paciente al tratamiento. La fabricación y suministo de la
medicación fue realizado por el servicio de Farmacia del HUB. Durante el estudio la
medicación se almacenaba en el servicio de farmacia. Los investigadores del ensayo
disponían de la medicación del estudio que la farmacia del hospital proporcionaba según
su demanda. Los números de participantes especificados se enviaron al personal de
farmacia que, después de consultar la hoja de cálculo de asignación al azar, formó
placebo en botellas de vidrio teñido idénticas (ANEXO 5). El enmascaramiento se
realizó mediante el uso de cinta opaca a mitad del cuerpo del frasco con tal de ocultar
la etiqueta identificativa del Gastrografin y el mismo procedimiento se realizó en los
frascos con placebo con el objetivo de asemejar ambos frascos. De este modo, no se
manipuló en ningún momento el Gastrografin. Posteriormente se realizó el etiquetado
por parte del técnico de laboratorio. Se adhirieron etiquetas identificativas a cada frasco
en las que constaba la identificación compuesta del ensayo, el número de paciente
(número de KIT). La única característica distintiva entre los frascos suministrados a los
investigadores del estudio era el número de asignación impreso en su etiqueta. Los
frascos proporcionados por Farmacia se recogían y eran almacenados en un armario
cerrado a temperatura ambiente. Al momento de la inscripción, los participantes fueron
PACIENTES Y MÉTODO
69
asignados para recibir el siguiente frasco numerado consecutivamente del medicamento
del estudio. La farmacia del hospital no participó en ningún aspecto de la gestión del
paciente, diseño del estudio, recopilación de datos o análisis.
3.3. MEDICACIÓN DEL ESTUDIO
La medicación del estudio administrada fue 100 ml de Gastrografin (ANEXO 6)
para el grupo G o de estudio y 100 ml de suero fisiológico 0’9% para el grupo P o
placebo.
La administración del tratamiento fue enmascarada para el paciente y el
investigador. Durante el período de estudio, no hubo necesidad de
desenmascaramiento debido a los eventos adversos de la medicación. La medicación
fue enmascarada y proporcionada por el Departamento de Farmacia del centro principal
(HUB). Fue administrado por sonda nasogástrica (luego pinzada durante 2 h), en un
volumen de 100 ml de líquido de igual características perceptivas, por el enfermero a
cargo y bajo la supervisión de los investigadores.
3.4. MANEJO POSTOPERATORIO DE LOS PACIENTES
El manejo clínico de los participantes del ensayo se ajustó a las
recomendaciones estandarizadas basadas en la evidencia195. El manejo postoperatorio
estándar incluyó sonda urinaria durante 24-48 h, uso de SNG restringida al tiempo de la
cirugía y ningún paciente tuvo drenaje gástrico persistente, iniciando la ingesta oral a
las 12 horas postoperatorias y la movilización en las primeras 24h postoperatorias. Se
administró clorhidrato de morfina por vía endovenosa como analgesia controlada por el
paciente (PCA) durante las primeras 48 h postoperatorias (dosis máxima de 24 mg al
día) y, a partir del día 3, la analgesia habitual realizada con acetaminofeno y AINEs
incluyó como rescate la administración subcutánea de morfina (4 mg/4 h) bajo demanda.
El protocolo de este estudio incluyó el uso de metoclopramida (10 mg/8 h) cuando los
síntomas del IPP comenzaron. Los criterios utilizados para considerar la necesidad de
un soporte parenteral en el contexto del IPP fueron un estado nutricional precario
definido como un nivel de albúmina en el plasma <30 g/L y un tiempo de intolerancia de
ingesta oral adecuada de más de 5 días.
PACIENTES Y MÉTODO
70
4. SEGUIMIENTO
El seguimiento durante la hospitalización fue realizado diariamente por el
cirujano investigador, monitorizando la presencia o ausencia de signos y síntomas
clínicos relacionados con las variables mencionadas. En el seguimiento clínico se
monitorizó la presencia de náuseas o vómitos, dolor abdominal, distensión abdominal,
ausencia de paso de heces y/o flatulencias y la tolerancia a la ingesta oral. El pase de
visita médica se realizó dos veces al día, temprano en la mañana y en la tarde. Cualquier
cambio en las variables fue registrado por enfermeras o cirujanos en un expediente
médico electrónico en unidades de horas, como un procedimiento habitual en nuestro
centro. También se registraron eventos adversos, violaciones de protocolo, muertes y
sus causas.
5. TAMAÑO MUESTRAL Y ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Se utilizó un diseño de superioridad. El cálculo del tamaño de la muestra se basó
en los resultados de publicaciones anteriores18 que observaron una estimación de 5.4
días hasta la tolerancia a la ingesta ora de dieta sólidal en pacientes con IPP. Aceptando
un riesgo alfa de 0.05 y un riesgo beta de 0.2 en un test bilateral, 29 sujetos son
necesarios en el primer grupo y 29 en el segundo para reconocer como estadísticamente
significativa una diferencia mayor o igual a 2 días. Se supone que la desviación estándar
común es 2.5. Se previó una tasa de abandono del 10%.
Al cierre del caso 30 se realizó un análisis intermedio para valorar la seguridad
así como para valorar la existencia de diferencias entre los dos tratamiento sin romper
el ciego. No se observaron efectos adversos graves ni fracaso del tratamiento con
Gastrografin® para considerar el fin del estudio.
Se realizó un análisis del tipo intención de tratar, incluyendo todos los pacientes
asignados al azar, para los resultados del resultado primario. Se realizó un análisis por
protocolo después de la exclusión de los pacientes que no se habían adherido a las
instrucciones del ensayo clínico como se estipulaba en el protocolo a causa de vómito
de la medicación del ensayo (Gastrografin® o placebo), complicaciones sépticas que
podían haber sido la razón del IPP y necesidad de reintervención o muerte antes de la
resolución del IPP.
PACIENTES Y MÉTODO
71
Para comparar las variables cuantitativas (objetivo primario incluido) se utilizó la
prueba de Mann-Whitney. Para la comparación de las variables cualitativas, se utilizó la
prueba 2. Cuando no era apropiado, se realizó la prueba exacta de Fisher. La
significación estadística (siempre bilateral) se estableció en P <0,05. El análisis
estadístico se realizó utilizando la versión de software R 3·1·1 (R Project for Statistical
Computing, Viena, Austria).
