Terapia medica BPH CrPlaza2012 - fabrizio dal moro medica BPH 2012.pdf · 107 pazienticon IPB con...

fabrizio dal moro

TrattamentoMedico

% di uomini che riferiscono di interferenze con le attività quotidiane

nel corso del mese precedente da parte della sintomatologia urinaria

Garraway WM et al. Br J Gen Pract 1993;43:318–321

Opzioni TerapeuticheOpzioni Terapeutiche

Watchful Waiting

Trattamento Medico

TURP

Laser

HIFU

TUNA

TUMT

Trattamento Chirurgico


TERAPIA

MEDICA

Quale terapia ?

Quale obiettivo?

Terapia MedicaTerapia Medica

Obiettivi Terapia MedicaObiettivi Terapia Medica

�Miglioramento dei LUTS

�Migliorare la qualità di vita

�Rallentare la progressione della malattia

�Rinviare la necessità di trattamento invasivo

QualeTerapiaQualeTerapia MedicaMedica

�Fitoterapici

�Alfa-Litici

�Inibitori 5 alfa-reduttasi

�Associazione

TERAPIA

MEDICA


TERAPIA

MEDICA

�Fitoterapici

�Alfa-Litici


�Associazione

Cos'Cos'èè la Fitoterapia?la Fitoterapia?

Cos'Cos'èè la Fitoterapia?la Fitoterapia?

I Fitofarmaci (a volte anche

impropriamente definiti

fitomedicine) sono "quei prodotti

medicinali finiti, provvisti di

etichetta, che contengono

esclusivamente principi attivi

preparati a base di piante".

WHO

SerenoaSerenoa RepensRepens


Acidi Grassi liberi 80%

Acidi Grassi esterificati 7%

Steroli

Flavonoidi

Composti poliprenici

Combinazione di Ingredienti


1. Inibisce entrambi gli Isoenzimi 1 e 2 della 5AR

Acido Laurico 1 e 2

Acido Linoleico 1 e 2

Acido Oleico 1

Acido Miristico 2

2. Riduce concentrazione tissutale e quindi effetto

proliferativo degli Androgeni legandosi al

Recettore Citoplasmatico del DHT

3. Inibisce la produzione tissutale di

Prostaglandine e Leucotrieni


4. Induce Apoptosi

(aumenta il rapporto Apoptosi/Indice Proliferativo a

livello di Epitelio e Stroma)


5. Si lega ai Recettori α1-Adrenergici e ne riduce

la concentrazione a livello tissutale

1. Inibisce la produzione di alcuni fattori di crescita (EGF, IGF,…)

2. Attività Antinfiammatoria riducendo i Leucotrieni

1. Inibisce i legami tra DHT e siti di legame

2. Satura i siti di legame del SHBG

3. Inibisce l’aromatasi

4. Inibisce fattori di crescita (EGF)

5. Attività antinfiammatoria

6. Inibisce la 5-AR


TERAPIA

MEDICA

�Fitoterapici

�Alfa-Litici


�Associazione

AlfaAlfa--LiticiLitici

AlfaAlfa--LiticiLitici

�Doxazosina

�Prazosina

�Terazosina

�Alfusozina

�Tamsulosina

� Silodosina

AlfaAlfa--Litici: CaratteristicheLitici: Caratteristiche

�Rapido miglioramento dei sintomi

�Benefici mantenuti nel tempo

�Effetti collaterali

�Doxazosina

�Prazosina

�Terazosina

�Alfusozina

�Tamsulosina

� Silodosina

AlfaAlfa--Litici: RapiditLitici: Rapiditàà

Van Moorselaar RA et al. BJU Int 2005;95:603-608

Var

iazi

oni d

ell’I

PS

S

Visite

Basale(n=2.777)

M3(n=2.662)

M6(n=2.385)

M9(n=1.575)

M12(n=2.055)

*p<0,001 vs basale

*

** *

-32%vs basale

0

-1

-2

-3

-4

-5

-6

-7

-8

AlfuzosinaAlfuzosina

AlfaAlfa--Litici: Effetti mantenuti a lungoLitici: Effetti mantenuti a lungo

van Kerrebroeck P et al. Eur Urol 2002;41:54-61

0

Pun

tegg

io IP

SS

med

io

18

16

14

12

10

8

p<0,0001 vs basalePlacebo

Alfuzosina 10 mg/die

Fase in doppio cieco

Fase di estensione in aperto

Alfuzosina

1210

Mesi2 4 6 8

AlfaAlfa--Litici: Effetti mantenuti a lungoLitici: Effetti mantenuti a lungo

van Kerrebroeck P et al. Eur Urol 2002; 41:54-61

Placebo

1210

Qm

axm

edio

(m

L/s)

