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Diagnosi e Monitoraggio della Malattia Celiaca

TAVOLO TECNICO PER LA DIAGNOSI ED IL MONITORAGGIO DELLA MALATTIA CELIACA (MC)

PREMESSA 1

1. ASPETTI CLINICI DELLA MALATTIA CELIACA NELL’ADULTO 2

2. SOGGETTI DA SOTTOPORRE A INDAGINI NEL SOSPETTO DI MALATTIA CELIACA 2

2.1 La Dermatite Erpetiforme (vedi Capitolo 10) 3

3. LA DIAGNOSI DI MALATTIA CELIACA 3

3.1 Test sierologici per la diagnosi di malattia celiaca 3

3.2 I test genetici 5

3.3 Algoritmi 6

3.3.1 Il referto commentato 7

3.4 L’interpretazione dei test sierologici 7

3.5 La biopsia duodenale 8

3.6 La valutazione istologica nel sospetto di MC 8

3.6.1 Check list della valutazione istologica della biopsia duodenale nella diagnosi differenziale di MC 9

3.6.2 Classificazione del danno istologico nella MC 10 3.6.3 Diagnosi differenziale 11 3.6.4 Il referto istologico 11

3.7 La diagnosi nel paziente già a dieta priva di glutine 12

4. LA GESTIONE ED IL MONITORAGGIO DEL PAZIENTE CELIACO 12

5. IL MONITORAGGIO DEI FAMILIARI DEL PAZIENTE CELIACO 15

6. MC NON RESPONSIVA E REFRATTARIA 15

7.L’INTOLLERANZA AL GLUTINE (GLUTEN SENSITIVITY) 17

7.1 Raccomandazioni per distinguere MC da Intolleranza al Glutine non celiaca 17

8. BIBLIOGRAFIA 18

8. BIBLIOGRAFIA 18

9. ALLEGATI 19

9.2 Flow chart: 20 9.3 Scheda informativa per il Patologo: 21 9.4 Scheda di valutazione anatomo-patologica: 22 9.5 Correlazione Marsh-Oberhuber/Corazza-Villanacci: 23 9.6 Cause di aumento IEL con normale architettura villare: 24

10. LINEE GUIDA PER LA DIAGNOSI ED IL FOLLOW-UP DELLA DERMATITE ERPETIFORME 25

11. PERCORSO DIAGNOSTICO E GESTIONE DEI PAZIENTI PEDIATRICI CON SOSPETTA MALATTIA CELIACA 32

12. COMPONENTI DEL TAVOLO TECNICO 40

Diagnosi e Monitoraggio della Malattia Celiaca 1

PREMESSA La malattia celiaca (MC) è definita come una condizione permanente di intolleranza al glutine presente in alcuni cereali – frumento, orzo e segale- che, in soggetti geneticamente predisposti, conduce a tipiche alterazioni della mucosa intestinale, caratterizzate da atrofia dei villi, iperplasia delle cripte e presenza di infiltrato infiammatorio. Tali alterazioni sono reversibili, con ripristino della normale morfologia della mucosa, eliminando completamente il glutine dalla dieta, per ripresentarsi con le stesse caratteristiche qualora il glutine venga reintrodotto nell’alimentazione. Attualmente inserita nell’elenco delle malattie rare, nei nuovi LEA in corso di approvazione la celiachia dovrebbe essere più correttamente inquadrata nell’ambito delle malattie croniche, essendo stato ampiamente evidenziato dagli studi sulla popolazione generale, sia adulta che pediatrica, che la sua prevalenza è di circa 1 caso ogni 100 abitanti, con punte di 1/80-1/60 in alcune aree geografiche. Recentemente, è stato evidenziato come vi sia un trend in aumento per questa patologia in ambito mondiale, con stime che indicherebbero la possibilità di un raddoppio della prevalenza ogni 15-20 anni. Sulla base dei criteri epidemiologici e analizzando il registro delle ASL relativo alle certificazioni rilasciate per l’acquisto di prodotti senza glutine, risulta che in Italia circa il 70% dei pazienti celiaci è attualmente non diagnosticato. Questo ritardo diagnostico comporta conseguenze ad elevato impatto sociale, perché il paziente celiaco non trattato con la dieta aglutinata è maggiormente soggetto a sviluppare neoplasie intestinali ed altre patologie, soprattutto autoimmuni, comportanti una riduzione della qualità/quantità della vita. Inoltre, gli screening di popolazione condotti in vari paesi hanno dimostrato che il paziente celiaco, anche pauci o a-sintomatico, è comunque un soggetto che “non sta mai bene” e pertanto accede più frequentemente alle strutture sanitarie (medico di medicina generale, medico specialista, diagnostica per immagini e di laboratorio, farmacia) con un aggravio consistente dei costi per il SSN. Le cause della mancata diagnosi sono molteplici, ma sicuramente la principale è legata alle modificazioni che la malattia ha subito negli ultimi decenni. Inizialmente considerata una patologia quasi esclusivamente pediatrica, la cui espressione clinica consisteva in un quadro di grave malassorbimento con importanti sintomi a carico dell’apparato gastrointestinale, oggi la celiachia può essere evidenziata in soggetti di qualsiasi età; di questi, solo un 30-40% ha il tipico quadro gastroenterico mentre nel restante 60-70% la malattia si presenta con sintomi diversi da quelli intestinali, con manifestazioni a carico di numerosi organi e apparati; inoltre, non sono infrequenti le forme totalmente asintomatiche, in soggetti che presentano positività ai test sierologici e vari gradi di atrofia intestinale. Oggi la miglior conoscenza delle multiformi espressioni cliniche della malattia e la disponibilità di mezzi diagnostici più affidabili rispetto al passato (test genetici e sierologi, esame endoscopico ed istologico) rendono possibile il riconoscimento precoce della MC, l’impostazione del corretto trattamento dietetico e la pianificazione di un follow up che valuti sia la compliance del paziente alla dieta sia la possibile comparsa di complicanze e patologie associate. Negli ultimi anni, società scientifiche o soggetti istituzionali, in ambito nazionale ed internazionale, hanno proposto percorsi diagnostici semplificati e standardizzati ma di elevata efficacia ed efficienza. E’a questi documenti che intendiamo rifarci per la stesura di questo documento, i cui scopi principali sono:

� Fornire delle linee guida che permettano l’identificazione del maggior numero di celiaci, riducano al

minimo le mancate diagnosi ed elimino nel contempo le “false diagnosi”, attraverso l’utilizzo di test di semplice esecuzione richiesti in modo preventivamente concordato

� Disegnare dei protocolli diagnostici comuni a tutti i laboratori, siano essi pubblici o privati, chiamati a supportare il medico richiedente nel confermare/escludere un sospetto di malattia celiaca; tali protocolli devono tenere conto delle acquisizioni scientifiche basate sull’evidenza ma anche della necessità di ottimizzare le risorse disponibili.

� Indicare un percorso comune e standardizzato per la gestione del paziente celiaco, con particolare riguardo alla corretta impostazione della dieta e al monitoraggio della compliance nei confronti della stessa, al controllo dell’insorgenza delle possibili complicanze e patologie associate, alla valutazione dei familiari per l’identificazione precoce dei casi asintomatici.


1. ASPETTI CLINICI DELLA MALATTIA CELIACA NELL’ADULTO

La MC dell’adulto ha le caratteristiche di una patologia complessa, ad espressione polimorfa, con manifestazioni a carico di numerosi organi ed apparati. Oggi si riconoscono varie forme cliniche della malattia, distinte in: ♦ Forma tipica o gastrointestinale: sintomi gastrointestinali - diarrea, stipsi, meteorismo, dolori

addominali - associati a segni di malassorbimento (circa 30% dei casi) ♦ Forma atipica o extraintestinale: manifestazioni prevalentemente o esclusivamente extraintestinali,

con segni di malassorbimento scarsi o assenti (circa il 60-65% dei casi) ♦ Forma silente: totalmente asintomatica, ma con positività ai test sierologici e livelli variabili di atrofia

dei villi; è di frequente riscontro nei soggetti appartenenti alle categorie a rischio, in particolare familiari di I° grado di pazienti celiaci.

♦ Forma potenziale: soggetti positivi alla ricerca degli autoanticorpi “markers” di MC ma con istologia duodenale normale o borderline.

♦ Forma latente: di recente riconoscimento, definisce una coorte di soggetti con diagnosi certa di MC che, dopo aver seguito la dieta aglutinata per un periodo variabile di tempo (in genere anni), rimessi a dieta libera non ripresentano né i sintomi né le tipiche alterazioni della mucosa duodenale, potendo peraltro manifestare nuovamente entrambi in un successivo momento.

♦ Dermatite erpetiforme è la forma cutanea della MC, che può essere o meno associata a danno intestinale e positività dei marker sierologici

2. SOGGETTI DA SOTTOPORRE A INDAGINI NEL SOSPETTO DI MALATTIA CELIACA Alla luce delle nuove conoscenze sugli aspetti clinici della malattia celiaca, oggi le indicazioni per effettuare indagini nel sospetto di malattia celiaca riguardano due categorie di individui: soggetti con manifestazioni cliniche potenzialmente associate con MC (Tab 1) e soggetti appartenenti a categorie a rischio per MC (Tab 2):

- Pazienti che presentano sintomi, segni o dati di laboratorio suggestivi di malassorbimento, come diarrea cronica con calo ponderale, steatorrea, dolore addominale post-prandiale e meteorismo, è necessario un approfondimento diagnostico per MC (Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato).

- Pazienti che presentano altri sintomi, segni o dati di laboratorio suggestivi di MC, è necessario un approfondimento diagnostico per MC (Raccomandazione forte, livello di evidenza moderato).

- In pazienti dispeptici che eseguono una EGD scopia per sintomi persistenti dopo terapia empirica, età > 55 e/o sintomi di allarme, è indicata l’esecuzione di biopsie multiple della mucosa duodenale per escludere intolleranza al glutine. La prevalenza della celiachia nei pazienti dispeptici non è superiore all’1%, pertanto non è indicato escludere la celiachia in un dispeptico sulla base di questo dato di prevalenza; tuttavia il trattamento della dispepsia può essere complesso e sintomi dispeptici severi e recidivanti possono sottendere una celiachia e si giovano di una dieta priva di glutine

- Pazienti con un familiare di primo grado celiaco nel caso in cui presentino possibili segni o sintomi o evidenze di laboratorio suggestivi di MC vanno sottoposti a approfondimento diagnostico per MC (Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato).

- In pazienti asintomatici con un familiare di primo grado celiaco va considerato un approfondimento diagnostico per MC (Raccomandazione non vincolante, livello di evidenza elevato).

- In pazienti che presentino un’elevazione non altrimenti spiegabile delle aminotransferasi può essere presa in esame la MC come possibile causa (Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato).

- Pazienti con diabete mellito di I tipo vanno sottoposti ad approfondimento diagnostico per MC nel caso in cui presentino possibili segni o sintomi o evidenze di laboratorio suggestivi di MC (Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato).