III. RESULTADOS
RESULTADOS
75
1. RECLUTAMIENTO DE LOS PACIENTES
Durante el período de estudio, 1012 pacientes fueron sometidos a resección
colorrectal y 187 de ellos (18.5%) fueron diagnosticados de IPP. El diagrama CONSORT
de los pacientes desde la asignación al azar al análisis se muestra en la Fig. 1. Se
excluyeron 129 pacientes, 49 de ellos por presentar íleo postoperatorio secundario
(absceso intraabdominal, dehiscencia anastomótica, íleo posterior a reintervención), 41
pacientes porque fueron sometidos a cirugía de urgencia, 32 pacientes por no cumplir
con los criterios de inclusión quirúrgicos (ileostomía/reconstrucción del tránsito por
colostomía) y finalmente, 7 pacientes por declinar su participación en el estudio.
Cincuenta y ocho pacientes que cumplieron los criterios de inclusión fueron
asignados al azar a los dos grupos. La inclusión no fue igual en los tres hospitales
participantes, sin ser estas diferencias estadísticamente significativas (p = 0.830): 38
pacientes del HUB, 15 pacientes del HVH y 5 en el HUG. En cuanto a su distribución en
los dos grupos de estudio, 20 pacientes (69.0%) del grupo G fueron reclutados en el
HUB, 7 en el HVH (24.1%) y 2 en el HUG (6.9%). En el grupo P, 18 casos (62.1%) fueron
incluidos en el HUB, 8 en el HVH (27.6%) y 3 en el HUG (10.3%). Los datos de
seguimiento se registraron hasta el alta o la muerte. No se produjeron pérdidas del
seguimiento de los pacientes, ni interrupciones en las intervenciones en ningún grupo
de tratamiento.
Al finalizar la recogida de datos, se realizaron 2 análisis de los mismos, el análisis
por intención de tratar y el anáslis por protocolo. En este último se excluyeron del análisis
7 pacientes que no se aderieron estrictamente al protocolo del estudio por diferentes
causas como fueron: vómitos al pinzar la SNG durante las primeras 2 horas posteriores
a la administración del medicamento (3 pacientes), exitus (2 pacientes), reintervención
por dehiscencia de la pared abdominal (1 paciente) y reintervención por fuga
anastomótica (1 paciente). Cinco de ellos formaban parte del grupo G y 2 de ellos del
grupo P, sin ser esta diferencia estadísticamente significativa.
RESULTADOS
76
2. CARACTERÍSTICAS MÉDICAS DE LOS PACIENTES
En relación a las características de los participantes en el estudio, 22 pacientes
fueron hombres (75.9%) y 7 fueron mujeres (24.1%) en el grupo G, mientras que en el
grupo P, 20 participantes fueron hombres (69.0%) y 9 fueron mujeres (31.0%) (p =
0.557). La edad media fue de 66.3 12.5 años en el grupo G y de 71.4 11.1 años en
el grupo P, con 17 casos (58.6%) mayores de 65 años en el grupo G y 23 casos (79.3%)
en el grupo P (p = 0.156).
En cuanto a la clasificación ASA, 19 casos (65.5%) fueron ASA I-II y 10 casos
(34.5%) ASA III-IV en el grupo G, mientras que en el grupo P, 13 casos (44.8%) fueron
ASA I-II y 16 casos (55.2%) ASA III-IV, sin ser, estas diferencias, estadísticamente
significativas (p = 0.187). En lo relativo a la morbilidad asociada preoperatoria de los
pacientes del grupo G y grupo P, aquellos con diagnóstico establecido de EPOC fueron
5 (17.2%) y 6 casos (20.7%) respectivamente (p = 1.000), y aquellos con diagnóstico de
cardiopatía fueron 3 (10.3%) y 9 casos (31.0%) respectivamente (p = 0.105).
La causa que motivó la cirugía fue la neoplásica en 26 (89.6%) y 29 (100%)
participantes respectivamente, mientras que la patología diverticular fue la causa
solamente en 2 casos (6.9%) y la enfermadad inflamatoria intestinal en 1 sólo paciente
(3.4%), perteneciendo estos 3 últimos pacientes (10.3%) al grupo G (p = 0.237).
3. CARACTERÍSTICAS QUIRÚRGICAS DE LOS
PACIENTES
Respecto a las características del procedimiento quirúrgico, se observaron
diferencias en el abordaje quirúrgico entre ambos grupos, aunque no fueron
significativas. Mientras en el grupo G predominó la laparotomía, realizada en 21
pacientes (72.4%), en el grupo P se redujo a 14 casos (48.3%). La laparoscopia fue la
técnica utilizada en 8 (27.6%) y 15 casos (51.7%) en cada grupo de tratamiento
respectivamente (p = 0.107).
En relación a la técnica quirúrgica de colon realizada en pacientes del grupo G y
grupo P, la hemicolectomía derecha se practicó en 10 (34.4%) y 9 casos (31.0%)
RESULTADOS
77
respectivamente, la hemicolectomía izquierda en 1 (3.4%) y 3 participantes (19.3%)
respectivamente y la cirugía de Hartmann en 2 (6.9%) y 4 casos (13.7%)
respectivamente. En la cirugía de recto, la resección anterior de recto se realizó en 12
(41.3%) y 10 pacientes (34.5%) respectivamente y la amputación abdominoperineal de
recto en 2 (6.9%) y 1 casos (3.4%) respectivamente. Respecto a la cirugía con
resecciones extensas, la colectomía total se llevó a cabo en 1 (3.4%) y 2 participantes
(6.8%) respectivamente y la proctocolectomía en 1 paciente (3.4%) del grupo G.
En 16 casos (55.2%) en el grupo G y en 14 casos (48.3%) en el grupo P se
precisó de la confección de un estoma (p = 0.793). El tiempo quirúrgico fue mayor a 250
minutos en 10 pacientes (34.5%) del grupo G y en 15 pacientes (55.6%) del grupo P (p
= 0.188). Respecto al antecedente de cirugía abdominal previa, 24 (82.8%) y 22
participantes (75.9%) de ambos grupos respectivamente, habían estado intervenidos
previamente al episodio estudiado (p = 0.746).
A modo de resumen de las características médicas y quirúrgicas de los pacientes
se presenta la Tabla 3. Como se muestra en ella, los grupos no fueron estadísticamente
diferentes en relación al centro participante, edad, sexo, clasificación ASA, morbilidad
previa (EPOC, cardiopatía), diagnóstico que motivó la cirugía, abordaje quirúrgico,
presencia de estoma (ileostomía o colostomía), tipo de cirugía realizada, tiempo
quirúrgico y cirugía abdominal previa.
4. VARIABLE DEL OBJETIVO PRINCIPAL
Como se ha comentado previamente en el apartado de “Pacientes y método”, la
variable principal del estudio fue el tiempo transcurrido desde el inicio de la inserción de
la sonda nasogástrica (SNG) una vez hecho el diagnóstico de IPP, hasta la resolución
del mismo, definida como el momento de tolerancia a la ingesta oral de dieta semisólida
o sólida mantenida hasta el alta.
