Umberto Volta Board AIC

Dip. Scienze Mediche e ChirurgicheUniversità degli Studi di Bologna

Convegno “Evoluzione del grano e moda del senza glutine: varietà moderne tra mito, moda e realtà”

Bologna, 8 Settembre 2014

Le allergie e le intolleranze legate ai cereali, una panoramica

L’allergia e l’intolleranza ai cereali oggi: possibile ruolo delle varianti di grano moderno?

• La diffusione della dieta mediterranea nel mondo ha contribuitoal significativo incremento di queste patologie

• Nuove varianti di grano si sono create come risultato dellameccanizzazione sempre più marcata dell’agricoltura e delcrescente utilizzo di pesticidi e fertilizzanti che potrebbero avereavuto un ruolo determinante nell’aumentata concentrazione dipeptidi tossici nei “nuovi” cereali (gliadine, glutenine, inibitoridell’amilasi tripsina)

• Il processo di lievitazione del pane e dei prodotti da forno si èprogressivamente ridotto con il risultato di un’aumentataconcentrazione di peptidi tossici del glutine all’interno di talialimenti

De Lorgeril M & Salen P, Int J Food Sci Nutr 2014

Il glutine rappresenta la frazione proteica principale delfrumento e di altri cereali(orzo, segale, farro, kamut). Non esiste come composto naturale ma si formaquando la farina viene impastata con acqua: alcune proteine(gliadina e glutenine)si organizzano in un reticolo proteico tridimensionale checonferisce elasticità eresistenza all’estensione dell’impasto

GLIADINE (≅45%)

GLUTENINE (≅55%)

Cosa è il glutine?

Disordini glutine-correlati

Patogenesi

Autoimmune Allergica

Immune-mediata

(Immunità innata?)

Celiachia Atassia da glutine

Dermatite erpetiforme

Allergia al grano

Sensibilità al glutine

non-celiaca

Allergia respiratoria

Allergia alimentare

Anafilassi da sforzo

Orticaria da contatto

Sintomatica Silente Potenziale

Consensus Conference suiDisordini Glutine-Correlati,

Monaco di Baviera, Dicembre 2012

Allergia al grano

• Reazione immune IgE e non-IgE mediata al grano, il cereale di piùlargo consumo nel mondo

• Intervallo di tempo fra l’esposizione al grano ed inizio dei sintomimolto rapido (da pochi minuti ad ore)

• A seconda della via di esposizione all’allergene e del sottostantemeccanismo immunologico l’allergia al grano può essere classificatain:

1.Allergia alimentare classica con manifestazioni cutanee,gastrointestinali, e respiratorie

2.Anafilassi indotta dall’esercizio fisico

3.Asma occupazionale (asma dei fornai)

4.Orticaria da contatto

Inomata N, Curr Opin Allergy Clin Immunol 2009

Epidemiologia dell’Allergia al Grano

• Prevalenza nell’età pediatrica 0.4%-1% (in età adulta

0.1%)

• Può risolversi con la crescita (picco ad 1 anno)

• Si manifesta con più elevata frequenza nella infanzia e

presenta frequente cross-reattività con allergia a pollini (in

particolare graminacee)

Ostblom E, Allergy 2008; Zuidmeer L, J Allergy Clin Immunol 2008

Principali allergeni triggerdell’allergia al grano

-ω-5 gliadina responsabile dell’anafilassi da sforzo dopoingestione di grano

-ampio range di proteine solubili ed insolubili in acqua/sale(α, β, γ gliadine, glutenine, albumina, globuline)responsabili per l’allergia alimentare classica

-lipid transfer protein (LTP)

Pastorello EA, Int Arch Allergy Immunol 2007

Test diagnostici per l’allergia al grano

• Prick test (prick by prick)

• Anticorpi IgE specifici per il grano (Immunocap)

• Micro-array recombinant wheat allergens for component resolveddiagnosis (antigeni disponibili:ω-5 gliadin, lipid transfer protein –LTP-, isolectina, inibitori dell’alfa-amilasi)

• Limitata accuratezza diagnostica dei tests tradizionali(sensibili, mapoco specifici) (VPP < 75%) (test commerciali non sono in grado dirilevare le frazioni insolubili del grano)

• Poiché i test disponibili sono di limitata utilità, la diagnosi richiedespesso l’esecuzione di trial in doppio cieco con placebo (DBPC)

Terapia e prevenzione dell’allergia al grano

• La terapia preventiva dell’allergia al grano si basasulla esclusione dall’alimentazione del grano edegli altri cereali contenenti glutine

• La strategia per la prevenzione dell’anafilassi daesercizio fisico è di tenere a riposo il soggetto perle 4 ore successive alla ingestione di grano ederivati

La Celiachia OggiMalattia autoimmune con predisposizione genetica (DQ2/DQ8+)

Elevata prevalenza 1% Possibile esordio ad ogni età (anche nell’anziano)

Presentazione clinica polimorfa Gold standard diagnostici: sierologia e istologia duodenale

0.8%

0.8%

1%

5% 0.8%0.8%

Prevalenza attesa della Celiachia nel Mondo: 1%

0.5%

?