Tab. 1 Soggetti con manifestazioni cliniche strettamente associate con la MC

• Sintomi intestinali (diarrea, dolori addominali, stipsi, meteorismo)

• Dermatite erpetiforme

• Anemia sideropenica con ipoferritinemia

• Astenia/fatica cronica

• Bassa statura e ritardo puberale

• Infertilità ed aborti ricorrenti

• Alopecia areata

• Stomatite aftosa

• Alterazioni simmetriche dello smalto dentale

• Ipertransaminasemia senza altre cause

• Disturbi neurologici (atassia cerebellare, epilessia farmacoresistente e/o con calcificazioni, polineuropatia, cefalea)

• Osteoporosi precoce (maschi < 60 anni e donne premenopausa)

Tab. 2 Soggetti appartenenti a categorie a rischio per MC

• Familiari di primo grado di pazienti celiaci (6-12% di aumentato rischio)

• Pazienti con tiroidite autoimmune e diabete di tipo 1 insulino-dipendente

• Pazienti con altre malattie autoimmuni, in particolare Sindrome di Sjogren, cirrosi biliare primitiva ed epatite autoimmune

• Portatori di Sindrome di Down e Sindrome di Turner

• Soggetti con deficit congenito di IgA

2.1 La Dermatite Erpetiforme (vedi Capitolo 10)

3. LA DIAGNOSI DI MALATTIA CELIACA

3.1 Test sierologici per la diagnosi di malattia celiaca

- La determinazione del titolo IgA anti TTG (transglutaminasi) è il miglior test diagnostico in soggetti di età > 2 anni (Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato).

- In casi di forte sospetto di MC e possibile deficit di IgA è necessario misurare i valori delle IgA totali. Un approccio alternativo è di richiedere test sierologici che comprendano IgG e IgA, ad esempio il DPG (deamidated gliadin peptide) (Raccomandazione forte, livello di evidenza moderato).

- In pazienti con provato deficit di IgA vanno eseguiti test sierologici basati sulle IgG, ad esempio il DPG o la TTG (Raccomandazione forte, livello di evidenza moderato).


- In casi di forte sospetto di MC, pur in presenza di una sierologia negativa, la biopsia intestinale è raccomandata (Raccomandazione forte, livello di evidenza moderato).

- Gli esami sierologici vanno eseguiti in pazienti che seguono una dieta contenente glutine (Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato).

- La determinazione di anticorpi verso la gliadina non rappresenta un test di prima scelta per la diagnosi di MC (Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato).

- Utilizzare più test sierologici contemporaneamente in luogo della semplice determinazione delle IgA anti TTG aumenta marginalmente la sensibilità ma riduce la specificità diagnostica, e pertanto non è utile in popolazioni a rischio normale (Raccomandazione non vincolante, livello di evidenza moderato).

- Nello screening di bambini di età <2 anni, è utile combinare il dosaggio delle IgA anti TTG con gli anticorpi anti DGP (IgA e IgG) (Raccomandazione forte, livello di evidenza moderato).

Anticorpi anti transglutaminasi Tutte le linee guida nazionali ed internazionali pubblicate negli ultimi 10 anni, confermano che per lo screening del soggetto con sospetto clinico di celiachia o appartenente a gruppi a rischio è sufficiente utilizzare la sola ricerca di Ab Anti Transglutaminasi IgA, abbinata al dosaggio una tantum delle IgA totali. La ricerca di anti transglutaminasi IgG è indicata solo nei soggetti con deficit assoluto di IgA (IgA totali < 10 mg/dL) mentre è da evitare nei soggetti IgA immunocompetenti, a causa dell’elevato numero di falsi postivi. Anticorpi Anti Endomisio In caso di esito positivo o dubbio di tTG IgA , il laboratorio deve eseguire la ricerca di anticorpi anti endomisio (EMA) come test di conferma. Grazie alla sua elevata specificità, la positività di EMA consente 1) di individuare i soggetti con elevata probabilità di malattia ( tTG /EMA positivi) da sottoporre a biopsia duodenale, anche se asintomatici 2) di riconoscere i casi di falsa positività di tTG – stimati in circa il 2-10 % in base alla specificità del test utilizzato- ed e in cui EMA risulta negativo. A causa della soggettività nella valutazione, le linee guida consigliano di eseguire il test EMA in laboratori di II livello, che possano garantire l’interpretazione del test da parte di personale esperto. La richiesta di EMA in prima battuta nello screening non è più indicata. Anticorpi anti gliadina Per quanto riguarda gli anticorpi anti gliadina, il loro utilizzo nello screening della malattia celiaca dell’adulto non è più ammesso, così come la ricerca degli anticorpi anti reticolina. Sugli anticorpi anti gliadina è però necessario fare una distinzione:

- Gli AGA di vecchia generazione, per la cui ricerca si utilizzavano kit dove l’antigene era rappresentato dalla molecola gliadinica intera, non hanno più alcun ruolo nella diagnosi della malattia celiaca, a causa della loro bassa specificità. Studi recenti mostrerebbero un loro possibile utilizzo come marker di un’altra condizione patologica glutine- correlata di recente identificazione, la Non Celiac Gluten Sensitivity (NCGS) o intolleranza al glutine non celiaca, ma tale riscontro ha bisogno di ulteriori evidenze e il loro utilizzo è attualmente riservato ai soli laboratori di riferimento.

- Gli AGA di seconda generazione, che vengono determinati con kit che utilizzano come antigene la molecola gliadinica deamidata dalla transglutaminasi tissutale (AGA DGP), dopo un iniziale momento di entusiasmo dovuto alle ottime performance di sensibilità e specificità mostrate in alcuni studi, hanno ridimensionato le aspettative. Oggi le linee guida più recenti ne limitano l’utilizzo ai bambini di età < 2 anni , con sospetto clinico di malattia celiaca ma negativi per tTG IgA, e ai casi di difficile inquadramento, dove sia necessario disporre di più dati sierologici a sostegno di una diagnosi non chiara.

Sull’utilizzo degli AGA deamidati restano peraltro aperte alcune problematiche. Alcune linee guida, sostenute da lavori recenti della letteratura, ammettono un profilo di screening in cui il dosaggio delle IgA totali venga sostituito dalla determinazione degli AGA DGP IgG. In effetti, i vantaggi di un tale approccio sarebbero almeno due : elevata sensibilità (in alcuni lavori pari o superiore al 98% , la più elevata tra tutte le associazioni di test possibili); utilizzo di un unico algoritmo sia per i bambini di età < 2 anni che per l’adulto. Altre linee guida, tra cui quella del Ministero della Salute, attualmente in corso di revisione, non incoraggiano però l’utilizzo di questo algoritmo; non è infatti ancora chiaro fino a che punto esso sarebbe in grado di garantire il riconoscimento dei soggetti con deficit assoluto di IgA. Il ruolo degli AGA DGP IgG nella diagnosi e nel monitoraggio della malattia celiaca in soggetti con deficit assoluto di IgA resta infatti ancora da chiarire. Sebbene alcuni lavori ne abbiano evidenziato le migliori performance rispetto


a tTG IgG - nella diagnosi ma soprattutto nel monitoraggio- mancano ancora studi su vasta scala; peraltro, l’introduzione nei laboratori di metodiche fluoroimmunometriche o in chemiluminescenza ad elevata sensibilità, ha portato alla segnalazione di persistenti positività sierologiche per tTG IgG anche in soggetti con comprovata aderenza alla dieta, che risulterebbero invece negativi per AGA DGP IgG ( se positivi al momento della diagnosi). Al momento attuale, in attesa di studi specifici su grandi casistiche, il miglior approccio potrebbe essere quello di utilizzare entrambi i test (tTG IgG ed AGA DGP IgG) nei soggetti con deficit di IgA alla diagnosi, utilizzando AGA DGP IgG – se positivo - per il successivo monitoraggio. Altri test E’ oggi possibile procedere alla determinazione degli anticorpi diretti verso la transglutaminasi epidermica (tTG 3) ; il test si è reso disponibile in commercio da poco, e pertanto il suo utilizzo nella routine di laboratorio è ancora limitato ai laboratori di riferimento. Il suo utilizzo è previsto nell’ambito della diagnosi della forma cutanea della malattia celiaca, la dermatite erpetiforme , e nella diagnosi differenziale con le altre patologie bollose della cute; per i dettagli si rimanda allo specifico capitolo. Analogamente, saranno a breve disponibili (attualmente lo sono solo a scopo di ricerca) kit per la determinazione degli anticorpi anti transglutaminasi 6 (tTG 6), presenti nel tessuto nervoso e pertanto utili nella definizione delle manifestazioni neurologiche della malattia celiaca (epilessia con calcificazioni, atassia cerebellare ecc). Da qualche anno è possibile integrare la valutazione sierologica dei soggetti con diagnosi complessa (sintomi suggestivi e sierologia ripetutamente negativa; sierologia borderline o contradditoria; sierologia positiva e biopsia negativa) con un test che effettua la ricerca degli anticorpi anti endomisio sul surnatante di frammenti di mucosa duodenale incubati con gliadina purificata (EMA Biopsy). Un frammento di mucosa duodenale raccolto durante l’esame endoscopico viene posto ad incubare- a 37 °C e per 48-60 ore- in un tampone contenente gliadina purificata; il tampone viene poi utilizzato come un campione di siero, per la ricerca di anticorpi anti endomisio. Sebbene il test sia di semplice esecuzione , la sua richiesta deve essere gestita dai centri di riferimento e la sua esecuzione limitata a laboratori esperti, a causa delle possibili difficoltà di interpretazione; ove possibile, andrebbe sostituito con tecniche immunoistochimiche per la dimostrazione della presenza di depositi lineari di IgA nella mucosa duodenale.

IMPORTANTE In nessun caso il paziente deve iniziare una dieta priva di glutine PRIMA di aver completato l’iter diagnostico; l’inizio della dieta rende impossibile la definizione del quadro clinico e sierologico e impedisce di arrivare ad una corretta diagnosi; il paziente dovrebbe essere informato di questo rischio e invitato a continuare la dieta libera fino a diversa indicazione. Peraltro, al momento della richiesta dei test sierologici è altresì importante verificare che il soggetto assuma con la dieta adeguate quantità di glutine

3.2 I test genetici

- La determinazione del genotipo HLA-DQ2 / DQ8 non è necessaria di routine nella valutazione iniziale (Raccomandazione forte, livello di evidenza moderato).

- La determinazione del genotipo HLA-DQ2 / DQ8 è necessaria per escludere la MC in alcune isolate situazioni cliniche (Raccomandazione forte, livello di evidenza moderato) Esempi di tali situazioni sono: a) reperti istologici ambigui (Marsh I-II) in pazienti con sierologia negativa; b) valutazione di pazienti in dieta aglutinata in cui non era stata effettuata una valutazione sierologia precedente; c) pazienti con risultati discordanti tra sierologia e istologia; d) pazienti con sospetta celiachia refrattaria in cui la diagnosi iniziale di MC è dubbia; e) pazienti con sindrome di Dow f) nel percorso diagnostico della sensibilità al glutine non celiaca -Non Celiac Gluten Sensitivity (NCGS).

Non vi è inoltre alcuna indicazione alla ricerca routinaria degli HLA di suscettibilità o ad un loro impiego già nelle prime fasi dello screening;

L’assenza di HLA di suscettibilità esclude con altissima probabilità la malattia celiaca, mentre la loro presenza non è sufficiente a confermare la diagnosi ma costituisce solo uno dei tanti elementi di valutazione.

La valutazione deve essere effettuata in un Centro di Riferimento.

Il test genetico va eseguito una sola volta.