El tiempo medio hasta la resolución del IPP fue de 9.1 días (IC 95%, 6.51-11.68)
en el grupo G y 10.3 días (IC 95%, 6.96-10.29) en el grupo P, sin significación estadística
(P =0.878).
RESULTADOS
78
En la Fig. 2 se representan estas diferencias entre ambos grupos de tratamiento
mediante un diagrama de cajas-bigotes según su mediana siendo de 7.21 días (5.5-
11.0) (P25-P75) en el Grupo G y de 7.25 días (5.0-10.2) (P25-75) en el Grupo P (p =
0.878).
5. COMPLICACIONES
5.1 COMPLICACIONES INTRAPERITONEALES
De los 58 pacientes asignados al azar, 9 pacientes presentaron complicaciones
sépticas intraperitoneales y su distribución entre los grupos no fue diferente (Tabla 4).
Las causa de sepsis intraperitoneal más frequente fue el absceso intraabdominal que
afectó un total de 6 pacientes, 2 en el grupo G y 4 en el grupo P (p = 0.670). Dos
pacientes presentaron una fuga anastomótica, uno en cada grupo (p = 1.000) y un
paciente que formaba parte del grupo P, presentó una fuga del muñon ileal después de
una anastomosis latero-lateral debido a una hemicolectomía derecha (p = 1.000).
Todas las complicaciones intraabdominales fueron diagnosticadas por una
segunda TC abdominal realizada en caso de aparición de nuevos síntomas o signos de
sepsis. Sin embargo, cabe resaltar que en ninguno de ellos, la primera TC abdominal
realizada en el momento del diagnóstico del IPP e imprescindible según el protocolo del
estudio para poder descartar una causa secundaria de IPP y así poder ser incluido en
el estudio y aleatorizado en un grupo de tratamiento, no mostró ningún signo radiológico
de sospecha. Ocho de estos pacientes fueron manejados médicamente de la sepsis y
además el IPP ya se había resuelto cuando se les diagnosticó la complicación
intraperitoneal (un paciente con fuga del muñón ileal, un paciente con fuga anastomótica
y seis pacientes con abscesos intraabdominales). El único paciente que requirió un
manejo quirúrgico para resolver su complicación intraperitoneal fue un caso del grupo P
con una fuga anastomótica con criterios de sepsis grave, que se expone en la sección
de “Reintervenciones”
RESULTADOS
79
5.2 COMPLICACIONES EXTRAPERITONEALES
En referencia a las complicaciones extraperitoneales durante el postoperatorio,
se observaron un total de 7 casos (12.1%) con infección del tracto urinario, siendo esta
la complicación postoperatoria más frequente en el estudio. Entre ellos, 5 pertenecían
al grupo G y 2 al grupo P (p = 0.423). Todos ellos fueron manejados de forma médica
requiriendo una pauta de antibiótico específica para cada caso con una buena evolución
posterior.
En 5 casos (8.6%) se objetivó una infección de la herida quirúrgica, 4 de ellos en
el grupo G y 1 sólo caso en el grupo P (p = 0.352). Todos ellos se resolvieron mediante
curas y lavados de la herida quirúrgica tres veces al día, realizados por parte de
enfermería o por el propio equipo médico responsable del paciente.
Dos pacientes presentaron una dehiscencia de la pared abdominal, uno en cada
grupo (p = 1.000). En el paciente del grupo P se realizó un manejo conservador debido
a su morbilidad asociada y en consequencia a un mayor riesgo anestésico al someterlo
a otra intervención, y apoyados por el pequeño defecto en la pared que presentaba. En
cambio, el paciente del grupo G se benefició de una reintervención para solucionar el
problema debido a su mayor defecto de la pared, mala evolución clínica y a la
persistencia del IPP. Este último fue excluido en el análisis de subgrupo o por protocolo.
Dos pacientes (3.4%) presentaron neumonía nosocomial, uno en cada grupo de
tratamiento (p = 1.000). En los dos casos se realizó antibioticoterapia de amplio aspectro
de forma empírica y posteriormente dirigida según el antibiograma de las muestras de
esputo. El paciente del grupo P evolucionó de forma favorable, mientras que el paciente
del grupo G fue exitus debido a una insuficiencia respiratoria asociada a la morbilidad
de base del paciente. Este último paciente también fue excluido en el análisis de
subgrupo o por protocolo.
Un caso (1.7%) del grupo P (p = 1.000) presentó un neumotórax derecho
iatrogénico debido a la inserción de una vía venosa central en la vena subclavia derecha
para iniciar NPT. El paciente precisó de la colocación de un tubo de drenaje torácico
para conseguir la reexpansión del parénquima pulmonar derecho que se pudo retirar a
los pocos días sin precisar más maniobras terapéuticas.
RESULTADOS
80
Un caso (1.7%) del grupo P (p = 1.000) presentó una hemorragia digestiva baja
leve y autolimitada sin precisar hemotransfusión aunque sí terapia con hierro
endovenoso debido a una leve anemización durante la estancia hospitalaria.
A pesar de que todos los pacientes precisaron de la inserción de SNG para la
descompresión gástrica, fueron tres los pacientes que presentaron vómitos al pinzar la
SNG durante las primeras 2 horas posteriores a la administración del medicamento, dos
en el grupo G y uno en el grupo P, sin ser estadísticamente significativo. Estos tres
pacientes también fueron excluidos del análisis de subgrupos.
5.3 REINTERVENCIONES
En relación a las reintervenciones, fueron 2 los pacientes que precisaron de una
segunda exploración quirúrgica por una complicación postoperatoria durante su
evolución una vez diagnósticados de IPP y aleatorizados. El primer caso que formaba
parte del grupo G fue debido a una dehiscencia de la pared abdominal y el segundo
caso que pertenecía al grupo P fue causado por una fuga anastomótica con criterios de
sepsis grave. A destacar que en ninguno de los dos casos mencionados se había
resuelto la clínica de IPP, motivo por el cual fueron excluidos entre otros casos, del
análisis de subgrupo o por protocolo.