0.5%

?0.6%

0.6%

0.2%

Case finding:2% in

Cina e Giappone

?

148.662 Celiaci in ItaliaRelazione annuale al Parliamento

Febbraio 2014

Malattia Celiaca: una malattia a 360°C

oltre l’intestino

Intestino tenueOrgano Bersaglio

articolazioni/muscolicute e cavo orale

fegato

tiroide

occhi e ghiandole salivari

apparato riproduttivo

sistema nervoso

osso

cuore

pancreas

app. emopoietico

Caratteristiche Cliniche della Celiachia

� Rapporto femmine/maschi 2:1

� Esordio:

dall’infanzia allavecchiaia con duepicchi: allo svezza-mento e fra laseconda e terzadecade di vita

� Sintomi� Generali (debolezza, calo di peso,

malessere, bassa statura)

� Gastrointestinali (diarrea, vomito, doloreaddominale, meteorismo, stomatiteaftosa, stipsi, anoressia)

� Metabolici (anemia, edemi, crampi,,difetti smalto dentale)

� Interessamento muscolare ed osseo(osteopenia/osteoporosi, fratture,miopatia)

� Neurologici (parestesie, atassia,depressione, ansia)

� Anormalità riproduzione (menarcatardivo, aborti ricorrenti, menopausaprecoce, oligospermia)

Valore diagnostico degli anticorpi correlati alla celiachia

Sensibilità%

Specificità %

Val. Pred. Pos. %

Val. Pred. Neg. %

IgA tTGA 98 90 91 98

IgA EmA 95 100 100 95

� IgA antitransglutaminasi (tTGA): test di primo livello

� IgA antiensomisio (EmA): test di conferma nei casi tTGA positivi

� IgG antigliadina deamidata (DGP): test utile in prima infanzia e deficit di IgA

Fig. 2 Fig. 3

La biopsia intestinale è la prova delnove per confermare con certezzaassoluta la diagnosi di celiachia: ilriscontro di atrofia dei villi conrapporto villo/cripta < 3:1, aumentodei linfociti intraepiteliali eiperplasia delle cripte è sinonimodi celiachia

Fig. 4

atrofia lieve(lesione 3a)

atrofia parziale(lesione 3b)

atrofia totale(lesione 3c)

ClasVolta U & Villanacci V, Cell Mol Immunol 2011

Unica terapia della celiachia:esclusione del glutine dalla dieta per tutta la vita

Risoluzione dei sintomi intestinali/extraintestinali

Remissione istologica e sierologica

Parziale prevenzione della patologia autoimmune

...ma soprattutto effetto protettivo su

Complicanze neoplastiche:

Linfoma intestinale

Complicanze non-neoplastiche:

Celiachia refrattariaDigiunoileite ulcerativa

Sprue collagena

Le complicanze

si hanno solo in

età adulta e

nelle diagnosi

tardive

Trattamenti alternativi, quali vaccino, pillola con enzimi digestivi o modulanti la permeabilità, sono un settore di

ricerca che per ora non può sostituirsi alla dieta

Sensibilità al glutine:

Che cosa è?

� Reazione avversa al glutine e ad altre proteine del grano

� Negatività della sierologia/istologia tipica per celiachia (CD)

� Negatività delle IgE specifiche e prick test per il grano/ glutine

� Sintomi gastrointestinali (‘simil-IBS’) ed extra-intestinali prev.

neurologici

� Miglioramento dopo dieta aglutinata/ricaduta dopo challenge con

glutine

2nd Consensus Conference on Gluten Related Disorders, Munich 2012

NCGS

CD IBS

NCGS

CD IBS

Dieta Gluten-Free è di moda

Sensibilità al

glutine non-

celiaca (NCGS)

immaginaria reale

Dieta=

Effetto

placebo

Effettivo

miglioramento

dei sintomi

dopo GFD

Gwyneth Paltrow e Lady Gagaaffermano di aver riacquistato il loro peso forma

togliendo il glutine dalla dieta

Novak Djokovic: un “true gluten-sensitive”Nr. 1 del tennis mondiale dopo aver eliminato il glutine

Novak Djokovic: un “gluten-sensitive nr. 1

Nel suo libro “Serve to Win: The Gluten-FreePlan for Physical and Mental Excellence” (initaliano con il titolo “Il Punto Vincente”)racconta come è avvenuta la sua metamorfosida atleta che non riusciva a finire un match aforza inarrestabile dei campi da tennis.