Schema riassuntivo

HLA DQ2-DQ8 : solo come criterio di esclusione della malattia e nei casi di difficile inquadramento; utile per l’identificazione dei familiari di I° grado a rischio

Ab Anti Transglutaminasi di tipo IgA (tTG IgA) : test di screening di prima scelta, in associazione al dosaggio delle IgA totali, nella diagnosi. Da solo, nel monitoraggio della malattia.

Ab Anti Transglutaminasi di tipo IgG (tTG IgG) solo nei soggetti con deficit noto di IgA o generato dal laboratorio in automatico a seguito del riscontro di deficit di IgA totali (IgA totali < 10mg/dL); nel monitoraggio dei celiaci portatori di deficit di IgA

Ab Anti Endomisio (EMA) solo come test di conferma generato dal laboratorio per tTG IgA positive o dubbie

Ab Anti Gliadina Deamidata (AGA DGP): generato dal laboratorio nei bambini di età < 2 anni con tTG IgA negative; negli adulti solo in casi selezionati dai centri di riferimento; ruolo non ancora definito di AGA DGP IgG nella diagnosi e monitoraggio dei pazienti con deficit assoluto di IgA, possibile integrazione da parte del laboratorio nei soggetti con IgA totali < 10 mg/dL e utilizzo nel monitoraggio, in alternativa a tTG IgG, se positivi alla diagnosi

Ab Anti Transglutaminasi Epidermica –tTG 3 : nella diagnosi della dermatite erpetiforme , disponibile solo in laboratori di riferimento su specifica richiesta dello specialista dermatologo.

EMA Biopsy: come supporto nella diagnosi di casi complessi e di difficile inquadramento, su specifica richiesta del clinico, solo in laboratori di riferimento

3.3 Algoritmi

Richiesta per screening della MC in soggetto con sospetto clinico o appartenente a categoria a rischio

• Anti Transglutaminasi IgA +Dosaggio IgA totali

• HLA DQ2-DQ8 se familiari di I° grado in età infantile/adolescenza o portatori di S. di Down-Turner

Se tTG positivo o dubbio: Anti Endomisio Se deficit di IgA totali: Anti Transglutaminasi IgG + Anti Gliadina

Deamidata IgG Se negativo in soggetto di età < 2 anni: Anti gliadina Deamidata

IgA+IgG

1) IgA totali < 10mg/DL: il laboratorio provvederà a sostituire la ricerca di tTG IgA con tTG IgG +

AGA DGP IgG.

2) tTG IgA negativa e IgA totali normali; tTG IgG e/o AGA DGP IgG negativi in deficit di IgA; il laboratorio non dovrà fare nulla.

3) tTG IgA > valore cut off: il laboratorio effettuerà la ricerca di EMA di conferma.

4) tTG IgG e/o AGA DGP IgG > valore normale in soggetto con deficit di IgA: il laboratorio non dovrà fare nulla.


3.3.1 Il referto commentato

L’importanza e l’impatto positivo sull’iter diagnostico del referto commentato sono stati evidenziati in molti lavori della letteratura.

Ai laboratori di primo livello si propone l’adozione di brevi commenti interpretativi in almeno due situazioni:

• Riscontro di deficit di IgA: segnalare la presenza del deficit, la sostituzione effettuata di tTG IgA con tTG IgG e la necessità di ricorrere sempre e soltanto ai test IgG per tutti i successivi controlli in quel paziente.

• Positività di tTG IgA confermata da positività di EMA: indicare l’elevata associazione della positività di entrambi i test con MC, suggerendo l’esecuzione della biopsia duodenale prima di intraprendere qualsiasi regime dietetico, che potrebbe mascherare o ridurre il danno istologico prodotto dalla malattia.

3.4 L’interpretazione dei test sierologici Al ricevimento del referto di laboratorio con l’esito del test di screening, è importante che il medico richiedente prosegua l’iter diagnostico nel modo corretto.

1. tTG IgA nella norma in soggetto con normali livelli di IgA: la malattia celiaca può essere esclusa con elevata probabilità. Solo in caso di persistenza di sintomi fortemente suggestivi e di ripetuta negatività sierologica, in assenza di altre cause evidenti, è utile la determinazione di HLA di suscettibilità che, se presenti, costituiscono indicazione all’esame endoscopico e alla biopsia.

2. tTG IgA positive con EMA di conferma positivo: la probabilità di MC è molto elevata ( quasi del 100%) e deve essere eseguita la biopsia duodenale, illustrando al paziente il rischio che una dieta senza glutine iniziata PRIMA dell’esame endoscopico può comportare ai fini di una corretta diagnosi.

3. tTG IgA positive con EMA di conferma negativo: è consigliato il follow up a dieta libera, con ripetizione dei test sierologici ogni 6 mesi; utile in questi casi la ricerca di HLA di suscettibilità che, se assenti, consentono di escludere la malattia celiaca con elevata probabilità.

4. tTG IgA ed EMA positivi a basso titolo: come al punto 3; un incremento dei livelli autoanticorpali costituisce indicazione alla biopsia, da effettuarsi anche in caso di persistente positività borderline e/o di comparsa di segni/sintomi suggestivi.

5. tTG IgG/AGA DGP IgG nella norma in soggetto con deficit di IgA: la malattia può essere esclusa con buona probabilità. In caso di sintomatologia persistente, valgono le stesse considerazioni fatte al punto 1.

6. tTG IgG e/o AGA DGP IgG positive in soggetto con deficit di IgA: in caso di forte sospetto clinico o soggetto appartenente a categoria a rischio, chiedere la biopsia duodenale. Se il sospetto clinico è basso, ripetere associando AGA DGP IgG e la ricerca di HLA; se positivi, chiedere la biopsia duodenale.

I soggetti sintomatici con elevato sospetto clinico e tTG IgA (o tTGIgG nei deficit di IgA) persistentemente negativi, e quelli che ricadono nei punti 3, 4 e 5 dovrebbero essere inviati a un centro di riferimento/medico specialista.


3.4 La biopsia duodenale

- La conferma della diagnosi di MC richiede la positività di vari elementi: anamnesi, esame obiettivo, sierologia, EGDS con esame istologico di biopsie duodenali multiple (Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato).

- L’EGDS con biopsie duodenali è un elemento critico nella valutazione diagnostica di persone con sospetta MC e nella conferma di tale diagnosi (Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato).

- Per la conferma diagnostica di MC vanno effettuate biopsie duodenali multiple (una o due biopsie del bulbo e almeno 4 del duodeno distale) (Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato).

- La presenza di un infiltrato linfocitario nell’epitelio duodenale in assenza di atrofia dei villi non è specifico di MC e richiede la valutazione di altre possibili cause (Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato).

Un test sierologico positivo è suggestivo per la diagnosi di MC ma un singolo test non raggiunge una specificità del 100% per la diagnosi. Inoltre ampi studi internazionali hanno riscontrato range di sensibilità variabili fra i vari laboratori dal 63 al 93% e di specificità dal 96 al 100%.

E’ fondamentale che la biopsia diagnostica per la conferma di MC venga eseguita a dieta libera; l’inizio della dieta aglutinata prima dell’esame endoscopico può inficiare il risultato dell’esame istologico e questa evenienza deve essere nota al medico richiedente e chiaramente illustrata al paziente.

La richiesta di esame istologico dovrebbe essere inoltrata corredata di informazioni sul sospetto clinico di MC, sui test sierologici effettuati e sul loro esito, sulla dieta effettuata fino al momento dell’indagine endoscopica. Sarebbe utile l’adozione di uno specifico modulo che agevoli la trasmissione di queste informazioni.

Le Linee guida 2012 redatte dalla Società Europea di Gastroenterologia Pediatrica (ESPGHAN) propongono che è possibile evitare la biopsia duodenale nei bambini che soddisfano contemporaneamente i tre seguenti criteri: sintomi caratteristici di MC, TTG IgA > 10 volte ai valori normali, (confermati con EMA positività) e HLA-DQ2 positività.

Una positività TTG IgA > 5 dai valori normali è osservata nel 9% di soggetti adulti con sospetta MC ed ha un VPP dell’86,4%; nei pazienti pediatrici sintomatici che rispettano i tre criteri diagnostici ESPGHAN il VPP è del 97.4%. Attualmente non sono disponibili dati prospettici per validare i tre criteri diagnostici ESPGHAN suggeriti nella popolazione pediatrica anche nella popolazione adulta.

3.6 La valutazione istologica nel sospetto di MC

Negli anni più recenti molti studi hanno proposto modifiche nell'algoritmo diagnostico della celiachia, tuttavia ancora ad oggi il gold standard della diagnosi rimane la biopsia della mucosa del piccolo intestino.

Non esiste diagnosi istologica di celiachia bensì una valutazione dell'aspetto istologico della mucosa del piccolo intestino che, correlata ai dati clinici e di laboratorio, consente di porre diagnosi presuntiva di celiachia.

Si può fare diagnosi presuntiva di celiachia in presenza di sierologia positiva per celiachia e di una biopsia intestinale che mostri linfocitosi intraepiteliale, iperplasia delle cripte ed atrofia dei villi. La diagnosi è confermata successivamente dalla scomparsa dei sintomi escludendo il glutine dalla dieta.

Non si ritiene più necessario dimostrare la normalizzazione dell'istologia in corso di dieta priva di glutine per la diagnosi definitiva di celiachia.

Le biopsie intestinali per la valutazione istologica in caso di sospetta celiachia devono pervenire in laboratorio in formalina. correttamente orientate su un supporto che contenga almeno 3 o 4 unità consecutive di villi e cripte visualizzabili interamente, l'una parallela all'altra.


3.6.1 Check list della valutazione istologica della biopsia duodenale nella diagnosi differenziale

di MC

- Superficie luminale ed interfaccia epitelio-lume: ricerca di eventuali agenti infettivi quali Giardia, Criptosporidio o Helicobacter pylori in caso di metaplasia gastrica

- Enterociti: presenza o perdita del brush border, forma ed altezza degli enterociti, vacuoli citoplasmatici, presenza di goblet o Paneth cells, danno di superficie degli enterociti.

Estensione dell'iperplasia delle cripte con alterazioni rigenerative ed aumento dell'attività mitotica alla base delle cripte.

- Linfociti intraepiteliali (IEL)

- Pattern di IEL: diffuso o disomogeneo

- Numero di IEL : incremento lieve, moderato o severo.

- In caso di dubbio contare il numero di IEL lungo l'unità cripta villo (normale <25 IEL per 100 enterociti; incremento borderline 25-29 IEL per 100 enterociti; aumentati se > o = a 30 IEL per 100 enterociti).

In alternativa si può usare la conta dei linfociti sulla punta del villo (normali se < o = a 5 per 20 enterociti; aumentati se > o = a 6 IEL per 20 enterociti.

- Membrana basale: Ispessimento della membrana basale con o senza depositi di collagene e vasi capillari intrappolati, fibroblasti o celllule infiammatorie.

- Architettura dei villi e delle cripte: Rapporto villo-cripta; presenza di atrofia parziale, subtotale o totale accompagnata da iperplasia delle cripte (il normale rapporto villo-cripta varia da 3.1 a 5:1, con casi riportati in letteratura di 2:1 o 1:1)

- Lamina propria: Normalmente contiene plasmacellule, linfociti ed occasionalmente granulociti eosinofili e macrofagi situati negli strati inferiori o alla base della lamina propria mentre il villo comprende rare cellule infiammatorie.