5.4 MORTALIDAD
Dos pacientes fallecieron durante el período de estudio, ambos en el grupo G. El
primer paciente no se recuperó de una insuficiencia respiratoria debido a una neumonía
diagnosticada antes de la administración del contraste. El segundo caso se trató de una
paciente intervenida electivamente por neoplasia de colon derecho localmente
avanzada. La cirugía no fue radical por la amplia extensión adenopática retroperitoneal
y la presencia de carcinomatosis peritoneal confirmado por anatomía patológica con
implantes localizados en la serosa del íleon terminal que se incluyó en la pieza de
resección de la hemicolectomía derecha paliativa. Durante el postoperatorio, la paciente
fue diagnósticada de IPP con una TC abdominal que descartaba una causa secundaria
de IPP y que no observaba un claro cambio de calibre en alguna asa intestinal que
sugiriera una oclusión intestinal ocasionada por algún implante peritoneal. Sin embargo,
RESULTADOS
81
la paciente evolucionó de forma desfavorable, no pudiendo descartar la causa oclusiva
y presentando un síndrome de disfunción multiorgánica que culminó en el exitus. Ambos
pacientes presentaron IPP en el momento de la muerte. La mortalidad no fue
estadísticamente distinta entre los dos grupos (p = 0.490). Se consideró que estos dos
pacientes no se aderieron estrictamente al protocolo del estudio y fueron excluidos del
análisis de subgrupos junto a otros pacientes.
6. ANÁLISIS POR PROTOCOLO
Se realizó un análisis por protocolo con el fin de investigar si las complicaciones
postoperatorias podrían haber influido en los resultados obtenidos mediante el análisis
por intención de tratar. Como se comentó en la sección “Reclutamiento”, se identificaron
7 pacientes que no se aderieron estrictamente al protocolo del estudio por diferentes
causas como fueron: vómitos al pinzar la SNG durante las primeras 2 horas posteriores
a la administración del medicamento (3 pacientes), exitus (2 pacientes), reintervención
por dehiscencia de la pared abdominal (1 paciente) y reintervención por fuga
anastomótica (1 paciente). Cinco de ellos formaban parte del grupo G y 2 de ellos del
grupo P.
Después de la exclusión de los 7 pacientes, este análisis de subgrupos no mostró
diferencias estadísticamente significativas en el tiempo medio de resolución del IPP. El
tiempo medio de resolución fue de 8.0 días IC 95% (6.57; 9.49) en el grupo G y 9.6 días
CI 95% (6.33; 12.96) en el grupo P (p =0.685). En términos de la mediana, el tiempo de
resolución del IPP fue de 6.9 días (5.5 – 10.0) (P25-P75) en el grupo G y de 7.1 días
(5.0 – 10.0) (P25-P75) en el grupo P (p = 0.842).
7. VARIABLES SECUNDARIAS
En todas las variables secundarias de temporalidad estudiadas se obtuvieron
menores tiempos de duración del evento en el grupo G que en el grupo P, sin llegar en
ninguno de ellos a la significación estadística.
En relación al tiempo total de la estancia hospitalaria se observó una estancia
media de 18.8 7.97 días en el grupo G y de 23.3 15.54 días en el grupo P (p =
RESULTADOS
82
0.554). Tanto el tiempo desde el diagnóstico del IPP hasta el inicio de la ingesta oral y
hasta la emisión del primer gas o deposición fueron menores en el grupo G que en el
grupo P sin ser estas diferencias significativas, siendo de 5.89 3.19 días y de 8.11
7.77 días respectivamente para el inicio de la ingesta oral (p = 0.354) y de 4.03 2.98
días y 5.21 6.86 días respectivamente para la emisión del primer gas o deposición (p
= 0.895).
Todos los pacientes precisaron de la inserción de SNG para la descompresión
gástrica. El tiempo del mantenimiento de la misma también fue menor en el grupo G que
en el grupo P, siendo de 5.64 3.02 días y de 7.14 5.34 días respectivamente, sin ser
estadísticamente significativo (p = 0.388).
En cuanto a la necesidad de NPT durante el postoperatorio, se observaron
porcentajes similares en ambos grupos. Veintinueve pacientes (72.4%) del grupo G
precisaron NPT en algún momento y el tiempo medio del mantenimiento de la misma
fue de 9.7 3.48 días, mientras que en el grupo P ambos valores fueron discretamente
superiores, siendo de 22 pacientes (75.9%) (p = 0.764) y de 10.8 7.30 días (p = 0.596)
respectivamente.
La tabla 5 muestra los resultados de los dos grupos en términos de variable
principal y variables secundarias. No se observaron diferencias estadísticamente
significativas en términos de tiempo de la estancia hospitalaria, tiempo para iniciar la
ingesta oral, tiempo hasta el primer paso de flatulencias o heces, tiempo de necesidad
de sonda nasogástrica y necesidad de nutrición parenteral. Como se ha comentado
previamente, todas estas variables presentaron un menor tiempo en el grupo G respecto
al grupo P cuando se compararon ambos grupos.
En relación a la valoración diaria de la intensidad del dolor abdominal percibido
por los pacientes a partir del diagnóstico del IPP mediante escala visual-analógica
(EVA), no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos
(p = 0.231). Sí se hallaron diferencias significativas (p = 0.001) en el descenso
progresivo del los valores del dolor abdominal en la EVA durante la evolución clínica en
los días posteriores al diagnóstico. En la Fig. 3 se representa la evolución del dolor
abdominal diario estudiado mediante la EVA (0-10) en ambos grupos de tratamiento. Al
día del diagnóstico del IPP el dolor abdominal alcanzó su mayor nivel en ambos grupos
con una media de 2.04 2.30 en el grupo G y de 2.00 1.80 en el grupo P (p = 0.748).
RESULTADOS
83
La evolución de los valores mostró un descenso progresivo en ambos grupos, llegando
a valores mínimos en el día 6 del diagnóstico del IPP en aquellos pacientes que
persistían ingresados (n = 22 en el grupo G y n = 20 en el grupo P), con una media de
0.55 0.96 y 0.70 1.22 respectivamente (p = 0.636).