Mesi2 4 6 8

Alfuzosina 10 mg/die

12

11

10

9

Fase in doppio cieco

Fase di estensione in aperto

Alfuzosina

0

*p<0,0001 vs basale

#1 #1 DoxazosinaDoxazosina

#2 #2 TerazosinaTerazosina

#3 #3 TamsulosinaTamsulosina

#4 #4 AlfuzosinaAlfuzosina

Studio ALTESSStudio ALTESS: Casistica

1515754761N pazienti trattati

8,7%9,4%8,1%- Eventi avversi

12,2%9,9%14,5%- Inefficacia/progressione IPB

6,4%5,1%7,6%- Richiesta del paziente

1522759763N pazienti randomizzati

6,4%5,9%6,9%- Altro

Cause di interruzione:

33,7%30,3%37,1%Interruzione dello studio, %

66,3%69,7%62,9%Completamento dello studio, %

GlobaleAlfuzosinaPlacebo

Studio ALTESSStudio ALTESS: incidenza cumulativa di

peggioramento di almeno 4 punti dell’IPSS

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0 90 180 270 360 450 540 630 720

--30%30%

% p

azie

ntic

on e

vent

i

Giorni

Log rank test p=0,0013Placebo


Studio ALTESSStudio ALTESS:

Miglioramento IPSS su 2 anni

-7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0

4,7

5,9AlfuzosinaAlfuzosina

Placebo

Miglioramento medio dell’IPSS dal basale

*p=0,0017

Analisi dell’endpoint nella popolazione ITT

Studio ALTESSStudio ALTESS: incidenza cumulativa di progressione

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0 90 180 270 360 450 540 630 720

% c

on e

vent

i

Giorni

-26%Log rank test p=0,0008Placebo


Studio ALTESSStudio ALTESS: incidenza cumulativa di chirurgia

0

0,01

0,02

0,03

0,04

0,05

0,06

0,07

0 90 180 270 360 450 540 630 720

-22%

% c

on e

vent

i

Giorni

Placebo


Log rank test p=0,28

ConsiderazioniConsiderazioni

Lo studio ALTESS dimostra in una popolazione a rischio aumentato:

- La progressione dei sintomi è l’evento di progressione più frequente seguitodalla chirurgia e dalla RUA

- Il trattamento con alfuzosina (doxazosina nel MTOPS) riduce il rischio di progressione globale, soprattutto perché riduce il rischio di progressione dei sintomi e anche di ricorso alla chirurgia (ALTESS)

- In rapporto al volume della prostata/PSA gli alfalitici sono efficaci nel ridurre il rischio di RUA e/o nel ritardare il ricorso alla chirurgia

Il problema sono gli EFFETTI COLLATERALI...

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

Var

iazi

oni d

i pre

ssio

ne a

rter

iosa

Placebo Alfu 10mg Alfu 15mg Tamsu 0.4mg

PAS PASPAD PADClinostatismo Ortostatismo

#4 #4 SilodosinaSilodosina


TERAPIA

MEDICA

�Fitoterapici

�Alfa-Litici


�Associazione

�Finasteride

�Dutasteride

Inibitori 5 alfaInibitori 5 alfa--reduttasireduttasi

Inibitori 5 alfaInibitori 5 alfa--reduttasireduttasi

#1 #1 FinasterideFinasteride

TestosteroneTestosterone

5αααα-Reduttasi

Tipo 1

55αααααααα--ReduttasiReduttasi

TipoTipo 11

5αααα-Reduttasi Tipe 255αααααααα--Reduttasi Reduttasi TipeTipe 22

DHTDHT

#2 #2 DutasterideDutasteride

#2 #2 DutasterideDutasteride

DutasterideDutasteride vs vs FinasterideFinasteride

Placebo

Fin 5.0 mg

Dut 0.5 mg

Dut 5.0 mg



TERAPIA

MEDICA

�Fitoterapici

�Alfa-Litici


�Associazione

ObiettivoObiettivoMiglioramento SintomiMiglioramento Sintomi

ObiettivoObiettivoPrevenzione progressionePrevenzione progressione

81%81%


QuestioneQuestione

Trattare tutti con terapia

di associazione?