3.6.2 Classificazione del danno istologico nella MC

La classificazione attualmente utilizzata dai patologi è la classificazione di Marsh-Oberhuber del 1999.

- Tipo 0: Tipo preinfiltrativo con mucosa normale con meno di 30 IEL per 100 enterociti.

- Tipo 1: Tipo infiltrativo, con rapporto villo/cripta normale e almeno o più di 30 IEL per 100 enterociti.

- Tipo 2: Tipo infiltrativo-iperplastico con architettura dei villi normale, iperplasia delle cripte e almeno o più di 30 IEL per 100 enterociti.

- Tipo 3: Tipo distruttivo (mucosa appiattita) diviso in tre gradi.

- Tipo 3a: atrofia dei villi lieve con rapporto villo:cripta < 3:1 ed incremento di IEL.

- Tipo 3b: marcata atrofia dei villi con rapporto villo-cripta < 1:1 ed incremento di IEL.

- Tipo 3c: atrofia totale dei villi con mucosa completamente piatta ed incremento di IEL.

- Tipo 4: Tipo atrofico o ipoplastico, molto raro, con mucosa piatta e normali IEL; osservabile in pazienti con sprue refrattaria, digiuno-ileite ulcerativa o linfoma T enteropatia associato.

I tipi 1 e 2 sono difficilmente distinguibili, mentre tra i tipi 3a e 3b esiste un'elevata variabilità interosservatore.

Da qui la proposta di una classificazione alternativa proposta da Corazza-Villanacci del 2005:

Grado A: Lesioni non atrofiche (ex tipo 1 e 2 sec. Marsh) con normale architettura dei villi e più di 25 IEL per 100 enterociti.

Grado B: Lesioni atrofiche (ex tipo 3 sec. Marsh).

Grado B1 (ex tipo 3a e 3b sec.Marsh), con rapporto villo/cripta < 3:1 ma con villi ancora riconoscibili e più di 25 IEL per 100 enterociti.

Grado B2 (ex tipo 3c sec.Marsh) con villi non più riconoscibili e più di 25 IEL per 100 enterociti

Il tipo 4 sec. Marsh viene eliminato.

La classificazione di Corazza- Villanacci ha mostrato una migliore concordanza tra patologi rispetto alla classificazione di Marsh-Oberhuber.


3.6.3 Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale della malattia celiaca include una serie di disordini che si manifestano con atrofia dei villi e/o incremento di IEL.

Cause comuni di Incremento di IEL con villi normotrofici:

Gastroduodenite da Helicobacter pylori.

Farmaci (principalmente FANS ed inibitori della pompa).

Infezioni.

Ulcera peptica.

Ipersensibilità alimentari (latte vaccino, soia, pesce ecc.).

Malattie autoimmuni.

IBD ed IBS.

Immunodeficienza comune variabile (assenza di plasmacellule nella lamina propria).

3.6.4 Il referto istologico

Nel referto istologico dovrebbero in conclusione essere compresi e seguenti dati

1) Numero e sede di prelievo delle biopsie con commento sull'orientamento del materiale

2) Rapporto villo-cripta: Normale (3:1 a 5:1) o anormale

3) Presenza e grado dell'atrofia dei villi: normale, lieve, moderata o severa

4) Incremento nella conta di IEL con utilizzo del CD3:

- normale: meno di 25 IEL per 100 enterociti

- incremento borderline tra 25 e 29 IEL per 100 enterociti

- incrementato se almeno 30 IEL per 100 enterociti

5) Presenza /assenza di danno dell'epitelio di superficie

6) Presenza /assenza di collagene subepiteliale

7) Tipo ed entità dell'infiltrato infiammatorio nella lamina propria

8) Classificazione delle lesioni secondo Marsh-Oberhuber o Corazza- Villanacci

9) Altro (facoltativo): informazioni cliniche, sierologia, diagnosi descrittiva se utile per la diagnosi differenziale.


3.7 La diagnosi nel paziente già a dieta priva di glutine

- La sierologia e la biopsia duodenale hanno un elevato valore predittivo positivo ma non possono essere usati per escludere la MC in pazienti che già seguono una dieta aglutinata (Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato).

- La determinazione del genotipo HLA-DQ2 / DQ8 è utile per escludere la diagnosi di MC prima di eseguire un “challenge” formale con glutine (Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato).

- Il “challenge” formale con glutine può essere eseguito, quando necessario, per diagnosticare o escludere una MC in soggetti già in dieta aglutinata (Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato).

4. LA GESTIONE ED IL MONITORAGGIO DEL PAZIENTE CELIACO

- L’aderenza alla dieta aglutinata nel pazienti con MC deve essere a vita (Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato).

- I pazienti che ricevono una diagnosi di MC dovrebbero essere inviati ad un nutrizionista/dietista per ricevere adeguati consigli alimentari e per essere ben informati sulle modalità di conduzione di una dieta priva di glutine (Raccomandazione forte, livello di evidenza moderato).

- I pazienti che ricevono una diagnosi di MC dovrebbero essere valutati per eventuali deficit di micronutrienti ed eventuale trattamento di tali deficit, che comprendono ferro, acido folico, Vit. D e Vit B12 (Raccomandazione non vincolante, livello di evidenza basso).

- I pazienti con MC devono essere periodicamente monitorati per valutare sintomi persistenti o di nuova insorgenza, aderenza alla dieta, o sviluppo di complicanze. Nei bambini è di particolare importanza il monitoraggio dell’accrescimento staturo-ponderale (Raccomandazione forte, livello di evidenza moderato).

- Il follow-up periodico del paziente con MC deve essere effettuato da medici esperti della MC. Inoltre, nel sospetto di contaminazione con glutine, è utile consultare un dietologo (Raccomandazione forte, livello di evidenza moderato).

- Il monitoraggio dell’aderenza alla dieta è basato sulla valutazione anamnestica e sulla sierologia (IgA anti TTG e IgA (o IgG) anti DGP (Raccomandazione forte, livello di evidenza moderato).

- L’EGDS con biopsie duodenali è raccomandata solo nel monitoraggio di casi con scarsa risposta clinica o recidiva sintomatica in corso di dieta aglutinata (Raccomandazione forte, livello di evidenza moderato).

- Il monitoraggio del paziente con MC include la verifica della normalizzazione degli esami di laboratorio alterati prima della diagnosi (Raccomandazione forte, livello di evidenza moderato).

- Un certo numero di pazienti in cui non è stata chiaramente confermata o smentita una diagnosi di MC optano per una continuazione della dieta priva di glutine senza effettuare alcun challenge con glutine; tali pazienti vanno gestiti in modo analogo a quanto effettuato in pazienti con MC confermata (Raccomandazione non vincolante, livello di evidenza basso).

E’ consigliato da tutte le linee guida che, ove sia possibile, il paziente venga gestito sin dall’inizio dell’iter diagnostico in un Centro di Riferimento/Ambulatorio dedicato.


In ogni caso, dopo l’emissione della relativa esenzione, è necessario integrare la diagnosi con una serie di atti ed accertamenti, volti a motivare il paziente all’adesione alla dieta aglutinata, a valutare i danni dell’eventuale malassorbimento e ad escludere la presenza di altre patologie associate. Si consiglia di fare: • Counseling del paziente, cui andranno esposti chiaramente i motivi che rendono necessaria una

adesione assoluta alla dieta senza glutine, da continuare per tutta la vita. • Mineralografia ossea computerizzata (MOC) lombo-femorale, per valutare l’eventuale presenza di

osteoporosi che, se presente, andrà adeguatamente trattata e monitorata. • Esami di laboratorio: TSH reflex e, se TSH alterato, anticorpi anti TPO; ANA, glicemia, colesterolo totale

e frazionato, trigliceridi, emocromo completo, ferritina, vit B12 e acido folico, albumina, calcio, fosforo, PTH, vit D, transaminasi, gamma GT.

• Visita presso servizio di Dietologia, per l’impostazione della dieta aglutinata e la gestione di eventuali altre esigenze alimentari concomitanti (diete iper o ipo caloriche per magrezza/obesità, altre intolleranze alimentari, dieta ricca di calcio ecc).

• Contatti con la sede locale Associazione Celiachia (AIC) per le informazioni di pratica utilità e per la fornitura del prontuario dei prodotti privi di glutine reperibili nel commercio.

• Eventuale terapia di supporto (ferro, vitamine, probiotici, calcio, ecc). • I pazienti possono rivolgersi ai propri MAP o PDL che sono il primo livello di cura:

- Nella diagnosi precoce mediante la politica del “case finding” dei soggetti a rischio di celiachia sintomatici ma soprattutto asintomatici.

- Nel supporto agli specialisti nella gestione e follow-up del paziente riconosciuto affetto da malattia per:

A. la verifica dell’aderenza alla dieta aglutinata B. l’identificazione di patologie autoimmuni associate C. lo sviluppo di alterazioni metaboliche D. la diagnosi delle complicanze.

• Inoltre il paziente avente diritto, al fine di ottenere l'autorizzazione ai prodotti dietetici, deve presentare al Distretto di competenza per territorio la certificazione prodotta da medico specialista delle strutture ospedaliere pubbliche, degli IRCCS di diritto pubblico e privato, degli ospedali religiosi classificati (secondo modalità indicate in specifiche Circolari regionali) che diagnosticano la malattia celiaca o la variante clinica della dermatite erpetiforme. Dopo la validazione della certificazione da parte del Medico del Distretto, l'autorizzazione dell'ASL per la fornitura di alimenti privi di glutine ha validità illimitata, come indicato nella Nota Regione Lombardia prot. n. H1.2010.0004617 del 4 febbraio 2010. I prodotti dietetici senza glutine erogabili gratuitamente sono quelli riportati nel Registro Nazionale di cui all'art. 7 del D.M. 8 giugno 2001. L'assistito, una volta ottenuta l'autorizzazione e nel limite del tetto di spesa previsto dalla Normativa, munito di carta SISS può ritirare ogni mese i prodotti dietetici presso una delle farmacie provinciali o degli esercizi commerciali specializzati autorizzati dall' ASL presenti sul territorio della provincia.

La ricerca degli anticorpi anti tTG IgA (tTG IgG nei soggetti con deficit di IgA), e solo di questi, andrà ripetuta dopo 6 mesi e, se ancora positiva, dopo un anno dalla diagnosi, per valutare l’aderenza alla dieta; la negativizzazione degli anticorpi avviene con cinetica diversa da individuo ad individuo e, con rare eccezioni, è completa nell’arco di 12-18 mesi. La MOC andrà ripetuta solo in caso di alterazioni presenti al momento del primo accertamento; una volta ogni 12-24 mesi va effettuato un esame clinico completo associato ad esami ematochimici: quelli in neretto andranno ripetuti ad ogni controllo; gli anticorpi anti tiroide solo se negativi al primo riscontro; gli altri parametri solo se alterati alla diagnosi, e fino a normalizzazione.