RESULTADOS
84
Figura 1. Diagrama CONSORT
RESULTADOS
85
Tabla 3 Características de los pacientes incluidos en la aleatorización
Gatrografin®
Placebo
Total
P N % N % N %
Hospital HUB
20
69.0%
18
62.1%
38
65.5%
0.830
HVH 7 24.1% 8 27.6% 15 25.9%
HUG 2 6.9% 3 10.3% 5 8.6%
Sexo Mujer
7
24.1%
9
31.0%
16
27.6%
0.769
Hombre 22 75.9% 20 69.0% 42 72.4%
Edad >65
17
58.6%
23
79.3%
40
68.9%
0.156
65 8 27.6% 6 20.7% 18 31.1%
ASA I-II
19
65.5%
13
44.8%
32
55.2%
0.187
III-IV 10 34.5% 16 55.2% 26 44.8%
EPOC No
24
82.8%
23
79.3%
47
81.0%
1.000
Yes 5 17.2% 6 20.7% 11 19.0%
Cardiopatía No
26
89.7%
20
69.0%
46
79.3%
0.105
Yes 3 10.3% 9 31.0% 12 20.7%
Diagnóstico Diverticular/Inflamatoria 3 10.3% 0 0.0% 3 5.2%
0.237
Neoplasia 26 89.6% 29 100% 55 94.8%
Abordaje Laparotomía
21
72.4%
14
48.3%
35
60.3%
0.107
Laparoscopia 8 27.6% 15 51.7% 23 39.7%
Cirugía Colectomía parcial* 13 44.8% 16 55.2% 29 50.0%
0.839
Total/Proctocolectomía 2 6.9% 2 6.9% 4 6.9% Cirugía resección recto 14 48.3% 11 37.9% 25 43.1%
Estoma No 13 44.8% 15 51.7% 28 48.3%
0.793
Yes 16 55.2% 14 48.3% 30 51.7%
Tiempo IQ (min)
>250
10
34.5%
15
55.6%
25
44.6%
0.188
<250 19 65.5% 12 44.4% 31 55.4%
Cirugía abdominal
previa
No
5
17.2%
7
24.1%
12
20.7%
0.746
Yes 24 82.8% 22 75.9% 46 79.3%
EPOC enfermedad pulmonar obstructiva crónica * Hemicolectomía derecha/izquierda, Hartmann # Resección anterior de recto, resección abdominoperineal
RESULTADOS
86
Figura 2. Tiempo de resolución del IPP
RESULTADOS
87
Tabla 4 Complicaciones postoperatorias
Grupo
Gastrografin®
N = 29
Grupo
Placebo
N = 29
Total
N = 58
p-
valor*
N % N % N %
Infección del tracto
urinario 5 17.2 2 6.9 7 12.1 0.423
Absceso
intraabdominal 2 6.9 4 13.8 6 10.2 0.670
Infección de herida 4 13.8 1 3.4 5 8.6 0.352
Evisceración 1 3.4 1 3.4 2 3.4 1.000
Fuga anastomótica 1 3.4 1 3.4 2 3.4 1.000
Neumonía 1 3.4 1 3.4 2 3.4 1.000
Fuga de muñón ileal 0 0.0 1 3.4 1 1.7 1.000
Hemorragia digestiva
baja 0 0.0 1 3.4 1 1.7 1.000
Neumotórax 0 0.0 1 3.4 1 1.7 1.000
* Test exacto de Fisher.
RESULTADOS
88
Tabla 5 Resultados de los pacientes aleatorizados
Grupo
Gastrografin®
Grupo
Placebo
p-
valor*
Tiempo de resolución del IPP
(población por intención de tratar) 9.1 (6.79) 10.3 (8.76) 0.876
Tiempo de resolución del IPP
(población subgrupo) 8.0 (3.45) 9.6 (8.38) 0.685
Tiempo total de la estancia (días) 18.8 (7.97) 23.3 (15.54) 0.554
Tiempo con sonda nasogástrica (días) 5.64 (3.02) 7.14 (5.34) 0.388
Necesidad de nutrición parenteral (NPT)
Pacientes que requirieron NPT (%)
Duración de la NPT (días)
21 (72.4)
9.7 (3.48)
22 (75.9)
10.8 (7.30)
0.764$
0.596
Tiempo hasta el inicio de la ingesta oral
(días) 5.89 (3.19) 8.11 (7.77) 0.354
Tiempo hasta el primer gas o deposición
(días) 4.03 (2.98) 5.21 (6.86) 0.895
Todos los datos se expresan como una
media (DE)
*Test de Mann Whitney
$ Test de 2
RESULTADOS
89
Figura 3. Evolución del dolor abdominal percibido evaluado mediante EVA.
IV. PUBLICACIÓN RELACIONADA CON LA TESIS
PUBLICACIÓN RELACIONADA CON LA TESIS
Ensayo clínico multicéntrico aleatorizado, controlado, con dos brazos en
paralelo, 1:1, con enmascaramiento a doble ciego, comparando dos estrategias en el
tratamiento del IPP (Gastrografin® Vs. Placebo) después de cirugía colorrectal electiva.
El objetivo principal del estudio fue el estudio del posible valor terapéutico del
Gastrografin® en el IPP.
Biondo S, Miquel J, Espin-Basany E, Sanchez JL, Golda T, Ferrer Artola AM,
Codina-Cazador A, Frago R, Kreisler E. A double-blinded randomized clinical
study on the therapeutic effect of gastrografin in prolonged postoperative
ileus after elective colorectal surgery. World Journal of Surgery. 2016.
40:206–214. DOI: 10.1007/s00268-015-3260-9.
Factor de impacto: 2.523. PUBLICADO.
Los resultados del estudio fueron expuestos mediante una comunicación oral
en la XXII reunión de la Asociación Europea de Cirugía (ESA), en Varsovia, 2015.
PUBLICACIÓN RELACIONADA CON LA TESIS
95
PUBLICACIÓN RELACIONADA CON LA TESIS
96
PUBLICACIÓN RELACIONADA CON LA TESIS
97
PUBLICACIÓN RELACIONADA CON LA TESIS
98
PUBLICACIÓN RELACIONADA CON LA TESIS
99
PUBLICACIÓN RELACIONADA CON LA TESIS
100
PUBLICACIÓN RELACIONADA CON LA TESIS
101
PUBLICACIÓN RELACIONADA CON LA TESIS
102
PUBLICACIÓN RELACIONADA CON LA TESIS
103
V. DISCUSIÓN
DISCUSIÓN
107
Este estudio sobre el uso terapéutico del Gastrografin® en el IPP después de
una cirugía colorrectal electiva no encontró diferencias significativas en el tiempo de
resolución en comparación con el placebo.
La metodología del ensayo, aleatorizado y doble ciego, es la principal fortaleza
de este estudio. Con el fin de evitar cualquier sesgo relacionado con la complejidad del
procedimiento quirúrgico (cierre de ileostomía y resección del intestino grueso) y
posibles complicaciones relacionadas, los criterios de inclusión limitaron la asignación
al azar a pacientes con cirugía colorrectal electiva mayor haciendo la población del
estudio particularmente homogénea y en riesgo de IPP.
El cálculo del tamaño de la muestra podría ser criticado en vista del tiempo
observado de resolución del IPP en el presente estudio. El tamaño de los grupos se
calculó en base a la evidencia previa que informaba sobre el tiempo medio de resolución
del IPP después de la cirugía colorrectal18. Tal vez, nuestra definición en cuanto a la
resolución del IPP fue demasiado estricta, teniendo en cuenta la tolerancia oral de la
dieta semisólida o sólida. De hecho, como se indica en la Tabla 5, la resolución del IPP
comenzó antes (4.03 días hasta la primera flatulencia o deposición y 5.89 días hasta el
comienzo de la ingesta oral). Otra posibilidad, es que la progresión de la dieta en el
manejo clínico del paciente fuese demasiado conservadora, siendo un criterio más
propenso a la subjetividad del clínico que otros pasos como la retirada de la SNG, mejor
definida. Si se usaran los datos actuales del presente estudio para repetir el cálculo
muestral, la definición de la variable del objetivo principal (resolución del IPP) sería el
momento en que se iniciara la resolución del IPP (primer gas o deposición o inicio
ingesta oral) o el tamaño de la muestra debería ser mayor.
