LA TUBERCOLOSI POLMONARE

Definizione

• infezione batterica cronica causata dal Mycobacterium Tuberculosis e caratterizzata dalla formazione di granulomi di tessuto infetto e da una spiccata immunità cellulo-mediata

Caratteristiche

• interessamento polmonare, ma anche extrapolmonare• fino a un terzo dei casi

• se trattata, curabile in quasi tutti i casi• se non trattata, può essere fatale entro 5 anni in oltre la metà dei casi

Cenni storici

• una delle più vecchie malattie dell’uomo (dal greco “phthisis”)• XVII-XVIII secolo: responsabile di almeno il 20% dei decessi• identificazione del bacillo tubercolare da Robert Koch (1882)• alta incidenza della malattia alla fine del ‘800 – primi ‘900• in Italia: sviluppo rete antitubercolare (sanatori, dispensari) dai primo ‘900 agli anni ‘80• ripresa negli anni ’80 (immigrazione, AIDS, micobatteri MDR, fattori sociali, etc)

Agente eziologico

• specie patogene: Mycobacterium tuberculosis (fam. Micobacteriacee, ordine Actinomicetali)• altre specie: M. Bovis, M. africanum, M. microti• batterio aerobio intracellulare (bastoncello 0.5x3 um), non facilmente colorabile, acido-resistente• parete lipidica: bassa permeabilità, interazione con macrofagi

Epidemiologia (I)

Nei paesi occidentali:Anno Mortalità Incidenza Positività cutanea- 1900 100/100.000 200/100.000 100%- 1940 16/100.000 50/100.000 50-85%- 1976 1.4/100.000 16/100.000 5-25%- 1995 1.0/100.000 10/100.000 5-10%

• principale causa di morte per singolo agente infettivo nel mondo• nel mondo: 3.5-4.0 milioni di nuovi casi all’anno (90% nei paesi in via di sviluppo)• 5.000 persone muoiono al giorno (> bambini)• un terzo della popolazione mondiale infetta

• in Asia e Africa centrale (HIV): problema epidemico• in Angola: incidenza 150/100.000• in est Europa: alta prevalenza (10-15%) di bacilli MDR• in Nord America e Europa: basso rischio per i giovani adulti maggiormente immigrati, elevato per gli anziani

Estimated TB Incidence Rates, 2001

25 - 49

50 - 99

100 - 299

< 10

10 - 24

No estimate

per 100 000 pop

300 or more

The designations employed and the presentation of material on this map do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of the World Health Organization concerning the legal status of any country, territory, city or area or of its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries. White lines on maps represent approximate border lines for which there may not yet be full agreement.

© WHO 2003

Epidemiologia (II)

1970:….nel 2000 eradicazione della TBC1992:… obiettivo irrangiungibile (XXV congresso mondiale sulla TBC)Malattia riemergente per:• Infezione da HIV• Multiresistenza ai farmaci• Allentamento della sorveglianza• Povertà ed emarginazione, Immigrazione

E’ responsabile nel mondo: del 5% di tutti i decessi del 9,6% dei decessi in soggetti tra 15 e 59 anni del maggior numero dei morti per m.infettiva

Nei paesi in via di sviluppo è responsabile di oltre il 25% dei decessi evitabili.• La letalità nei casi non trattati è di circa il 50%

0 10 20 30

UkraineRussian FederationRepublic of Moldova

LatviaEstonia

LithuaniaRomania

BelarusGeorgia

TFYR MacedoniaCroatia

HungarySerbia and Montenegro

BulgariaPortugal

PolandEUROPE

FinlandFrance

SloveniaSpain

IrelandCzech Republic

SlovakiaAlbania

EU average IcelandAustria

ITALYNorway

United KingdomSwedenGreece

NetherlandsLuxembourg

GermanyDenmark

Switzerland

1999

Tassi standardizzati di mortalità per TBC, tutte le età, per 100.000

Casi di TB in Inghilterra secondo l’origine etnica

Casi per 100.000 abitanti

0 50 100 150 200

Altri

Neri Africa

Neri Caraibi

Pakistan/Bangl.