Da eseguire al momento della diagnosi: • MOC • Visita servizio di dietologia • Esami ematochimici • Contatti con Associazione Celiachia � Eventuale terapia di supporto

Monitoraggio del paziente celiaco dopo la diagnosi:

• tTG IgA (o tTG IgG o AGA DGP IgG in caso di deficit di IgA) : primo controllo dopo 6 mesi (e ogni 6 mesi fino a completa negativizzazione)

• Ogni 12-24 mesi esame clinico completo + esami ematochimici • MOC ogni 18-24 mesi se patologica alla diagnosi

Particolare attenzione deve essere posta alla sorveglianza delle complicanze della MC.

- Dislipidemia, sovrappeso, steatoepatite (per aumentato apporto di grassi, di cui sono ricchi i cibi senza glutine, e aumentato assorbimento degli stessi con il ripristino della normale architettura dei villi); fondamentale la sorveglianza alimentare ed il rapporto continuativo con il servizio di dietetica.

- Celiachia refrattaria, digiunoileite ulcerativa, sprue collagenosica: complicanze molto rare, più comuni nei soggetti con diagnosi tardiva e scarsa o nulla aderenza alla dieta. Sono caratterizzate da sintomi gastrointestinali acuti, grave malassorbimento, deperimento generale, mancata negativizzazione dei test sierologici.

- Linfoma a cellule T e neoplasie del tratto oro-esofago-gastroenterico: sebbene i dati di letteratura in proposito non siano univoci, sembra che i pazienti celiaci non trattati, e in minor misura anche quelli a dieta, abbiano un aumentato rischio di sviluppare neoplasie del distretto gastroenterico, in particolare il linfoma a cellule T; una stretta sorveglianza clinica dovrà essere attuata in questo senso.


5. IL MONITORAGGIO DEI FAMILIARI DEL PAZIENTE CELIACO

Nel momento in cui un soggetto viene diagnosticato celiaco, è necessario sottoporre a screening tutti i familiari di I° grado e, se possibile, anche quelli di II grado.In questo caso, oltre ai test usuali (tTG IgA + IgA totali se non note o tTG IgG nei deficit di IgA), Questa informazione può risultare utile per impostare livelli diversi di sorveglianza; infatti, se in presenza di una bassa probabilità di sviluppo della malattia può essere sufficiente un follow up di tipo clinico, negli individui appartenenti alla classe di rischio più alta è necessario effettuare il test di screening a cadenza regolare (circa ogni 2 anni) indipendentemente dalla presenza di sintomi riferibili alla MC. Sebbene non vi siano indicazioni univoche in tal senso, oggi si consiglia di sottoporre al test genetico solo i familiari in età infantile e adolescenti; dopo questa età, il ricorso più frequente ad indagini di laboratorio per monitorare lo stato di salute rende meno efficace la strategia di screening basata sulla presenza /assenza di HLA di suscettibilità. Infine è opportuno ricordare che, a causa della stretta associazione tra celiachia-tiroidite autoimmune-diabete di tipo 1, i familiari di pazienti celiaci dovrebbero essere monitorati clinicamente anche nei confronti

di queste patologie.

Monitoraggio dei familiari di I grado

• tTG IgA + IgA totali (tTG IgG + AGA DGP IgG se deficit assoluto di IgA), da ripetere a cadenza regolare anche in assenza di segni/sintomi suggestivi

� HLA DQ2-DQ8 solo se in età infantile o adolescenti

6. MC NON RESPONSIVA E REFRATTARIA

La MC Non Responsiva (MCNR) viene definita con la persistenza dei sintomi, segni o alterazione degli esami di laboratorio dopo 6-12 mesi di dieta priva di glutine. Tale evenienza è abbastanza frequente ( dal 7 al 30% dei pazienti a dieta aglutinata per MC). Una positività degli esami di laboratorio dopo 12 mesi d dieta aglutinata suggeriscono che ci sia comunque ingestione inavvertita o negata di glutine. Cause di atrofia dei villi del piccolo intestino con da MC, includono enteropatia autoimmune, sprue tropicale, sovracrescita batterica nel tenue (SIBO), ipogammaglobulinemia e variabili immunodeficienze combinate, sprue collagenosica, enterite eosinofila. Cause di condizioni cliniche simili alla MC ma senza evidente atrofia dei villi comprendono l’intestino irritabile, intolleranze alimentari, SIBO, enterite eosinofila, Malattia di Crohn, enterite microscopica.

(RCD) caratterizzata da persistenza dei sintomi e di atrofia severa dei villi non rispondente alla dieta priva di glutine seguita per almeno 6 mesi.

Dall'1-2% al 5% dei pazienti con celiachia, secondo gli studi, può sviluppare una MC Refrattaria (MCR) definita come la persistenza o la ricorrenza di sintomi da malassorbimento e atrofia dei villi intestinali nonostante una rigorosa dieta aglutinata per più di 12 mesi, in assenza di altre patologie note, incluso il linfoma

Si riconoscono due forme di MCR: MCR di tipo 1 con normale fenotipo di IEL (CD3+ e CD8+), con risposta clinica alla terapia con immunosoppressori e basso rischio di linfoma

MCR di tipo 2 con fenotipo aberrante di IEL (CD3- ; CD8-) con minima e transitoria o assente risposta clinica alla terapia con immunosoppressori ed alto rischio di linfoma T.

- Nei pazienti con MC non responsiva o refrattaria è necessaria una valutazione attenta e il trattamento della specifica etiologia (Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato).

- In questi casi, i primi passi sono costituiti dalla valutazione sierologia e dalla rigorosa verifica della dieta da parte di un dietologo esperto (Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato).


- E’ necessario distinguere tra una refrattarietà di Tipo I e una refrattarietà di Tipo II, poiché tale distinzione è importante a fini di terapia e di prognosi (Raccomandazione forte, livello di evidenza moderato).

- In pazienti con MC refrattaria va considerata una terapia medica associata al proseguimento della dieta aglutinata (Raccomandazione non vincolante, livello di evidenza moderato).

- In pazienti con MC refrattaria va effettuato un monitoraggio attento e va istituito un trattamento nutrizionale di supporto aggressivo, che comprenda la nutrizionale parenterale laddove indicato (Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato).

Tabella 4 Possibili altre cause di atrofia dei villi duodenali

Sprue tropicale

Sovracrescita batterica nel tenue (SIBO)

Enteropatia autoimmune

Sprue ipogammaglobulinemicai

Enteropatia associata farmaci (Ex olmesartan)

Malattia di Whipple

Sprue collagenosica

Malattia di Crohn

Enterite eosinofila

Linfoma intestinale

Tubercolosi intestinale

Enterite infettiva (Ex giardiasi)

Graft Versus Host Disease ( GVHD)

Malnutrizione

Enteropatia da immuno deficienza acquisita

Tabella 5 Celiachia Refrattaria: caratteristiche morfologiche cliniche ed opzioni terapeutiche


7. L’INTOLLERANZA AL GLUTINE (GLUTEN SENSITIVITY)

I soli sintomi gastrointestinali non possono distinguere una MC da altri più comuni sintomi gastroenterici (dal 20 al 50% dei pazienti con MC manifestano sintomi che corrispondono ai criteri di Roma III per ila sindrome dell’intestino irritabile). Il miglioramento dei sintomi a dieta aglutinata e l’aggravamento degli stessi con la reintroduzione del glutine ha un VPP molto basso nella diagnosi di MC (36% e 28% rispettivamente). Peraltro l’ingestione di glutine può causare sintomi gastrointestinali compreso dolori addominali e meteorismo anche in assenza di MC Una dieta priva di glutine migliora i sintomi gastrointestinali in circa il 60% dei pazienti con sindrome dell’intestino irritabile con predominante diarrea, in particolare se HLA-DQ2 positivi. Una “Consensus Conference”, che nel 2011 ha riunito a Londra 16 esperti internazionali, ha definito tre diversi disordini legati all’assunzione di glutine: la malattia celiaca, l’allergia IgE mediata e l’intolleranza al glutine o “Gluten Sensitivity (GS)”. Quest’ultima è presente in soggetti che manifestano disturbi gastrointestinali ed extraintestinali correlati al consumo di glutine, del tutto sovrapponibili a quelli presenti nella malattia celiaca: alterazioni dell’alvo, dolori addominali, dolori articolari e muscolari, cefalea, eczema e rash cutanei, fatica, diarrea, depressione. A differenza della celiachia, però, i test sierologici sono ripetutamente negativi e la biopsia duodenale non mostra alcuna alterazione. HLA DQ2-DQ8 è presente solo nel 50% dei soggetti. Non esiste un marker sierologico di questa condizione, anche se dati suggestivi ma ancora da confermare indicherebbero in questi pazienti un' elevata percentuale di positività per AGA di Ia generazione. Non è ancora chiaro se si tratti di una condizione transitoria o permanente; inoltre, a differenza del celiaco, l’intolleranza al glutine di questi soggetti è dose-dipendente, e quindi coloro che soffrono di GS generalmente tollerano la presenza di basse dosi di glutine nella dieta. La diagnosi è complessa, si fa per esclusione e deve rispettare i seguenti requisiti: - accurata anamnesi: i soggetti con gluten sensitivity sono quasi sempre in grado di indicare il glutine come

causa dei loro disturbi, che compaiono entro pochi minuti/poche ore dall’assunzione di cibi contenenti glutine, in particolare quelli lievitati.

- negatività a Prick test e Rast per grano e glutine. - ripetuta negatività ai test sierologici per celiachia (tTG-EMA). - possibile assenza di HLA DQ2-DQ8. - biopsia duodenale nella norma. - risposta clinica alla dieta priva di glutine e ripresa dei sintomi dopo challenge con glutine (possibilmente

in cieco). E’ molto importante distinguere le due condizioni - celiachia e GS- tenendo presente che la frequenza della Gluten Sensitivity è stimata del 6-10% della popolazione generale, e quindi di molto superiore rispetto a quella della malattia celiaca. I pazienti con GS non hanno diritto all’esenzione dal ticket ne al buono per l’acquisto dei prodotti senza glutine.

7.1 Raccomandazioni per distinguere MC da Intolleranza al Glutine non celiaca - La valutazione della risposta soggettiva alla dieta aglutinata non costituisce un parametro diagnostico di

MC, poiché non è in grado di differenziare la MC dalla sensibilità al glutine non celiaca (gluten sensitività) (Raccomandazione forte, livello di evidenza moderato).

- La possibile diagnosi di sensibilità al glutine non celiaca va considerata unicamente dopo l’adeguata esclusione della MC (Raccomandazione forte, livello di evidenza moderato).

- MC e sensibilità al glutine non celiaca vanno ben differenziate allo scopo di evitare situazioni di carenza nutrizionale, complicanze della MC, rischi di MC e disturbi associati in familiari, e per non compromettere il grado e la durata di aderenza alla dieta aglutinata (Raccomandazione non vincolante, livello di evidenza moderato).


8. BIBLIOGRAFIA

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La diagnosi di celiachia: Linee guida nella valutazione morfologica AIC 2008

Percorso diagnostico assistenziale per i soggetti affetti da malattia celiaca DGR Regione Friuli Venezia Giulia del 20/6/2007

Consensus Development Conference Statement on Celiac Disease Gastroenterology, 2005; 128: S1-9

Linee guida Gruppo di studio Autoimmunità SIMeL Rivista Italiana Med.Lab.Giugno 2005, 2:110

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de Mascarel A., Belleannee G., Stanislas S., Merlio C., Parrens M., Laharie D., Dubus P., Merlio J-P. Mucosal intraepithelial T-limphocytes in refractory celiac disease:a neoplastic population with a variable CD8 phenotype.Am J Surg Pathol 2008; 32: 744-751.