También se podría argumentar que el ensayo no ofrece un grupo control sin la
administración de Gastrografin o placebo. Sin embargo, el añadir un tercer grupo
habría traído como consecuencia la pérdida del doble ciego.
En la literatura se ha hecho una distinción entre el íleo postoperatorio primario y
el secundario: el primero ocurre en ausencia y el segundo en presencia de una
complicación precipitante (como una fuga anastomótica u otra causa de sepsis
intraabdominal)212. Es de importancia cardinal diferenciar estas entidades, dado que una
se resuelve de forma espontánea con medidas conservadoras y la otra requiere una
intervención adicional. Por este motivo, la oclusión de intestino delgado por bridas
temprana (OIDBT) debe distinguirse del IPP, ya que su similitud clínica puede conducir
DISCUSIÓN
108
a infradiagnosticarlo y por consiguiente a un manejo equivocado213. No existe un
algoritmo claro para diferenciar con seguridad la OIDBT, el íleo secundario o el íleo
primario, aunque la combinación de una evaluación clínica y radiológica se ha propuesto
como el medio más factible1,213.
La fiebre postoperatoria junto con taquicardia, hipotensión o marcadores
inflamatorios elevados sugieren una fuente de sepsis, y en el contexto de la cirugía
intraabdominal se debe iniciar la investigación para excluir la infección intraabdominal,
de la herida, respiratoria o urinaria214. Por otra parte, el IPP secundario se produce varios
días después de la cirugía y, por lo tanto, la fiebre es distinta de la «fiebre postoperatoria
temprana» que ocurre entre 0 y 48 horas después de la cirugía y es más frecuentemente
atribuible a la respuesta metabólica al trauma quirúrgico. Si no se identifica una fuente
clara de infección en el examen, en el cultivo específico del sitio o en la radiografía
simple, la tomografía computarizada es aconsejable para excluir la sepsis
intraabdominal214.
Cabe señalar que, aunque en el presente estudio se trató de excluir las causas
del íleo postoperatorio secundario antes de la asignación al azar mediante tomografía
computarizada, nueve pacientes presentaron el inicio de las complicaciones una vez
aleatorizados. El análisis por protocolo se realizó después de la exclusión de siete
pacientes complicados con el fin de investigar si las complicaciones podrían haber
influido en los resultados. Sin embargo, no se observaron diferencias en el análisis por
protocolo entre los grupos.
Se ha sugerido que la OIDBT se puede distinguir parcialmente del IPP si hay un
paso inicial de flatos y heces seguido de cesación completa. Las náuseas, vómitos y
distensión pueden ser características de ambas entidades, aunque la presencia de dolor
abdominal cólico tiende más hacia la obstrucción. La diferenciación basada en síntomas
y signos no es fiable, y se recomienda la obtención de imágenes si se sospecha
clínicamente de una OIDBT213. La radiografía abdominal simple puede revelar los
hallazgos "clásicos" del íleo como son la distensión del intestino delgado y grueso con
niveles hidroaéreos. En contraste, el intestino delgado dilatado con escasez de gas en
el colon es más indicativo de una obstrucción. Sin embargo, la interpretación de la
radiografía simple a menudo no es clara, y en este contexto es una opción viable el uso
de la tomografía computarizada (mostrada en un estudio con una cohorte de 36
pacientes como técnica de elección para diferenciar entre IPP y OIDBT con sensibilidad
y especificidad del 100%)23.
DISCUSIÓN
109
Hay que señalar que el 15% de los pacientes del estudio presentó una
complicación intraabdominal no observada por la TC abdominal previa. Estos resultados
sugieren que se debe investigar el valor predictivo de la TC abdominal en presencia de
íleo postoperatorio sin signos de sepsis.
Según la literatura entre el 14 y el 27% de los pacientes sometidos a una cirugía
colorrectal desarrollan IPP2-4. La incidencia observada de IPP en el presente estudio fue
del 18.5%, un porcentaje dentro del rango descrito previamente. A pesar de que se trata
de una complicación postoperatoria frecuente después de la cirugía colorrectal con una
presentación clínica evidente, no hay un claro consenso internacional en su definición,
hecho que han dificultado la estimación de su incidencia y la identificación de sus
factores de riesgo, comprometiendo además, la validez externa de los ensayos clínicos.
Durante años se ha investigado tratando de descubrir la etiología del íleo.
Estudios en modelos animales han identificado citoquinas proinflamatorias en la
circulación sistémica como mediadores de la inflamación después de la manipulación
intestinal. Esto podría explicar cómo el intestino delgado se paraliza distalmente a los
segmentos lesionados o manipulados215. Otros estudios han documentado el efecto de
los opiáceos en la motilidad gastrointestinal debido a la estimulación de los receptores
en el intestino69,70. Los opioides inhiben la liberación de acetilcolina, disminuyendo así
la motilidad intestinal y afectando directamente al IPP71.
En base a la fisiopatología del IPP, se han analizado diferentes factores de riesgo
como el sexo masculino, la técnica quirúrgica, la confección de un estoma, la duración
de la cirugía, la morbilidad respiratoria y el uso de opiáceos como analgesia
postoperatoria3,4,18,73. En el presente estudio, no se observaron diferencias en cuanto a
las características de los pacientes y a los factores relacionados con íleo en ambos
grupos. Sin embargo, hubo más resecciones laparoscópicas en el grupo placebo y
aunque sin ser estadísticamente significativo, podría tener cierta influencia en los
resultados.
Las estrategias de programas de recuperación multimodal intensificada (ERAS
o Fast-Track) con el objetivo de prevenir el IPP se han centrado en su origen
multifactorial. Diferentes programas ERAS en cirugía colorrectal abordan el íleo
postoperatorio mediante restricción de fluidos intravenosos, deambulación e inicio de
dieta oral temprana, fisioterapia respiratoria y minimización del uso de opioides
observando beneficios en el tiempo de la estancia hospitalaria195,216,217. En el presente
DISCUSIÓN
110
estudio, el manejo postoperatorio fue igual en todos los centros de reclutamiento y,
aunque no fue formalmente un programa ERAS, incluyó sus características básicas.
