Terapia farmacologica del

morbo di Parkinson

Quadro clinico

• Esordio insidioso

• Decorso cronico progressivo

• Sintomi principali: tremore, rigidità, bradicinesia, alterazione della postura e della deambulazione

• Sintomi secondari: disturbi autonomici (ipotensione ortostatica, scialorrea, stipsi, sudorazione), sintomi cognitivi (demenza), sintomi affettivi (depressione)

Morbo di Parkinson

Strategie terapeutiche nel morbo di Parkinson

• Trattamento sintomatico

- farmacologico

- chirurgico

• Terapia preventiva (neuroprotezione)

- nessuna strategia terapeutica con efficacia certa

Trattamento sintomatico

• farmacologico

Terapia farmacologica nel morbo di Parkinson

• Farmaci che aumentano la trasmissione dopaminergica

- Levodopa + inibitori periferici della dopa-decarbossilasi

- Agonisti recettoriali dopaminergici

- Inibitori delle MAO-B

- Inibitori delle catecol-O-metiltransferasi

- Amantadina

• Farmaci anticolinergici

Farmaci che aumentano la trasmissione dopaminergica

Caratteristiche farmacologiche

• rapidamente assorbita dall’intestino tenue (duodeno e digiuno)

• emivita plasmatica 1-3 ore

• a livello periferico la levodopa viene metabolizzata ad opera della dopa-decarbossilasi con formazione di dopamina (che non passa la barriera ) e della COMT con formazione di 3-ossi-metildopa. I principali metaboliti nel SNC sono l’acido diidrossifenilacetico (DOPAC) e l’acido omovanillico (HVA)

• solo una piccola frazione di levodopa (1-3%) penetra nel cervello in forma immodificata

• se somministrata con un inibitore periferico della dopa-decarbossilasi si avrà

- prolungamento dell’emivita plasmatica

- aumento della biodisponibilità

- maggiore ingresso di levodopa nel SNC

LEVODOPA

Caratteristiche farmacocinetiche delle diverse formulazioni di L-dopa

Formulazione Tmax (minuti) T1/2 (ore) Biodisponibilità (%)

L-dopa

L-dopa + IDD

L-dopa + carbidopa CR

L-dopa + benserazide HBS

L-dopa metilestere

(melevodopa)

30-60

30-120

120-180

120-240

20-60

0.6-0.9

1-3

4-5

6-8

0.2-0.6

99

99

70

60

99

Effetti indesiderati (1)

• Gastrointestinali

- nausea, vomito, anoressia

• Cardiovascolari - ipotensione posturale, tachicardia, aritmie

• Neurologici

- discinesie

• Psichici - allucinazioni, delirio, confusione, ansia, irritabilità, euforia

LEVODOPA

Effetti indesiderati (2)

• Fluttuazioni motorie

- fenomeno del wearing off o acinesia di fine dose

- fenomeno on-off

- fenomeno del freezing

• Movimenti involontari

- discinesie

- distonie

LEVODOPA

Trattamento fluttuazioni motorie e movimenti involontari:

- aumento delle singole dosi o frazionamento della dose di L-dopa

- formulazioni a lento rilascio

- inibitori MAO-B

- inibitori COMT

- dopaminoagonisti

Uso clinico

• efficace su tutti i sintomi ed in particolare sulla bradicinesia

• gli effetti benefici tendono a ridursi dopo 2-3 anni

• nel giro di 4-5 anni molti pazienti presentano discinesie e fluttuazioni motorie

• può essere necessaria l’associazione con dopaminoagonisti, inibitori MAO-B

o inibitori COMT

• non arresta l’evoluzione del processo degenerativo

LEVODOPA

• Il paziente non avverte beneficio dopo le singole dosi

• Perdita di efficacia nel pomeriggio e difficoltà a girarsi nel letto la notte

• Acinesia al risveglio talora con distonia del piede

• Fluttuazioni di tipo prevedibile (“wearing-off”); durata dell’effetto più breve (da 12-24 ore a 4-5 ore poi 2-3); comparsa di discinesie nelle fasi di mobilità

• Fluttuazioni prevedibili (“on-off”) poi imprevedibili con “off” improvvisi, “no-on”, discinesie-distonie

Stadi del declino della risposta alla levodopa

• Bromocriptina - agonista recettori D2 e debole antagonista

recettori D1

• Pergolide - agonista recettori D1 e D2

• Cabergolina

• Apomorfina (per via sottocutanea)

• Pramipexolo

• Ropinorolo

AGONISTI DOPAMINERGICI

Caratteristiche farmacocinetiche dei dopaminoagonisti

Farmaco Tmax (minuti) T1/2 (ore) Biodisponibilità (%)

Ergolinici

Bromocriptina

Cabergolina

Pergolide

Non ergolinici

Apomorfina

Pramipexolo

Ropinorolo

80

120-240

60-120

10

60-180

90

6

65

15-27

0.5

8-12

3-10

8

60

20

90

90

50

Effetti indesiderati

• Gastrointestinali• Cardiovascolari• Neurologici• Psichici• Ergotismo (fibrosi retroperitoneale e polmonare, valvulopatie cardiache)

con i derivati dell’ergot bromocriptina, cabergolina e pergolide)

Uso clinico

• Pazienti con malattia in fase avanzata• Pazienti con fluttuazioni motorie• In associazione alla levodopa utilizzando dosi inferiori