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Villanacci V., Ceppa P.,Tavani E., Vindigni C., Volta U. Coeliac disease: the histology report. Digestive and Liver Disease 2011;43S: S385- S395.

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Woodward J. The management of refractory celiac disease. Ther Adv Chronic Dis 2013; 412:77-90.


9. ALLEGATI

9.1 Gruppi di Lavoro : Gastroenterologia

dott. Paolo Ravelli – Gastroenterologia - HPG23 Bergamo dott. Fabio Pace – Gastroenterologia - AO Seriate Dermatologia:

dott.ssa Giuliana Tribbia – Dermatologa – LP - Bergamo dott.ssa Pamela Vezzoli – Dermatologia - HPG23 Bergamo Medicina di laboratorio-e di assistenza primaria:

dott.ssa Maria Grazia Alessio - Laboratorio Analisi Chimico Cliniche – HPG23 Bergamo dott.ssa Laura Auriemma - Laboratorio Analisi Chimico Cliniche – A.O. Seriate dott. Gian Luca Beretta - Laboratorio Analisi Chimico Cliniche – Policlinico San Marco – Zingonia dott. Alberto Crippa – Laboratorio Analisi Chimico Cliniche – HPG23 Bergamo dott.ssa Claudia Filippi – – Cliniche Humanitas Gavazzeni dott.ssa Silvana Gritti – SMeL – Casa di Cura San Francesco dott. Giuseppe Lorusso – – Policlinico San Pietro dott. Livio Marossi – Casa di Cura Habilita – Sarnico dott. Marziano Mazzoleni – Medico di Assistenza Primaria – ASL di Bergamo dott. Angelo Pesenti – Laboratorio Analisi Chimico Cliniche – A.O. Treviglio dott. Mario Sorlini – Medico di Assistenza Primaria – ASL di Bergamo Anatomia patologica:

dott.ssa Antonella Buzzi – AO Seriate dott. Aurelio Sonzogni – HPG23 Bergamo dott.ssa Paola Tebaldi - AO Treviglio Coordinatore del tavolo tecnico:

dott. Ezio Pezzica.– Anatomia patologica – AO Treviglio Responsabile di Processo:

dott. Vito Brancato - Direttore Dipartimento Cure Primarie e Continuità Assistenziale - ASL di Bergamo

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°Nello screening dei familiari di I° grado di età inferiore ai 50 anni è utile la ricerca di HLA DQ2-DQ8 che, se negativa, esclude il soggetto dal successivo follow up. *La ricerca di HLA DQ2-DQ8 in questi soggetti può essere utile per escludere la malattia celiaca in modo pressochè definitivo

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9.3 Scheda informativa per il Patologo:


9.4 Scheda di valutazione anatomo-patologica:

PROPOSTA DI SCHEDA DI VALUTAZIONE ANATOMO-PATOLOGICA


9.5 Correlazione Marsh-Oberhuber/Corazza-Villanacci:

CORRELAZIONE MARSH-OBERHUBER vs CORAZZA-VILLANACCI


9.6 Cause di aumento IEL con normale architettura villare:

CAUSE DI AUMENTO IEL CON NORMALE ARCHITETTURA DEI VILLI.


10. LINEE GUIDA PER LA DIAGNOSI ED IL FOLLOW-UP DELLA DERMATITE

ERPETIFORME Definizione

Malattia infiammatoria della cute che interessa il bambino ed il giovane adulto (pur potendo manifestarsi in qualsiasi età), a decorso cronico recidivante con un quadro clinico caratterizzato da lesioni polimorfe (eritema, pomfi, vescicole, bolle, papule) pruriginose e da un tipico quadro istopatologico e immunopatologico. E’ attualmente considerata espressione fenotipica cutanea di una enteropatia digiunale glutine sensibile sovrapponibile alla malattia celiaca; in entrambe le malattie l’interazione fra fattori ambientali (glutine) e fattori genetici (stretta associazione con il sistema degli antigeni di istocompatibilità HLA-DQ2 e DQ8) comporta una reazione autoimmune che determina le alterazioni cutanee nella dermatite erpetiforme (DE) e il danno alla mucosa nella malattia celiaca (MC). E’ più frequente nella razza caucasica, con una maggiore incidenza negli stati del Nord Europa (11,5 per 1000000 abitante in Scozia, con un range variabile da 19,6 a 32,9 in Svezia, e da 0,9 a 2,6 in Italia). Clinica

Le lesioni cutanee con aspetto polimorfo (eritema, pomfi, papule, vescicole o piccole bolle) tendono a raggrupparsi con figurazioni a grappolo o a festoni, compaiono in maniera eruttiva, sono spesso simmetriche e sono accompagnate da intenso prurito e talvolta bruciore. Le sedi di localizzazione più frequenti sono i gomiti, le ginocchia, le regioni scapolari, i pilastri ascellari, la regione sacrale, ma la malattia può localizzarsi anche in altre parti del corpo (regioni palmari, collo, torace anteriore). Le mucose sono raramente interessate con prevalente coinvolgimento della mucosa orale. La enteropatia digiunale glutine sensibile, nei pazienti con dermatite erpetiforme, è solitamente circoscritta ad aree multiple circondate da mucosa indenne; in due terzi di essi è dimostrata la presenza di atrofia totale mentre nei restanti si associa atrofia parziale o incremento isolato dei linfociti intraepiteliali. La enteropatia è abitualmente asintomatica nell’adulto, ma può nel 10-15% dei bambini affetti associarsi a dolori addominali, diminuita crescita ponderale e staturale e anemia sideropenia. La terapia di entrambe è la dieta priva di glutine. Come la malattia celiaca, la malattia cutanea può associarsi ad altre patologie autoimmuni (tiroidite autoimmune, diabete di tipo I, lupus eritematoso...) e meno frequentemente a epatopatie, nefropatie. Box riassuntivo: generalità

� La dermatite erpetiforme può essere considerata la celiachia della cute con lesioni cutanee glutine-dipendenti e con presenza costante di alterazioni della mucosa intestinal

� Sia le lesioni cutanee che intestinali rispondono alla dieta priva di glutine (GFD).

Criteri diagnostici

Il percorso diagnostico si attiene alle linee guida condivise fra la componente dermatologica e gastroenterologica nell’ambito del gruppo di lavoro CSN-AIC e prevede criteri diagnostici di I livello e di II livello. Criteri diagnostici di I livello:

Esame obiettivo dermatologico

Fondamentale è l’esame clinico orientato alla ricerca di lesioni cutanee (polimorfe ed eruttive) nelle sedi tipiche, che però non consente sempre una diagnosi di certezza per la possibile somiglianza con molte altre dermopatie (dermatite atopica, dermatite a IgA lineari, pemfigoide bolloso, orticaria papulosa). Alcuni autori (8) riportano in letteratura che solo il 36% dei pazienti è identificato dopo esame obiettivo dermatologico. Biopsia cutanea per:

Esame istologico con colorazione con Ematossilina Eosina

Eseguita in cute con lesioni in fase attiva, evidenzia la presenza di distacco dermoepidermico associato a microascessi di granulociti neutrofili e di fibrina nel derma papillare superficiale (sono evocative ma ancora non diagnostiche di dermatite erpetiforme).


Immunofluorescenza diretta (IFD) Rappresenta il gold standard per la diagnosi Deve essere eseguita su cute sana perilesionale con la dimostrazione di depositi granulari di IgA all’apice delle papille dermiche o alla giunzione dermo-epidermica (GDE). I due pattern possono combinarsi tra loro con evidenza di depositi granulari di IgA lungo la GDE con accentuazione all’apice delle papille. Secondo la letteratura questo test ha una sensibilità variabile dal 90 al 100% e una specificità assoluta (2, 9); la attendibilità dipende dalla esperienza del laboratorio che lo esegue. La negatività di un test con persistenza di sospetto clinico impone l’indicazione alla ripetizione del test.

Test sierologici

I due anticorpi attualmente impiegati di routine nella diagnostica sierologica della dermatite erpetiforme sono entrambi appartenenti alla classe IgA, e sono gli anticorpi antitransglutaminasi tissutaleTG2 (anti-tTG) e gli anticorpi antiendomisio (EmA). In letteratura viene riferito che la sensibilità degli anti-t-TG IgA oscilla dal 50 al 98% con una specificità media del test stimata intorno al 90%, mentre gli EmA IgA che mostrano una specificità vicina al 100% sono positivi in percentuali variabili dal 45 al 95%; non va eseguita di routine la ricerca degli anticorpi antireticolina (pattern R1) ed antigliadina (AGA) per la loro bassa predittività diagnostica. Un nuovo test di recente introduzione è la ricerca degli anticorpi antipeptidi deamidati (DPG-AGA) che combinano elevata sensibilità e assoluta specificità ma è indicato nei bambini con età inferiore a 2 anni o in casi selezionati.In futuro potrà essere eseguita anche la ricerca degli antiTG3 (transglutaminasi epidermica) oggi non ancora di routine.

Box riassuntivo: criteri diagnostici di I livello � Esame obiettivo dermatologico

� Biopsia cutanea per istologia su lesioni cutanee in fase attiva

� Biopsia cutanea per immunofluorescenza diretta (IFD) su cute sana perilesionale (gold standard)

� Test sierologici per ricerca Anticorpi A anti transglutaminasi tissutale (TG2) (anti-tTG) IgA A anti transglutaminasi epidermica (TG3) (ove disponibili) A antiendomisio (EmA) IgA DGP-AGA IgG (marker con elevata specificità per DE e celiachia) come test di conferma nei casi

positivi per tTG. (test dotato della massima sensibilità nella prima infanzia (età < 2 anni) (gli A anti-tTG IgA sens.50-98%, spec. >90%; EmA IgA sens 45-95%, spec 100%)

Criteri diagnostici di II livello

Test genetico per la precisazione degli aplotipi HLA

L’assenza dell’HLA-DQ2 (DQA1*06) e dell’HLADQ8 (DQB1*0302) è in grado di escludere il sospetto di dermatite erpetiforme; peraltro la presenza degli aplotipi non ha di per sé significato diagnostico ma, associato alla positività degli anticorpi antitransglutaminasi (anti-tTG IgA) e al riscontro di depositi granulari di IgA, è un ulteriore elemento di supporto all’iter diagnostico.

Biopsia intestinale

Non piu necessaria in presenza di positività alla IFD e della positività degli anticorpi antitransglutaminasi (anti-tTG IgA).