El uso de un agente procinético como la metoclopramida o la eritromicina no ha
demostrado ningún beneficio sobre el IPP en diferentes ensayos clínicos116,218, sin
embargo en nuestro estudio, se administró metoclopramida a todos los pacientes
cuando comenzaron los síntomas del IPP.
Los medios de contraste oral hidrosolubles (COHS) tales como Gastrografin®
son ampliamente utilizados en técnicas de diagnóstico radiológicas por su alta
rentabilidad diagnóstica, escasas reacciones adversas y mayor seguridad que el
contraste baritado en pacientes con sospecha de disrupción de la pared intestinal en
algún punto del tracto como perforación intestinal, estudio de fuga o dehiscencia
anastomótica, fistula intestinal. Las reacciones adversas más frecuentes son de tipo
gastrointestinal, sobretodo la diarrea, que se explica por su efecto laxante osmótico que
cesa tan pronto como el intestino se ha vaciado. Este hecho ha provocado que el
Gastrografin® ha sido estudiado y propuesto como agente terapéutico en diferentes
patologías intestinales aparte de su uso diagnóstico como contraste radiológico7-9,198-211.
El Gastrografin® ha sido mayormente estudiado en el manejo de la oclusión del
intestino delgado por bridas (OIDB)7,8. Su alta osmolaridad es seis veces la de los tejidos
extracelulares e induce la movilización de fluidos desde el compartimiento extracelular
hasta el lumen intestinal, reduciendo así el edema de la pared intestinal y mejorando la
motilidad intestinal203. Por lo tanto, se planteó la hipótesis de que el Gastrografin® podría
ejercer un efecto similar en el IPP. Sin embargo, la evidencia sobre los beneficios del
uso de Gastrografin® en el tratamiento de IPP es escasa.
Watkins y Robertson10 publicaron por primera vez en 1985 una revisión
retrospectiva de 40 pacientes con IPP aparente, que habían recibido medios de COHS
con buenos resultados; sin embargo no había ningún brazo de control con el cual se
comparara. Esto fue seguido una década más tarde con un estudio caso-control, que
mostró en una cohorte ginecológica quirúrgica que los medios de COHS no conferían
ningún beneficio aparente con respecto al retorno de la función intestinal o la ingesta
oral11. La incidencia de IPP fue particularmente alta en este estudio con 57 de los 115
pacientes examinados que cumplían los criterios de inclusión. Chen et al.12 realizaron
un ensayo aleatorizado no enmascarado que investigaba la administración rutinaria de
Gastrografin® después de la cirugía colorrectal. Con 25 pacientes en cada brazo, se
DISCUSIÓN
111
demostró que el Gastrografin® permitió que la alimentación oral comenzara 1.5 días
antes (3.3 días vs. 4.8 días) y acortó la duración de la estancia hospitalaria de 10.2 a
7.6 días en comparación con el placebo, siendo ambos resultados significativos; no se
hizo mención alguna sobre su valor en el íleo y tampoco se definó de forma clara el
diagnóstico de IPP. El papel del Gastrografin en el IPP fue por lo tanto poco claro, y
un ensayo clínico aleatorizado y con enmascaramiento era necesario.
El único ensayo clínico aleatorizado existente, previo al presente estudio, que
examinó el uso de Gastrografin® en el IPP después de cirugía colorrectal no mostró
ningún beneficio en disminuir la duración de la estancia hospitalaria13. Sin embargo, en
términos de variables secundarias, se observó que el Gastrografin® aceleró
significativamente el tiempo hasta la primera flatulencia o deposición y el tiempo para la
resolución o mejora de la distensión abdominal. Existen diferencias entre este ensayo
reciente y el presente estudio. En la serie del estudio, se utilizó una definición de
resolución del IPP dependiendo de un criterio (tolerancia a dieta semisólida) y sólo se
incluyeron pacientes sometidos a resección mayor. Sin embargo, Vather et al.13
definieron como resolución del IPP al cumplimiento de los 4 criterios siguientes:
ausencia de náuseas y vómitos durante 12 horas con la sonda nasogástrica (SNG)
pinzada o retirada, capacidad para tolerar una dieta oral sólida o semisólida en la comida
anterior, ausencia de distensión abdominal y el paso de flatulencias o heces en las 24
horas previas. Por otro lado, en cuanto a los criterios de inclusión, en el ensayo de
Vather et al.13 se incluyeron a 21 pacientes con procedimientos de cierre de ileostomía,
y se analizaron sólo 71 de 80 pacientes aleatorizados, excluyendo a nueve pacientes
por complicaciones. En el presente estudio, con el fin de poder realizar un análisis por
intención de tratar de todos los pacientes aleatorizados, se realizó una TC abdominal
para descartar los criterios de exclusión postoperatorios cuando aparecieron los signos
de IPP y también se realizó un análisis por protocolo. Otro aspecto, fue que en el estudio
de Vather et al.13 el Gastrografin® se administró tanto oralmente como vía SNG. En la
presente serie, el Gastrografin® fue administrado sólo por SNG ya que todos los
pacientes necesitaron la succión gástrica para el tratamiento del IPP. Tal vez, todos
estos aspectos podrían explicar la diferencia en el tiempo observado para la resolución
del IPP entre los dos estudios (de 3 a 5 días en el estudio de Vather et al.13 y de 9 a 10
días en el presente ensayo clínico).
Aun sin ser estadísticamente significativo, en el presente estudio, se observó un
menor tiempo de resolución del IPP, duración total de la estancia hospitalaria, tiempo
de necesidad de sonda nasogástrica y tiempo hasta la tolerancia de la ingesta oral en
DISCUSIÓN
112
el grupo G. Tal vez, la aparición de complicaciones adicionales no observadas en la
primera TC abdominal o la exclusión de procedimientos como el cierre de ileostomía o
colostomía podría haber influido en los resultados. Por otro lado, Vather et al.13
demostraron que mientras que el Gastrografin® aceleró el tiempo hasta el paso de las
primera flatulencias o heces y la resolución de la distensión en pacientes con IPP, no
influyó en el tiempo hasta la tolerancia de una dieta oral o la resolución de náuseas y
vómitos13.
Estos hallazgos fueron precedidos por una reciente actualización de consenso
clínico, que clasificó el íleo en base al predominio de diferentes grupos de síntomas en
la expresión clínica del paciente según el tramo gastrointestinal afecto. En el íleo tipo I
se representó por síntomas "panintestinales", el tipo II por los síntomas
gastrointestinales superiores exclusivamente y el tipo III por síntomas gastrointestinales
inferiores exclusivamente212. Aunque este sistema de clasificación fue diseñado
principalmente para facilitar la descripción clínica del íleo, también alude fuertemente a
los mecanismos fisiopatológicos, que según Vather et al.13 podrían explicar sus
resultados.