Djokovic è arrivato alla diagnosi,riconoscendosi nei sintomi gastrointestinali eneurologici descritti nei lavori scientifici fra iquali cita anche un nostro lavoro

Pag.44 de “Il Punto Vincente”Volta U. Lancet Neurology 2010

Presentazione clinica della Sensibilità al GlutineCentro di Baltimora

(Fasano)

Centro di Bologna**

(Volta)

Dolori addominali 68% 77%

Metorismo 72% 72%

Diarrea 30% 40%

Cefalea 35% 32%

“Foggy mind” 35% 42%

Rash cutanei 40% 33%

Artralgie/mialgie 11% 28%

Parestesie 20% 17%

Astenia 35% 36%

Depressione 22% 15%

Anemia 15% 15%

** Diagnosi confermata da 6 mesi di dieta aglutinata e un mese di challenge con glutine * 18% dei pazienti del centro di Bologna presentavano stipsi

Anticorpi antigliadina:

un possibile marker per la sensibilità al glutine

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

NCGS CD

AGA IgGAGA IgADGP IgGtTGA IgAEmA IgA

%

Volta U et al, J Clin Gastroenterol 2012

INDAGINE PROSPETTICA AIC-FC IN PAZIENTI CON SENSIBILITA’ AL GLUTINE

Lo scopo di questo progetto è stato quello di fornire una fotografia della sensibilità alglutine in Italia attraverso la ergistarzione di dati clinici, bioumorali e strumentali inpazientei diagnosticati come sensibili al glutine nei centri di riefrimento per la diagnosi dipatologie glutine correlate. L’indagine, svoltasi dal Novembre 2012 all’Ottobre 2013, èstata effettuata mediante un questionario messo a punto dal CS per la Sensibilità alGlutine.

Il questionario ha consentito di raccogliere informazioni su:1) sintomi e manifestazioni cliniche 2) frequenza della comparsa dei sintomi 3) durata deisintomi prima della diagnosi 4) chi era stato il primo a sospettare la diagnosi 5) patologieassociate 6) familiarità per celiachia 7) anticorpi antigliadina 8) biopsia duodenale seeseguita

Inoltre è stato verificato il rapporto fra diagnosi di sensibilità al glutine e diagnosi diceliachia nel periodo dello studio

Inclusion criteria: s

Scientific Board for Non Celiac Gluten Sensitivity (NCGS)Coordinators: U. Volta, G.R. Corazza, E. Tosi (President AIC), O. Lovello (President F.C.)

Members M.T. Bardella, A. Calabrò, G.R. Corazza, C. Corposanto, O. Lovello, C. Pilo, A. Pucci,E. Tosi, R. Troncone, U. Volta

Volta U et al., BMC Medicine 2014

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

constipationbow

el abnormalities

aphthous stomatitis

GERD

aerophagianauseaheartburngastric paindiarrheaabdom

inal pain

bloating

constipation

bowel abnorm.

aphthous stom.

GERD

aerophagia

nauseaheartburn

gastric pain

diarrhea

abdominal pain

bloating

GASTROINTESTINAL SYMPTOMS IN 486 NCGS CASES (F/M: 5.4:1, MEAN AGE 38 YEARS, RANGE 3-81)

Volta U et al., BMC Medicine 2014

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

asthma

rhinitisderm

ati tisdepressionanaem

iaw

eight lossskin rashjoint/m

uscle pain

numbness

foggy mind

anxietyheadacheti rednesslack of w

ell being

asthmarhinitisdermatitisdepressionanaemiaweight lossskin rashjoint/muscle painnumbnessfoggy mindanxietyheadachetirednesslack of well being

EXTRAINTESTINAL SYMPTOMS IN 486 NCGS CASES

Volta U et al., BMC Medicine 2014

Ratio between suspected NCGS cases, new CD diagnoses and patients seen in 28 Italian tertiary care centers in one-year period

All 28 Centers 4 Pediatric Centers

Other 24 Centers (Intern. Med., Gastro,

Allergy)

NCGS/Patientsobserved

391/12255

3,19%

11/410

2,68%

380/11845

3.21%

CD/Patientsobserved

340/12255

2,77%

38/410

9,26%

302/11845

2,55%

NCGS/CD 391/340

1,15:1

21/75

0,28:1

380/302

1,25:1

Volta U et al., BMC Medicine 2014

Take home message

• Lo spettro delle patologie glutine-correlate ha acquisito una nuova entitàrappresentata dalla sensibilità al glutine che si è aggiunta all’allergia al grano ealla celiachia

• Lo sviluppo di varianti di grano sempre più ricche di peptidi tossici, favoritodall’uso di pesticidi e fertilizzanti nonchè dalla sempre più marcata riduzionedei tempi di lievitazione dei prodotti da forno, ha contribuito all’incrementodelle diagnosi di intollernza al grano e agli atri cereali contenenti glutine

• Il migliormaneto delle metodiche diagnostiche unitamente alla maggioreconsapevolezza della classe medica verso la patologia da glutine stannofacendo emergere l’iceberg sommerso di tali intolleranze.

• Un consiglio fondamentale per i soggetti che hanno sintomi dopo assunzionedi grano ed altri cereali contenenti glutine è di evitare l’autodiagnosi, ma dirivolgersi ad uno dei centri specialistici per i necessari accertamentidiagnostici