Incidenza aumento AUA Symptoms score >4

Chi trae beneficio Chi trae beneficio dalldall’’associazione?associazione?

0

5

10

15

20

25

Inci

denz

a cu

mul

ativ

a (%

)

<20 20-40 >40

Volume prostatico mediante TRUS (cc)

Placebo Dox Fin Comb

Incidenza RAU in relazione Volume Prostatico


0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

Cum

ulat

ive

Inci

denc

e (%

)

<20 20-40 >40

Prostate Volume by TRUS (cc)


0

1

2

3

4

5

6

Cum

ulat

ive

Inci

denc

e (%

)

<1,4 1,4-3,9 >=4,0

Baseline Serum PSA (ng/ml)


Incidenza RAU in relazione PSA


Incidenza Interventi Chirurgici in relazione Volume Prostatico


0123456789

10

Cum

ulat

ive

Inci

denc

e (%

)

<20 20-40 >40

Prostate Volume by TRUS (cc)



Età: >62 anni

PSA: > 1,6 ng/mL

TRUS: > 31 mL

Qmax: <10,6 mL/sec

AUASS: >17

� Valori mediani

Cut-off di Progressione


Roehrborn CG. 6th Int. Consultation on new development in prostate cancer and prostate disease, Parigi, giugno 2005

CombATCombAT

Verificare se la terapia di combinazione con dutasteride e

tamsulosina sia più efficace, rispetto alle monoterapie con

tamsulosina e dutasteride, nel miglioramento della

sintomatologia e dei risultati a lungo termine in pazienti

con sintomi delle basse vie urinarie (LUTS) da moderati a

gravi, aumento del volume prostatico (pari o superiore a

30 cc) e maggior rischio di progressione della malattia.

Primario• IPSS ( punteggio sintomi valutato

con il questionarioSecondari• Qmax

• Volume prostatico• Volume della zona di transizione• Categorie delle variazioni di IPSS dal basale:

≥2 punti, ≥3 punti, ≥25% • Categorie delle variazioni del Qmax dal basale:

≥ 3ml/s, ≥30%

Primario•Tempo al primo episodio

(proporzione dei soggetti) di AUR o ricorso a chirurgia IPB-correlata

Secondario•Tempo alla progressione clinica IPB-correlata, definita come:

Peggioramento dei sintomi (IPSS ≥4 punti)

Ritenzione urinaria acuta (AUR)IncontinenzaRicorrenza UTI o urosepsiInsufficienza renale correlata a IPB

Tutti gli endpoint primari e secondari valutati a 2 anni (IPSS)

Prostata

ingrossata

PSAPSA ≥ 1.5ng/ml

E’ stata arruolata

nello studio la

popolazione che

maggiormente

poteva beneficiare

della terapia dii

associazione

LUTS da moderati

a gravi

La popolazione del CombAT comprendeva

uomini ad aumentato rischio di progressione

3.Siami P et al. Contemp Clin Trials 2007;28(6):770–779

4.Crawford E et al. J Urol 2006; 175: 1422–7

1.Roehrborn C et al. Eur Urol 2009;55:461–471

2.Roehrborn C et al. J Urol 2008;179:616–21

La terapia di combinazione Dutasteride e

Tamsulosina riduce significativamente il rischio

relativo di AUR e chirurgia IPB-correlata rispetto

alla monoterapia con tamsulosina

(End point primario a 4 anni)

A partire dall’ 8° mese è stata osservata un’incidenza

più elevata di AUR o di ricorso a chirurgia IPB-

correlata nel braccio di trattamento con tamsulosina

(End point primario a 4 anni)

Il margine di questa differenza è aumentato nel tempo fino al 48°mese

Variazione media aggiustata dell’IPSS dal basale (L OCF)

Variazione media aggiustata dell’IPSS dal basale (L OCF)

Razionale Scientifico per

non sospendere l’alfa litico.

Variazione media aggiustata del punteggio IPSS sintomi ostruttiviostruttivi dal basale

p≤0.006 combination versus tamsulosin

Mesi

p<0.001 combinazione verso dutasteride

TamsulosinaDutasterideCombinazione

-2.4

-3.5

-4.0

Superiorità della combinazione dal:– 6°mese verso tamsulosina– 3°mese verso dutasteride

Superiorita della combinazione dal:–12°mese verso tamsulosina– 3°mese verso dutasteride

Mese

p<0.001 combinazione verso dutasteride

-1.4

-1.9

-2.3

Variazione media aggiustata del punteggio IPSS sintomi irritativiirritativi dal basale

0.7

2.0

2.4

0.9

2.4

1.9

Superiorità del flusso mantenuta nel tempo

125

QUALITA’ DI VITA

E

SODDISFAZIONE DEL PAZIENTE

La rilevazione di una differenza significativa nel miglioramento dei sintomi tra i due trattamenti (combinazione vs tamsulosina) è stata immediatamente affiancata da una significativa differenza nella soddisfazione per il trattamento percepita dal paziente.