Indiani

Bianchi

Tutti

1983

1988

1993

TASSI DI NOTIFICA TBC, PER ETA’,2000 PER AREE GEOGRAFICHE - REGIONE EUROPEA OMS

0

20

40

60

80

100

120

140

160

0-4 5-14 15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 > 64

Age group

Case

s per

100 0

00

pop

Orientale

Centrale

Occident.

Esposizione vs infezione vs malattia

• trasmissione da pazienti infetti (rare altre modalità)• nuclei delle goccioline aerosolizzate (3000 nuclei infettanti per colpo di tosse)• aumento del rischio: affollamento, scarsa ventilazione, etc

• infezione dipendente dal livello di funzione della immunità cellulo-mediata e della suscettibilità innata• prima infezione (bambini e giovani adulti): TBC primaria, autolimitante, in genere non trasmissibile• persistenza dei bacilli nelle lesioni, anche a lungo

• riattivazione: TBC post-primaria, spesso infettante• reinfezione nelle aree ad alto tasso (fino ad un terzo dei casi)• fattori favorenti: soggetti HIV-positivi, linfomi, insuff. renale cronica, diabete mellito insulino-dipendente, silicosi, terapia immunosoppressiva (trapiantati), malnutrizione, etc• disseminazione dal polmone ad altri organi: TBC extra-polmonare

Patogenesi

• pochi BK raggiungono gli alveoli• ingestione da parte dei macrofagi polmonari• attività battericida macrofagica vs virulenza e carica batterica

• markers genetici• in fase precoce, trasporto ai linfonodi regionali e possibile disseminazione ematogena• dopo 2-4 settimane: reazione infiammatoria cellulo-mediata

• linfociti Th1 linfochine (INF-gamma, IL-2) monociti macrofagi attivati

• formazione di granulomi (tubercoli): cellule giganti multinucleate tipo Langhans e istiociti, linfociti e tessuto fibroso

• evoluzione positiva (risposta attivante i macrofagi)• necrosi caseosa centrale e calcificazione (parenchima polmonare e linfonodi ilari: complesso di Ranke)

• evoluzione negativa (risposta che danneggia i tessuti)• estensione della lesione, liquefazione del materiale caseoso, cavitazione e disseminazione

Manifestazioni cliniche (I)

TBC polmonare

a) primaria

• infezione pauci-sintomatica o asintomatica, con possibili esiti (lesione di Ghon)• in bambini e in soggetti con ridotta immunità:

• progressione di malattia• versamento pleurico• linfoadenite ilare e mediastinica (“ilite”)• cavitazione (TBC primaria progressiva)• diffusione (TBC miliare, meningite e/o encefalite TBC)

Manifestazioni cliniche (II)

TBC polmonare

b) post-primaria

• localizzazione prevalente ai lobi superiori (“infiltrato sottoclaveare”)• evoluzione frequente in cavitazione• talora interessamento lobare (“polmonite TBC”)• evoluzione cronica, ricorrente• sintomi precoci (aspecifici)

• facile faticabilità e perdita di peso• febbricola pomeridiana (<38°C) e sudorazione notturna• dolore toracico (con o senza versamento pleurico)

• sintomi della fase conclamata• tosse cronica, spesso produttiva• emoftoe (talora massiva)• dispnea• cachessia

Manifestazioni cliniche (III)

TBC polmonare

b) post-primaria

• reperti obiettivi toracici• in fase iniziale: spesso assenti (rantoli crepitanti sottoclaveari)• in fase avanzata: ronchi, respiro amforico, versamento

• reperti obiettivi generali• pallore, malnutrizione

• reperti radiologici• addensamenti isolati o multipli, spesso escavati

• maggiormente ai lobi superiori• ingrandimento linfonodi ilari e mediastinici• versamento pleurico

• reperti ematochimici• anemia, leucocitosi (linfocitosi)• aumento indici di flogosi (VES, PCR, fibrinogeno)

TBC primaria

TBC postprimaria

Tubercolosi post-primaria

Diagnostica per immagini

Interessamento parenchimale

Opacità nodulari

-noduli diametro > 1cm

-noduli diametro < 1cm

-noduli diametro=1-2-mm

Tubercolosi post-primaria

Forma post-primaria

Interessamento parenchimale:

Caverne

-singole o multiple

-parete sottili o spesse

-livello idroaereo

-bronco di drenaggio

-evoluzione variabile (scomparsa, formazione cistica)