AGONISTI DOPAMINERGICI

Selegilina e Rasagilina

• inibitori selettivi della MAO-B che metabolizza la dopamina

• possibile azione neuroprotettiva: inibendo il metabolismo della dopamina

riducono la formazione di radicali liberi

• effetti indesiderati: ansia, insonnia, sintomi gastrointestinali

INIBITORI DELLE MAO-B

• Entacapone

- inibitore COMT periferico, selettivo e reversibile

- aumenta l’emivita plasmatica della L-dopa

- riduce la formazione di 3-ossi-metildopa, metabolita potenziale competitore

della L-dopa per il carrier a livello della barriera emato-encefalica

- somministrato in associazione a L-dopa

• Tolcapone

- rischio di epatotossicità

INIBITORI DELLE COMT

Ottimizzazione della farmacocinetica della levodopa + IDD con entacapone

Inibizione duplice DDC e COMT

- Aumento emivita plasmatica levodopa

- Prolungamento dell’effetto di ogni dose

del 10-20%

• favorisce il rilascio di dopamina e ne blocca la ricaptazione

• meno potente della levodopa e con effetto di minore durata

• effetti indesiderati: disturbi psichici, “livedo reticularis”, edema

AMANTADINA

Farmaci anticolinergici

• Biperiden, Orfenadrina, Triesifenidile

- utilizzati soprattutto nei primi stadi della malattia, efficaci sul tremore e sulla scialorrea

- utilizzati nella sindrome parkinsoniana indotta da neurolettici

- sconsigliati negli anziani, presentano effetti collaterali di tipo anticolinergico a livello centrale e periferico

ANTICOLINERGICI

Principi di terapia farmacologica del M. di Parkinson

Basato su:

• Problemi nel rendimento lavorativo

• Capacità di vita familiare, sociale e finanziaria

• Capacità di gestire le attività quotidiane

• Disturbi di equilibrio e deambulazione

Quando iniziare la terapia farmacologica?

Vantaggi dei Dopaminoagonisti

• Lunga emivita e conseguente stimolazione dopaminergica continua• Minore frequenza di discinesie/fluttuazioni motorie• Possibili effetti neuroprotettivi

Vantaggi di Levodopa + IDD

• Maggiore efficacia sui sintomi motori• Rapido raggiungimento di una dose efficace• Minore frequenza di sonnolenza e allucinazioni• Minore costo

Trattamento iniziale della malattia di Parkinson

M. di Parkinson ad esordio precoce (<50 anni)

• Monoterapia con dopaminoagonisti

• Associazione precoce di L-dopa a basso dosaggio con dopaminoagonisti

• In presenza di tremore resistente alla terapia possibile uso di anticolinergici

M. di Parkinson (50-70 anni)

• Monoterapia con dopaminoagonisti

• Monoterapia con L-dopa (basso dosaggio)

• Associazione L-dopa/dopaminoagonisti

M. di Parkinson (>70 anni)

• Monoterapia con L-dopa

• Associazione L-dopa/dopaminoagonisti

Trattamento iniziale della malattia di Parkinson

Strategie terapeutiche nella malattia di Parkinson avanzata

Stimolazione dopaminergica continua

• Levodopa

- Formulazioni rapide (melevodopa) o ritardo

- Inibitori COMT

- Infusione duodenale continua

• Dopaminoagonisti

- Agonisti a lunga emivita: cabergolina, pramipexolo, ropinorolo

- Apomorfina (infusione continua sottocute)

Perfusione continua di L-dopa nel duodeno attraverso una gastrotomia

percutanea mediante una pompa portatile

Miglioramento notevole delle fluttuazioni motorie e delle discinesie

Trattamento molto costoso da riservare a pazienti selezionati

Indicazioni alla terapia infusionale sottocute continua con apomorfina

• Pz. con fluttuazioni/discinesie e con scarso controllo con terapia orale

• Elevata motivazione

• Supporto familiare o del caregiver

• Pz. candidati alla terapia chirurgica

Trattamento sintomatico

• chirurgico

Trattamento chirurgico del morbo di Parkinson

• neurochirurgia stereotassica: talamotomia, pallidotomia

• stimolazione elettrica profonda

• trapianto di cellule nervose

Trattamento chirurgico del morbo di Parkinson

Quando è indicato?

• In fase avanzata di malattia quando la terapia medica non è più in grado di controllare le complicanze motorie in modo accettabile

• Quando non vi è alcun dubbio sulla diagnosi di m. di Parkinson idiopatica

• Pazienti in buone condizioni generali, di età non avanzata (<70 anni) e motivati

Terapia preventiva

• neuroprotezione

TERAPIA NEUROPROTETTIVA

Neuroprotezione

Intervento terapeutico finalizzato a rallentare o a bloccare

la progressione della degenerazione neuronale, che non necessariamente rimuove le cause della malattia, ma

interviene sui meccanismi patogenetici della morte neuronale, modificando la storia naturale della malattia

Farmaci proposti per la terapia neuroprotettiva

della M. di Parkinson

• Dopaminoagonisti

• Inibitori MAO-B (Selegilina e Rasagilina)

• Fattori neurotrofici (GDNF)

• Vitamina E

Effetto neuroprotettivo dei dopaminoagonisti

Evidenze precliniche

• Riducono il release ed il turnover della dopamina attraverso l’attivazione dell’autorecettore dopaminergico e quindi la formazione di radicali liberi

• Diretto effetto di scavenging dei radicali liberi con soppressione della perossidazione lipidica

Formazione di radicali liberi

Azione neuroprotettiva degli inibitori delle MAO-B