Box riassuntivo: criteri diagnostici di II livello

� Test genetico per la precisazione degli aplotipi HLA

Stessa genetica per MC e DE: presenza di HLA-DQ2 e -DQ8 Il test serve: - per escludere la diagnosi di DE quando anticorpi e IFD per la ricerca dei depositi granulari sono

discordanti - per evidenziare predisposizione alla celiachia nei familiari di soggetti con DE in caso di positività

per HLA DQ2 e/o DQ8

� Biopsia intestinale

nei casi di DE con positività all’IFD la biopsia intestinale non è necessaria (NIH Consensus, Gastroenterology 2005 Caproni M and the Italian Group for Cutaneous Immunopathology, JEADV 2009)


E’ stato formulato dal Comitato Scientifico Nazionale e dall’Associazione Italiana Celiachia (CSN-AIC) nell’ambito del gruppo di lavoro “Celiachia e cute” con l’apporto di alcuni dermatologi della Società Italiana di Dermatologia e Malattie Sessualmente Trasmesse (SIDeMAST) autori della elaborazione delle “Linee guida per la diagnosi ed il follow-up della dermatite erpetiforme”. Nel documento vengono condivisi i principali aspetti diagnostici della malattia cutanea garantendo una maggiore affinatezza diagnostica e definendo le modalità del follow-up dopo aver effettuato la diagnosi. Terapia

La terapia della dermatite erpetiforme è rappresentata dalla dieta rigorosamente priva di glutine, in grado di ripristinare la mucosa intestinale e di far regredire le lesioni cutanee anche se in tempi più lunghi; infatti per la risoluzione delle manifestazioni cutanee possono essere necessari anche 2 anni di dieta rigorosa durante i quali si associa una terapia sintomatica con l’utilizzo di corticosteroidi di elevata potenza locale e sistemico di antistaminici (con formulazione priva di glutine). La terapia dietetica spesso risulta difficile da adottare nella pratica quotidiana dal paziente che considera la malattia solo una eruzione cutanea e non adotta uno scrupoloso controllo sui cibi ingeriti con conseguente prolungamento del tempo di guarigione ed il rischio di andare incontro alle complicanze segnalate (maggior incidenza di adenocarcinoma intestinale, linfomi T intestinali ed extraintestinali, la malattia celiaca refrattaria, digiuno ileite ulcerativa, e numerose malattie autoimmuni quali tiroiditi, gastrite cronica atrofica, m. di Addison…) Inoltre la reintroduzione di glutine, anche involontaria per le frequenti contaminazioni, riaccende le manifestazioni cutanee con persistenza o ricomparsa dei depositi di IgA alla sommità delle papille dermiche; per tale motivo il paziente deve essere istruito e motivato sulla necessità di seguire il regime dietetico con una continua e corretta informazione sullo stile di vita, deve poter usufruire di un monitoraggio periodico edi un supporto psicologico, soprattutto nelle prime fasi del trattamento; è segnalato che circa il 30% dei celiaci non riesce a seguire un regime alimentare corretto.

Sospetto clinico + Es. Istologico (EI) compatibile

IFD + IgA anti-tTG

IFD +

IgA antitTG +

Esclusa diagnosi DE Biopsia duodenale

Rivalutare EI, IFD,

Nuovo controllo clinico

Algoritmo diagnostico per la dermatite erpetiforme

Tipizzazione HLA

(DQ2 – DQ8)

Nuova biopsia per IFD

Esclusa diagnosi DE

EmA

-

- +

+

+

-

IFD +

IgA antitTG -

IFD - IFD -

IgA antitTG + IgA antitTG -

Diagnosi DE

Non è necessaria Biopsia duodenale


E’ inoltre fondamentale, sia per il paziente che per i parenti, poter accedere ad esperienze comuni come si ottiene attraverso le associazioni di persone portatrici della stessa patologia. In casi selezionati (manifestazioni cutanee vescicolo-bollose estese, ricorrenti, non responsive al trattamento topico e sistemico…) vi è l’indicazione all’utilizzo di Daspone (diaminodifenilsulfone), farmaco di elezione per la dermatite erpetiforme. Tale farmaco, non in commercio in Italia, al dosaggio di 0,5mg/Kg/die, va utilizzato con cautela per la possibile comparsa di anemia emolitica, cefalea, insufficienza renale, disturbi gastrointestinali e sotto la stretta sorveglianza dermatologica. Prima di iniziare il dapsone devono essere controllati, in tutti i pazienti, i livelli di Glucosio 6-fosfato deidrogenasi (G6PD), dal momento che il farmaco non può essere utilizzato nei soggetti con questo deficit enzimatico a causa di una grave anemia emolitica. Un certo grado di anemia emolitica e metaemoglobinemia si verifica nella maggior parte delle persone che assumono dapsone, ma generalmente non richiede un trattamento specifico. Box riassuntivo: terapia � La terapia è la dieta priva di glutine stretta per tutta la vita � Possono essere necessari anche 2 anni di dieta per la completa risoluzione delle lesioni cutanee,

così come gli anticorpi IgA scompaiono dalla giunzione dermo-epidermica dopo alcuni anni di stretta GFD

� In alcuni casi è necessario iniziare il trattamento con Dapsone in attesa che la dieta controlli il quadro clinico

Percorso assistenziale

Per una corretta diagnosi di dermatite erpetiforme è necessario che il paziente con un sospetto clinico, valutato in prima istanza dal medico di medicina generale, dal pediatra o dallo specialista in dermatologia, venga avviato ad un centro di riferimento dove eseguire le indagini di competenza di tipo sanitario e burocratico (certificazione di malattia rara e richiesta di dieta priva di glutine) con ll’invio successivo ad altri specialisti per il completamento del percorso diagnostico. Presso la USC di Dermatologia dell’Ospedale Papa Giovanni XXIII è attivo dall’inizio degli anni ottanta un ambulatorio di secondo livello presso il quale il paziente portatore di dermatite erpetiforme viene periodicamente monitorato da due figure professionali coinvolte nella gestione della patologia (dermatologo e dietista) per verificare l’aderenza alla dieta, l’evoluzione della malattia cutanea e dell’assorbimento intestinale, la eventuale necessità di utilizzo di farmaci (DDS), la correzione di un possibile aumento ponderale favorito sia dalla ripresa dell’assorbimento intestinale in corso di dieta sia dallo sbilancio iperlipidico correlato alla dieta. Il paziente esegue valutazione clinica ogni 3 mesi nei primi 2 anni, con controllo degli esami ematici dopo 6 mesi dalla diagnosi o secondo necessità; dal 2 anno la valutazione clinica viene eseguita ogni 6 mesi (o al bisogno) in considerazione del tempo prolungato di risposta alla dieta delle lesioni cutanee Gli esami ematici al momento della diagnosi comprendono, oltre i test sierologici indicati, la esecuzione di esami bioumorali e degli indici di assorbimento intestinale (emocromo completo, ferritina, dosaggio acido folico e ferro), dei marker di autoimmunità, degli indici di funzione epatica e di alterazioni metaboliche (glicemia, trigliceridi, colesterolo…) Fra gli esami strumentali si consiglia il controllo della densitometria ossea su rachide lombare e femore per verificare la presenza di osteopenia e osteoporosi (da ripetere ogni 18 mesi se patologica), l’ecografia addominale e tiroidea (se clinicamente indicate), biopsia cutanea con ricerca depositi granulari di IgA in IFD in caso di ripresa delle manifestazioni cutanee.In casi selezionati Rx pasto frazionato del tenue, EGDS con biopsia duodenale, enteroscopia, videocapsula ( dove possibile), TCaddome ad alta risoluzione (utili negli adulti per la definizione delle complicanze come il linfoma intestinale, la celiachia refrattaria, la digiunoileite ulcerativa). Indicazioni al follow-up nella dermatite erpetiforme

Verifica della compliance alla dieta

Controlli per possibile sviluppo di patologia autoimmune associata nonostante la dieta priva di glutine (ad es. tiroidite autoimmune) o di possibili alterazioni metaboliche (dislipidemia,steatosi epatica)


Follow-up della dermatite erpetiforme: Visita medica con intervista dietetica c/o centro specialistico dopo 3 mesi dalla diagnosi nei primi due anni e i successivi annuali

Esami bioumorali dopo 6 mesi dalla diagnosi

- per valutare l’assorbimento(ferritina, emocromo)

- marker immunologici e di autoimmunità ( tTGA IgA,TSH, anti-TPO, anti-TG)

Motivazione: valutazione dell’assorbimento intestinale, della compliance alla dieta aglutinata e dello sviluppo della più frequente patologia autoimmune correlata (tiroidite autoimmune)

Esami bioumorali utili in casi selezionati

- test metabolici (colesterolo, HDL, trigliceridi, glicemia, transaminasi)

- immunologici (autoanticorpi organo e non organo specifici)

Motivazione: valutazione dello stato metabolico (in relazione al possibile aumento ponderale favorito dalla ripresa dell’assorbimento e dalla dieta aglutinata, sbilanciata in senso iperlipidico) e del possibile sviluppo di complicanze autoimmuni tanto più elevato quanto maggiore il numero di anni trascorsi dal celiaco a dieta libera.

Esami strumentali

- Densitometria ossea (se patologica, da controllare ogni 18 mesi)

- Ecografia addominale e tiroidea (se clinicamente indicate)

- Biopsia cutanea con ricerca depositi granulari di IgA in IFD in caso di ripresa delle manifestazioni cutanee

- Rx pasto frazionato del tenue, EGDS con biopsia duodenale, enteroscopia, videocapsula, TC addome ad alta risoluzione (utili in casi selezionati per la definizione delle complicanze quali linfoma intestinale, celiachia refrattaria, digiunoileite ulcerativa)

- Consulenze specialistiche (solo in caso di sospetto clinico di patologia associata) Percorso pazienti con sospetta o accertata dermatite erpetiforme

AO Ospedale Papa Giovanni XXIII USC Dermatologia (Centro di riferimento regionale per la dermatite erpetiforme) Ambulatorio dermatite erpetiforme ( responsabile Dott.ssa Pamela Vezzoli) Visite 1° e 3° Giovedi’ del mese ore 14/15.30 (telefono per prenotazione 035/2674513 dal lunedi al venerdi ore 11.30/15.30)


Bibliografia 1. Antiga E,Verdelli A,Calabrò A,Fabbri P,Caproni M.Clinical and immunophatological features of 159

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Redatto a cura di: Giuliana Tribbia, Specialista in dermatologia libero professionista [email protected] 3482303793 Pamela Vezzoli, Dirigente medico USC Dermatologia AO Papa Giovanni XXIII Bergamo [email protected] 035/2674513


Pag. 1

DERMATITE ERPETIFORME - CLINICA

LegendaA= Vescicole; B= Papule; C = Eritema; D = Esiti depigmentati

A B

CD

Pag. 2

DERMATITE ERPETIFORME - IFD

IgAIgA


11. PERCORSO DIAGNOSTICO E GESTIONE DEI PAZIENTI PEDIATRICI CON SOSPETTA MALATTIA CELIACA

La pubblicazione delle Linee Guida sulla malattia celiaca da parte dell’ESPGHAN nel 2012 riporta alcuni nuovi aspetti, che attraverso percorsi uniformi di condivisione tra Centri di Gastroenterologia Pediatrica di riferimento e Pediatria di famiglia, possono trovare una immediata applicabilità nella pratica clinica. DEFINIZIONE: La Malattia Celiaca (MC) viene definita come una malattia sistemica immuno-mediata, scatenata dal glutine e dalle prolamine correlate, in individui geneticamente predisposti. Si caratterizza per la presenza di una variabile combinazione di: sintomi glutine-dipendenti, anticorpi specifici come anticorpi antiendomisio (EMA), antitransglutaminasi tipo-2 (TG2) e antigliadina deaminata (DGP), aplotipi HLA-DQ2 o DQ8 ed enteropatia. CLASSIFICAZIONE: * Forma sintomatica: con sintomi e segni gastrointestinali ed extraintestinali * Forma silente: asintomatica, ma con positività ai test sierologici e lesioni istologiche compatibili con

malattia celiaca. * Forma potenziale: positività degli autoanticorpi “markers” di MC ma con istologia duodenale normale o

borderline. * Forma latente: presenza di HLA compatibile senza enteropatia in un paziente che ha avuto

un’enteropatia dipendente dal glutine a un certo punto della sua vita. Il pz può avere o non avere sintomi e può avere o meno positività dei markers anticorpali.