RX : le evidenzia nel 20-45% dei casi

TC : le evidenzia nel 58% dei casi

Linfonodi mediastinici

Linfoadenopatie

Esame TC con mdc-area centrale ipodensa Necrosi

-rim periferico di intensa impregnazione

Capsula infiammatoria vascolarizzata

-obliterazione del grasso circostante

Reazione perinodale

Im et alii Radiology 1997: “quadro sufficientemente caratteristico per una diagnosi”

Manifestazioni cliniche (III)

TBC polmonare

b) post-primaria

• forme atipiche• bronchiolite (> da micobatteri atipici)

• sintomi a carico delle vie aeree• segni radiologici non specifici

• accentuazione trama broncovasale• reperti TAC caratteristici

• aspetto “albero in fiore”• ruolo rilevante della ricerca dei BK

• espettorato vs BAL

Tubercolosi post-primaria

“tree in bud”

Riflette la presenza di bronchioli centrolobulari dilatati, con lume riempito da muco, e di infiammazione peribronchiolare. E’ spia della diffusione endobronchiale della TBC

Opacità con aspetto arboriforme, ramificato, con nodularità mal definite (albero in fiore)

Manifestazioni cliniche (IV)

TBC extra-polmonare

• linfonodi• tumefazione non dolente (laterocervicali)• possibile fistolizzazione

• pleura• essudato siero-ematico (linfociti)• raramente empiema tubercolare

• vie aeree superiori• apparato genito-urinario

• disuria, ematuria• infertilità, disturbi mestruali• epididimite (fistolizzante), orchite, prostatite

• scheletro• spondilite tubercolare (morbo di Pott) ascessi “freddi”• anca, ginocchio

Manifestazioni cliniche (V)

TBC extra-polmonare

• meningi• nel bambino o nell’adulto immunodepresso• spesso associata a TBC miliare

• tratto gastrointestinale• ileo terminale e cieco ulcerazione e fistolizzazione• peritonite tubercolare

• pericardio

Manifestazioni cliniche (VI)

TBC miliare o disseminata

• diffusione ematogena di granuli giallastri (1-2 mm)• sintomi generali e a carico di vari organi o apparati• quadro radiologico reticolo-nodulare diffuso

Complicanze della TBC polmonare

• fibrotorace o esiti chirurgici• tubercoloma• bronchiectasie (colonizzazione da Pseudomonas o aspergilli)• emoftoe ricorrente

fibrotorace

Tubercoloma

Tubercoloma: opacità rotondeggiante od ovale con diametro compreso tra 1 e 4 cm margini ben definiti o lobulati o spiculati.

Spesso si associano noduli millimetrici satelliti.

Possono presentare calcificazioni diffuse o centrali o puntiformi

Diagnosi di TBC (I)

a) Sospetto diagnostico

• sintomi sfumati e non tipici (emoftoe)• fattori di rischio (età, comorbilità, immunodeficienza, contatti, ..)• quadro radiologico

• tipico (lobi superiori, escavazione, linfonodi ilari)• non tipico (lobi inferiori, versamento pleurico, …)

b) Conferma diagnostica

• riconoscimento dei bacilli acido-alcool resistenti• esame microscopico con colorazione appropriata (colorazione di Ziehl-Neelsen)

• nell’espettorato• nel lavaggio bronco-alveolare• nelle urine o nel secreto gastrico• in altri liquidi o materiali biologici (liq. pleurico, aspirato)

• microscopia a fluorescenza con auramina

Diagnosi di TBC (II)

b) Conferma diagnostica (segue)

• isolamento colturale• concentrazione e decontaminazione• inoculazione in terreno di coltura (4-8 settimane)• identificazione (morfologia, test biochimici cromatografici, radiometria, ..)• sensibilità ai farmaci (antibiogramma)

• amplificazione dell’acido nucleico micobatterico (PCR)• rapida effettuazione• bassa sensibilità ed alto costo• identificazione di specie o in soggetti con es. microscopico negativo

Diagnosi di TBC (III)

b) Conferma diagnostica (segue)

• test tubercolinico• mistura di proteine e polisaccaridi estratti da colture sterilizzate di BK• iniezione intradermica di 0.1 ml di PPD (5 UT) sull’avambraccio• lettura a 48-72 ore• indurimento nella sede di iniezione