La disfunción asociada con el íleo puede afectar a segmentos del tracto
gastrointestinal de forma autónoma y en grados variables5. De hecho, se ha demostrado
que después de la cirugía la motilidad regresa primero al intestino delgado, luego al
estómago y finalmente al intestino grueso28. Esto sugiere que, el Gastrografin® puede
contrarrestar con éxito el edema y promover el peristaltismo dentro del intestino delgado
y/o del intestino grueso, y que carece de un efecto equivalente en el estómago. Este
hecho puede estar relacionado con la forma anatómica del estómago por lo que su gran
volumen interno y al no tener una forma cilíndrica dificulta la capacidad de Gastrografin®
para desplazar eficazmente el fluido de la pared a la luz e inducir una mejora del
peristaltismo. Alternativamente, la ausencia de efecto puede explicarse por mecanismos
fisiopatológicos como la disfunción autonómica o mecanismos hormonales que no están
relacionados con el edema y que se sabe que se manifiestan más prominentemente en
el estómago que en el intestino delgado o en el intestino grueso44,212,219. Más del 90%
de los pacientes de su cohorte demostraron síntomas de disfunción gastrointestinal
superior en el diagnóstico del IPP y, por lo tanto, podrían haber sido menos susceptibles
a los efectos mecánicos de Gastrografin13.
En el futuro, sería recomendable que los ensayos continúen utilizando la misma
definición rigurosa del diagnóstico de IPP utilizada por Vather et al.17 para permitir la
DISCUSIÓN
113
comparación directa entre los estudios en un metaanálisis con datos homogéneos. Igual
de importante sería unificar los diferentes criterios utilizados para definir el momento en
que el IPP se ha resuelto en un solo criterio objetivo y común para todos. Según Van
Bree et al.220, se debería utilizar un criterio de valoración combinado para la resolución
de la motilidad intestinal, como serían el tiempo hasta el paso de las heces y hasta la
tolerancia de una dieta sólida, que tienen en cuenta la naturaleza panintestinal del IPP,
basándose en sus estudios sobre la recuperación de la motilidad intestinal posterior a
cirugía colorrectal electiva mediante scintigrafía.
En relación a lo mencionado en el anterior parágrafo, los futuros estudios
también necesitan considerar una duración razonable esperada de la duración de IPP
después del diagnóstico para usar en cálculos de potencia y tamaño muestral. Para ello,
son necesarios estudios prospectivos a gran escala que definan la duración "normal"
del IPP usando métodos modernos, como van Bree et al.220 y con las definiciones de
diagnóstico y resolución del IPP actuales17.
Otra consideración adicional es identificar el momento más apropiado para
administrar Gastrografin® en pacientes que desarrollan IPP. En el presente estudio y
en el de Vather et al.13 se administró Gastrografin® en el momento del diagnóstico del
IPP alrededor del día 4 postoperatorio, sin embargo, las investigaciones sugieren que
el inicio de la inflamación y del edema de la pared intestinal precede a este tiempo en
días44. Un uso más eficaz del Gastrografin® para tratar el IPP podría ser con su
administración precoz en el proceso del IP (primeras 72h postoperatorias) en pacientes
con alto riesgo de desarrollar IPP, es decir, como uso profiláctico. Esta idea requiere
una comprensión detallada de exactamente qué pacientes están en alto riesgo de
desarrollar IPP. Recientemente, Vather et al.221 propusieron una herramienta de
estratificación del riesgo, el "I-score", basado en datos prospectivos recogidos de 327
cirugías colorrectales electivas. Se determinó un puntaje predictivo basado en 6 ítems
mediante un análisis multivariante de 92 variables demográficas, perioperatorias y
postoperatorias. El I-score ofreció una buena capacidad predictiva (AUC 0.742) para
identificar los pacientes con alto riesgo de desarrollar IPP en el primer día
postoperatorio, teniendo, estos pacientes, una incidencia 7 veces mayor de IPP.
El planteamiento del uso de Gastrografin® de forma profiláctica en pacientes con
alto riesgo de IPP abre la puerta a nuevas investigaciones. Su estudio sería éticamente
aceptable debido en primer lugar a la ausencia actual de una estrategia terapéutica
efectiva y en segundo lugar a su baja incidencia de reacciones adversas demostrado
DISCUSIÓN
114
por numerosos estudios en pacientes con OIDB7,8 y por la ausencia de morbilidad
asociada al Gastrografin® en el tratamiento del IPP observada tanto en el presente
estudio como en el de Vather et al13, además de su amplia disponibilidad y bajo coste.
VI. CONCLUSIONES
CONCLUSIONES
117
1. El uso de Gastrografin® en pacientes con íleo postoperatorio prolongado en el
período postoperatorio de cirugía colorrectal electiva ha demostrado ser un
procedimiento seguro y reproducible, hecho de interés para futuras investigaciones en
este campo.
2. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre Gastrografin®
en comparación con placebo en términos de recuperación más rápida del íleo
postoperatorio prolongado después de la resección colorrectal electiva. Sin embargo,
aunque no sean estadísticamente significativas, se observaron diferencias a favor del
grupo Gastrografin® en todas las variables analizadas. La resolución del IPP fue más
rápida y la duración total de la estancia, el tiempo de necesidad de la sonda nasogástrica
y el tiempo hasta la tolerancia de la ingesta oral fueron también más cortos cuando se
comparó el grupo de Gastrografin® con el grupo placebo.
3. Se necesitan más estudios con series más amplias que incluyan una gama más
amplia de procedimientos colorrectales para analizar qué grupos de pacientes podrían
beneficiarse de su uso.
VII. BIBLIOGRAFÍA
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VIII. ANEXOS
ANEXOS
147
ANEXO 1. DOCUMENTO DE APROBACIÓN DEL PROTOCOLO
DEL ENSAYO CLÍNICO POR EL COMITÉ ÉTICO DE
INVESTIGACIÓN CLÍNICA.
ANEXOS
148
ANEXOS
149
ANEXO 2. HOJA INFORMATIVA PARA EL PACIENTE.
ANEXOS
150
ANEXOS
151
ANEXOS
152
ANEXOS
153
ANEXO 3. CONSENTIMIENTO INFORMADO.
ANEXOS
154
ANEXO 4. CUADERNO DE RECOGIDA DE DATOS (MUESTRA
PARCIAL).
ANEXOS
155
ANEXOS
156
ANEXOS
157
ANEXO 5. ENMASCARAMIENTO DE LA MEDICACIÓN DEL
ESTUDIO.
ANEXOS
158
ANEXO 6. FICHA TÉCNICA DEL GASTROGRAFIN.
COMPOSICIÓN, TITULAR Y FABRICANTE.