TEST SIEROLOGICI PER LA DIAGNOSI DI MALATTIA CELIACA I TG2 di classe IgA rappresentano i test sierologici di primo impiego. Livelli di TG2 più elevati di 10 volte il valore superiore di normalità si associano con elevata probabilità ad un’atrofia della mucosa intestinale e sono, pertanto, altamente predittivi di MC. (Raccomandazione forte, Livello di evidenza 1) Gli EMA vengono in seconda battuta, hanno valore di conferma in caso di TG2 positivi e rappresentano tuttora il test di riferimento. (Raccomandazione forte, Livello di evidenza 1) I DGP di classe IgG devono ancora trovare una loro precisa collocazione d’uso: hanno performance un po’ inferiori a TG2 ed EMA, ma sono utili nei difetti di IgA e nei bambini di età inferiore ai 2-3 anni. I classici anticorpi antigliadina AGA sono ormai scarsamente affidabili e ormai definitivamente obsoleti. (Livello di evidenza 1) Fondamentale è cercare di raggiungere una standardizzazione delle metodiche ed eseguire controlli di qualità in laboratorio per definire cut-off specifici per i diversi kit commerciali in uso. Un risultato positivo nei test rapidi deve essere confermato con una sierologia classica e le metodiche su saliva o feci non sono affidabili. (Raccomandazione forte) Gli HLA DQ2/DQ8 confermano la loro bassa (54%) specificità (basso potere predittivo positivo) così come la loro elevata sensibilità (96%, elevato potere predittivo negativo) per MC. (Livello di evidenza 2) In altri termini, l’assenza del DQ2/DQ8 rende improbabile che ci si trovi di fronte ad una MC ed il loro ruolo principale è proprio di escludere (o quasi) questa possibilità. Certamente gli HLA non vanno determinati in tutti i sospetti di malattia, ma ad esempio, in quelli con sierologia negativa ed istologia dubbia o negli individui asintomatici appartenenti ai gruppi a rischio per distinguere chi sottoporre ad ulteriori indagini sierologiche (DQ2/DQ8 positivi) da chi invece è assai improbabile possa avere o sviluppare una MC (DQ2/DQ8 negativi). (Raccomandazione forte)


SOGGETTI DA INDAGARE:

1. i bambini e gli adolescenti con segni e sintomi suggestivi di MC e non altrimenti spiegati (Livello di evidenza 2; Raccomandazione elevata) (tab 1)

2. i bambini e gli adolescenti appartenenti a gruppi a rischio per MC (Livello di evidenza 2; Raccomandazione elevata) (tab 2).

Tab 1.Segni e sintomi suggestivi di celiachia:

• dolore addominale cronico • addome globoso • diarrea cronica o intermittente • scarso accrescimento • anemia da carenza di ferro • nausea o vomito • stipsi cronica non responsiva al trattamento • perdita di peso • affaticamento cronico • bassa statura • ritardo puberale • amenorrea • stomatite aftosa ricorrente • dermatite erpetiforme • osteopenia, osteoporosi, fratture recidivanti • incremento inspiegato delle transaminasi

Tab 2.Condizioni di rischio per celiachia:

• diabete mellito tipo 1(≥ 8%) • sindrome di Down (5-12%) • tiroidite autoimmune (≈ 15%) • sindrome di Turner (4.1-8.1%) • sindrome di Williams (8.2%) • difetto di IgA (1.7-7.7%) • epatopatia autoimmune • parenti di primo grado con celiachia (≈10%)

Importante, individuare soggetti appartenenti ad uno dei due gruppi perché questo determinerà un iter diagnostico ben preciso.


ITER DIAGNOSTICO NEI BAMBINI E ADOLESCENTI CON SINTOMI SUGGESTIVI (VEDI TABELLA 1) Algoritmo 1

- Gli anticorpi TG2 insieme al dosaggio delle IgA totali sono il test di primo livello - Se i TG2 sono negativi, l’ipotesi di MC può essere abbandonata - In caso di positività di TG2 il paziente dovrebbe essere riferito ad un centro di gastroenterologia

pediatrica. - Se i TG2 sono positivi ad alto titolo (oltre 10 volte il limite di norma), è possibile concludere la

diagnosi senza sottoporre il paziente alla biopsia: si cerca la conferma di EMA e HLA e se entrambi sono positivi l’iter è terminato. Impostata la dieta senza glutine, il follow-up clinico (scomparsa dei sintomi) e sierologico (negativizzazione dei TG2) daranno la conferma definitiva.

- Naturalmente l’iter va discusso e condiviso con i genitori, lasciando comunque aperta la possibilità di far decidere se eseguire la biopsia intestinale per la conferma istologica.

- Biopsia indicata, invece, per i TG2 positivi con valore inferiore a 10 volte la norma. Tutti i casi con TG2, EMA e HLA discordanti tra loro, andranno valutati ricorrendo, anche qui, all’istologia, con le tempistiche decise dal centro di riferimento.

Secondo le Linee Guida ESPGHAN, quindi, è possibile porre diagnosi di celiachia senza la biopsia se il paziente presenta contemporaneamente i seguenti 3 criteri: • sintomi (che devono essere evidenti: arresto/deflessione della crescita staturale e ponderale, diarrea, anemia sideropenica, abbondante meteorismo, dermatite di During, ritardo puberale. Non semplice dolore addominale ricorrente); • anti-transglutaminasi IgA > 10 volte la norma ed EMA positivi; • HLA predisponente In questi casi, in cui la diagnosi può essere posta senza biopsia, vanno verificate la negativizzazione anticorpale e la risoluzione dei sintomi con la dieta. La decisione di certificare la malattia senza eseguire la biopsia va comunque decisa dal centro di riferimento.


Algoritmo 1


BAMBINI E ADOLESCENTI ASINTOMATICI MA A RISCHIO PER CELIACHIA (VEDI TABELLA 2) Algoritmo 2 - Sono interessati prevalentemente i familiari di primo grado di celiaci o soggetti con altre condizioni

genetiche o patologie autoimmuni che si associano ad un elevato rischio di sviluppare la MC. In questi pazienti, i casi di falsa positività per TG2 sono più numerosi e la biopsia è ancora oggi ritenuta necessaria.

- La tipizzazione HLA, come test di screening, consentirà di concentrarsi sui DQ2/DQ8 positivi indagandoli poi con i TG2. E’ una scelta che ha un certo costo economico, ma che consente di risparmiare risorse e disagi per tutti coloro che risulteranno geneticamente non predisposti.

- Se i TG2 sono negativi, si può escludere per il momento la MC ma si dovrà considerare la possibilità che si possa sviluppare in futuro e, pertanto, dovrebbero essere ritestati periodicamente (ogni 2-3 anni).

- Se i TG2 sono fortemente positivi (oltre 10 volte la norma), occorre approfondire la ricerca di eventuali sintomi suggestivi perché si potrebbe ricadere nell’algoritmo dei soggetti sintomatici ed evitare la biopsia.

- Se il paziente è davvero asintomatico e ha livelli di TG2 superiori a 3 volte la norma, si andrà direttamente alla biopsia.

- Se il titolo è più basso, il rischio di falsa positività è maggiore e occorrerà la conferma degli EMA per decidere se procedere con la biopsia o meno. Se gli EMA sono negativi è meglio fermarsi, mantenere la dieta libera e ritestare la sierologia ad intervalli di 3-6 mesi fino a che il quadro non si chiarisca in senso positivo o in negativo.

Fare diagnosi in un soggetto asintomatico può non essere facile da molti punti di vista, non ultimo quello psicologico e della compliance dietetica, per tale motivo l’evidenza del danno istologico è determinante. Nel dubbio, meglio attendere che la sierologia dia un segnale forte (positivo o negativo) piuttosto che forzare una diagnosi incerta.


Algoritmo 2


GESTIONE E MONITORAGGIO DEL PAZIENTE CELIACO L’aderenza alla dieta aglutinata nel paziente con MC deve essere rigorosa e protratta a vita. E’ però importante saper contenere gli eccessi nelle precauzioni alimentari (fobie di contaminazione da glutine, etc ) che non sono giustificate e producono un grave danno alla qualità di vita del paziente e della sua famiglia. I pazienti che ricevono una diagnosi di MC dovrebbero essere inviati ad un nutrizionista/dietista per ricevere adeguati consigli alimentari e per essere ben informati sulle modalità di conduzione di una dieta priva di glutine. I pazienti che ricevono una diagnosi di MC dovrebbero essere valutati per eventuali deficit di micronutrienti ed eventuale trattamento di tali deficit (ferro, acido folico, vit D e vit B12). I bambini con MC devono essere periodicamente monitorati per valutare sintomi persistenti o di nuova insorgenza, aderenza alla dieta, sviluppo di complicanze ma soprattutto per valutare il loro accrescimento staturo-ponderale. La valutazione degli esami ematici può ragionevolmente essere eseguita ogni 6 mesi fino a negativizzazione degli anticorpi (che di solito avviene nell’arco del primo anno dall’inizio della dieta), poi annualmente. Gli esami annuali devono comprendere: anti-transglutaminasi IgA e/o anticorpi anti-peptide deamidato della gliadina IgG (anti- DGP IgG); emocromo, glicemia, transaminasi, funzione tiroidea con autoanticorpi (anti-tireoglobulina e anti-perossidasi), ANA, colesterolo totale, trigliceridi, albumina, calcio, fosforo, ferritina. Il paziente pediatrico con MC dovrebbe essere gestito inizialmente dal Centro di riferimento di Gastroenterologia Pediatrica con controllo clinico ed esami ematici ogni 6 mesi fino alla negativizzazione degli anticorpi e successivamente, in assenza di complicanze, gestito e monitorato dal pediatra curante con il follow-up clinico e laboratoristico stabilito e condiviso.

Percorso pazienti con sospetta Malattia Celiaca o diagnosi di Malattia Celiaca:

AO Ospedale Papa Giovanni XXIII

USC Pediatria

USSD Epatologia, Gastroenterologia e Trapianti Pediatrici

Direttore: dott. Lorenzo D’Antiga

Dirigente medico: dott. Antonio Marseglia

Ambulatorio di Gastroenterologia Pediatrica

Lunedì, Mercoledì e Giovedì ore 9 (per prenotazioni chiamare il 800638638 o presentarsi direttamente al

CUP; per visite con bollini verdi chiamare il 0352673856)

I pediatri del territorio in caso di sospetto di MC possono inviare gli esami eseguiti corredati da una breve

relazione clinica del paziente al FAX 0352674795 o via mail [email protected]

Dopo la valutazione della documentazione si contatterà il pediatra e/o la famiglia per la definizione del

percorso diagnostico


Bibliografia:

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12. COMPONENTI DEL TAVOLO TECNICO

RESPONSABILE DI PROCESSO: Dott. Vito Brancato - Direttore Dipartimento Cure Primarie e Continuità Assistenziale - ASL Bergamo

035 4204169

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