IPSS: combinazione vs tamsulosinaMiglioramento statisticamente significativo dopo 9 mesi di trattamento

PPSM: combinazione vs tamsulosinaMiglioramento statisticamente significativo dopo 12 mesi di trattamento

Montorsi et al. J Clin Pract 2010; 64 (8): 1042–1051

Soddisfazione dei pazienti per il trattamentoVariazione media aggiustata rispetto al basale del punteggio totale PPSM

Miglioramento dei sintomi(riduzione IPSS dal basale)

Quando iniziare la Quando iniziare la

terapia di terapia di

associazione?associazione?

Posticipare l’associazione di dutasteride alla terapia con α-litico

aumenta il rischio di outcome negativi

Naslund M et al. Curr Med Res Opin 2009 Sep 16. [Epub ahead of print] 128

Un aumento del

rischio di AUR del

18,6%

Un aumento del rischio di

ricorso ad intervento

chirurgico IPB-correlato del

26,7%

Posticipare di 30 giorni l’inizio della terapia

concomitante con dutasteride negli uomini

sottoposti a trattamento con α-litico porta in media

a:

Misurato nel 10% del campione

Studio CombAT: al basale il 73% dei pazienti arruolati

erano sessualmente attivi

CombAT: L’Incidence degli AE della sfera sessuale diminuisce

durante gli anni di trattamento

Avodart European Summary of Product Characteristics – February 2011

% d

ipaz

ien

tico

n A

E d

ella

sfer

a

sess

ual

e

Impotence

Valutazione dell’effetto nocebo

associato ai 5ARI

107 pazienti con IPB con IIEF ≥ 25 sono stati divisi in due gruppi a random e trattati per 1 anno con 5ARI

Unica differenza fra i due gruppi: una frase di informazione da parte del medico sui possibili effetti

collaterali del farmaco sulla sfera sessuale

GRUPPO INFORMATO

“Potrebbe causare disfunzione

erettile, riduzione della libido,

disturbi dell’eiaculazione ma

questi sono non comuni”

GRUPPO NON INFORMATO

DEI POSSIBILI AE

Mondaini et al. J Sex Med 2007;4:1708-12

Considerazioni

Negli uomini con LUTS moderati/gravi da IPB, la terapia di associazione dutasteride +

tamsulosina offre un beneficio clinico significativamente superiore rispetto alle singole

monoterapie1

• Riduzione rapida e mantenuta nel tempo della sintomatologia

• Riduzione del rischio di AUR e ricorso ad intervento chirurgico IPB-correlato verso l’alfabloccante

La terapia di associazione dutasteride + tamsulosina è stata generalmente ben tollerata

nell’arco di 4 anni, con un positivo rapporto efficacia/tollerabilità1,2

Esiste un razionale per l’inizio precoce della terapia di associazione3

La disfunzione sessuale non è sempre farmaco correlata4,5

4. Mondaini et al. J Sex Med 2007; 4: 1708-12

5. Feldman HA et al. J Urol 1994; 151: 54-61

1. Roehrborn CG et al. Eur Urol 2008; 179: 616-21

3. Naslund M et al. Curr Med Res Opin 2009; 25,11: 2993-69

2. Andriole et al. N Engl J Med 2010; 362; 1192-202

Combat vs MTOPSCombat vs MTOPS

Nello studio MTOPS al termine dei 4 anni la monoterapia con finasteride determinava un miglioramento dei sintomi inferiore rispetto a quello ottenuto con la monoterapia con alfa bloccante.

Nello studio Combat il miglioramento sintomatologico con

detusteride ha superato quello ottenuto con tamsulosina a partire

dal 15 mese di trattamento

AssociazioneAssociazioneContinua o interrotta?Continua o interrotta?

I CostiI CostiImpatto della TerapiaImpatto della Terapia

SessualitSessualitàà... una combinazione... una combinazione

BOO + OABBOO + OAB... una combinazione... una combinazione

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