• solo eritema non significativo• indurimento > 9 mm: positivo• indurimento 5-9 mm: dubbio• indurimento < 5 mm: negativo

• altre procedure (tine-test) meno sensibili• scarso potere diagnostico

• positivo in chi è già stato infetto o vaccinato• falsi negativi (immunodepressi, anziani, TBC miliare)• viraggio (da negativo a positivo) indicativo di infezione recente

Altre procedure diagnostiche

• Tomografia (TAC) del torace• utile per la definizione delle lesioni, escavazione ed interessamento linfonodale

• Scintigrafia polmonare (whole body) con isotopi positivi (gallio-67)• localizzazioni e grado di attività• nel dubbio di lesioni attive o quiescenti

• Test sierologici (TB test)• ricerca di IgG e IgM antimicobatterio nel siero• poco sensibile

• Indagini invasive• broncoscopia (con BAL)• toracentesi (in caso di versamento pleurico)• biopsia polmonare o pleurica

• Nuove indagini

Diagnosi “clinica” di TBC

• possibile in casi con esami microscopici e colturali negativi• in presenza di quadro clinico altamente suggestivo• fattori di rischio noti• test tubercolinico positivo• esclusione di altre possibili diagnosi

• autorizzato l’inizio della terapia specifica

Terapia della TBC (I)

• Chemioterapia• streptomicina negli anni ’40• successivamente, PAS e isoniazide, poi rifampicina• farmaci di prima e di seconda scelta• farmaci di prima scelta (in combinazione multipla)

• attività battericida e sterilizzante• casi “aperti”: ospedalizzazione fino a 3 esami microscopici consecutivi negativi

• bassa induzione di resistenza• farmaci di seconda scelta

• minore efficacia e maggiore tossicità• solo in caso di resistenza

• durata del trattamento• fase iniziale o battericida (2 mesi)• fase di continuazione o di sterilizzazione (4-10 mesi)

• utile l’aggiunta di piridossina (10-25 mg/die) specie nei malnutriti• necessario il monitoraggio degli effetti collaterali

Terapia della TBC (II)

• Chemioterapia (segue)

• per migliorare l’aderenza• educazione sanitaria e supporto sociale• somministrazione supervisionata (2-3 volte/settimana)• prodotti di combinazione (HR, HRE, HRP)

• insufficiente risposta alla terapia o recidive• se esame colturale o microscopico positivo dopo 3-5 mesi• fattori favorenti

• scarsa aderenza al trattamento (fattori sociali, ..)• trattamento con dosi e/o farmaci insufficienti

• necessari test di sensibilità in vitro

Terapia della TBC (III)

• Chemioterapia (segue)

• terapia aggiuntiva con corticosteroidi• raccomandata nella meningite, encefalite e pericardite• scarsi effetti nella pleurite

• forme con multiple resistenze (“MDR-TB”)• spontanee mutazioni, favorite dal trattamento inadeguato• più frequente la resistenza a HR• trattamenti con varie combinazioni, di prima e di seconda scelta• durata: 12-24 mesi

Prevenzione della TBC (I)

• Vaccinazione con BCG

• ceppo non virulento di M. Bovis• efficacia controversa (da 0 a 80% di riduzione del rischio)• scarsi effetti collaterali• conferma con il viraggio della Mantoux

• comunque non predittiva• sconsigliata in

• soggetti tubercolino-negativi ripetutamente esposti a pazienti potenzialmente in grado di trasmettere l’infezione e non adeguatamente curati o allontanabili• professioni sanitarie

Prevenzione della TBC (II)

• Profilassi farmacologica

• trattamento della TBC latente• isoniazide (dose singola giornaliera fino a 300 mg)

• per 9-12 mesi• soggetti con Mantoux positiva senza evidenza di malattia ma ad alto rischio di infezione

• stretto contatto con pazienti con TBC (Mantoux > 5 mm)• soggetti con lesioni fibrotiche all’esame Rx-torace (idem)• soggetti HIV-positivi (idem)• soggetti recentemente infettati (< 2 anni) (Mantoux < 9 mm)• soggetti con malattie debilitanti (idem)