EPIDEMIOLOGIA

Malattia rara: prevalenza 11 casi /100000 in Italia, F > M

Verosimilmente sottostimata perché diagnosi spesso ritardata o mai posta con conseguenze fatali. Incidenza in aumento

MORTALITA’Sopravvivenza ~ 20% a 1 anno prima dell’introduzione tp sostitutiva indi divenuta comparabile a popolazione generale, ma recenti studi mostrano eccesso di mortalità:tasso mortalità > 2 volte popolazione generale per cause cardiovascolari, neoplasie, infezioni.

Insufficienza corticosurrenalica (IS)

Deficit della steroidogenesi surrenalica che diviene inadeguata alle esigenzeomeostatiche

CLASSIFICAZIONE PATOGENETICA

I.S. PRIMARIA: morbo di Addison: malattia primariamente surrenalica che porta a distruzione

di almeno 90% della corteccia (bilateralmente!) Comporta deficit di tutte le vie

steroidogenetiche:

- cortisolo

- androgeni

- aldosterone

I.S. CENTRALE: surreni indenni, ma ipotrofici e ipofunzionanti per deficit cronico di ACTH per:

- malattia primariamente ipofisaria (IS secondaria)

- malattia primariamente ipotalamica con deficit di CRH → deficit ACTH → I.S. TERZIARIA

- ADRENALITE AUTOIMMUNE: ~ 80% in paesi sviluppati

• 40% isolata

• 60% associata ad altre autoimmunopatie in

- ADRENALITI INFETTIVE: TBC ~ 20% in paesi sviluppati ma causa prevalente in 3° mondo MICOSI rare AIDS: a) infezioni opportunistiche (CMV, criptococco, pneumocistis) o da HIV stesso

b) metastasi bilaterali da sarcoma Kaposi c) farmaci surrenotossici

- FARMACI ADRENOTOSSICI: inibitori steroidogenesi (ketoconazolo, Metopirone)surrenodistruttivi (Mitotane)acceleratori catabolismo epatico steroidi: fenitoina, barbiturici, rifampicina

- SOSTITUZIONE NEOPLASTICA (bilaterale)Metastasi controlaterale da K SurreneMetastasi da K polmonari, mammelle, rene,prostata, melanomaLocalizzazioni di linfomi

- MALATTIE INFILTRATIVESarcoidosi, emocromatosi, amiloidosi, istiocitosi …

EZIOLOGIA IS PRIMARIA

SPA 1: almeno 2 di Addison, candidiasi, ipoparatir. (mutazione

geneAIRE)

SPA2: Addison obbligato + almeno 1 di DMI, tireopatie (S. Schmidt)

SPA 4: Addison possibile + altre

EMORRAGIE SURRENALICHE BILATERALI → FORME ACUTE !

- In corso di sepsi meningococcica (S. Waterhouse Friderichsen)

- In corso di Tp anticoagulante

- Post-trauma (esterno o chirurgico)

- s. da anticorpi antifosfolipidi

TROMBOSI SURRENALICHE:

In corso di LES, panarterite nodosa.

FORME GENETICHE rare con prevalenza di:

- Adrenoleucodistrofia (causa più frequente di Addison non autoimmune non tubercolare nel maschio)

- Iperplasia surrenalica congenita da deficit di 21OHasi

EZIOLOGIA IS SECONDARIA/TERZIARIA

Tutte le cause possibili di ipopituitarismo primario o secondario che comportano deficit di ACTH (quasi sempre associato a deficit di altri ormoni ipofisari).

- SOSPENSIONE DI Tp STEROIDEA PROTRATTA ( > 3 SETTIMANE) in modo brusco.

- TUMORI IPOFISARI / IPOTALAMICI / CRANIOFARINGIOMA

- S. della SELLA VUOTA

- CHIRURGIA/RADIOTERAPIA

- MALATTIE INFILTRATIVE IPOFISARIE/IPOTALAMICHE (sarcoidosi, istiocitosi …)

- IPOFISITE AUTOIMMUNE

- TRAUMI CRANICI/INTERRUZIONE PEDUNCOLO

- S. di SHEEHAN

FISIOPATOLOGIA CLINICA

Ampio spettro di espressività clinica dipendente da vari fattori:

- origine surrenalica: forma clinica completa, ma con espressività dipendente da:

• grado di deficit ormonale a sua volta dipendente da estensione processo

distruttivo (almeno 85-90%): deficit lievi restano inapparenti in condizioni

“basali”, ma emergono in occasione di stress

• rapidità del processo distruttivo a sua volta dipendente da eziologia: le

forme acute sono rare! Molto più frequenti quelle a decorso lento e insidioso

- origine ipofisaria ipotalamica: assenza iperpigmentazione e ipoaldosteronismo,

frequente associazione altri deficit ipofisari

CONSEGUENZA DEFICIT PRIMARIO di CORTISOLO

DA ATTIVAZIONE FEED-BACK

IPOFISI: CORTICOTROPI POMC

IPOCORT

IPOTALAMO: neuroni

PARVICELLULARI

ACTH //surrene

MSH IPERPIGMENTAZIONE

ENDORFINE

Cute (MELANODERMIA)

mucose

CRH AVP ritenzione H20IPONATRIEMIA 90%

Deficit diluizione in risposta a carico idrico (OPSIURIA)

+ +

+ + +

DA VENIR MENO EFFETTI PERIFERICI CORTISOLO

Metaboliche

Cardiovascolari e renali

Ematologiche

Risposta a stress

Il venir meno degli effetti biologici noti del cortisolo giustifica molte manifestazioni, ma non altre:

MANIFESTAZIONI A PATOGENESI INCERTA

Molto frequenti e caratteristiche e certamente attribuibili all’ipoC perché corretta da terapia sostitutiva, ma non spiegabili con venir meno effetti biologici noti cortisolo.

1. ASTENIA e FATICA (100%): da ipotensione?

2. ANORESSIA SEVERA (100%):da venir meno effetti centrali stimolanti appetito?

3. DEPERIMENTO ORGANICO (100%): da anoressia?

4. TURBE GASTROENTERICHE:

- nausea (85%) e vomito (75%)

- COSTIPAZIONE (35%) alternata a diarrea (15%)

- dolori addome (35%) fino a simulare addome acuto chirurgia !!

- appetito per il sale (15%): da iponatriemia e ipovolemia (?)

5. TURBE NEUROPSICHICHE e MUSCOLARI (64-84%)

- polimialgia (10%)

- depressione (30%) con apatia, negativismo, perdita iniziativa, alterazione umore (60%)

- psicosi; meno frequente, ma può essere esordio di crisi addisoniana

precipitazione crisi surrenalica

ALTERAZIONI CARDIO-CIRCOLATORIE

+ Aldo → ↑volemia (salvo coesistenza lesione zona glomerulosa!)

(*) Reazioni compensatorie in risposta all’ipovolemia relativa e all’ipotensione: riflessi barocettoriali (incluso rene con reclutamento) di:-sist. Renina Angiot→↑AII-sist NervosoAdrenergico Vasocostrizione ma efficacia depressa-Arginina VasoPressina-Attivazione sete ↑ contenuto H20 con diluizione LEC iponatriemia (vedi)

sostegno PAeffetto renale (vedi)

NB: sono tutti effetti dipendenti da deficit di cortisolo ma sono ESALTATI se coesiste deficit di ALDO ipovolemia ASSOLUTA

sincopi posturali

sintesi midollare catecolamine

MIOCARDIO↓ contrattilità↓ massa e glicogeno

↓ PORTATA↓ riserva in risposta a stress (fino a shock)

IPOVOLEMIA RELATIVA

IPOTENSIONE (95%) specie ORTOSTATICA

↓ tono basale

↓ risposta costrittiva

↑ risposta a dilatatori

VASI

postura: ↓ PA (fino a shock)

freddo: mancata vasocostrizione

termodispersione fino a ipotermia

inibizione PLA2→ ↑PGI2

-

-

sintesi angiotensinogeno/ACE →↓generazione AII-

↓ CORTISOLO

reazioni compensatorie (*)

- - -

ALTERAZIONI RENALI-ELETTROLITICHE

Sono secondarie all’attivazione dei sistemi controregolatori reclutati in risposta all’ipovolemia relativa/ipotensione dipendenti dal deficit di cortisolo (correggibili solo con cortisolo e non con Aldo).

a)↓ GFR (insufficienza pre-renale)

b)↓ potere renale di diluizione massima con incompleta eliminazione di un carico idrico (Opsiuria) con trend a IPONATRIEMIA. Dovuta a secrezione di AVP (inappropriata a iponatriemia) indotta da meccanismi non-osmotici (emodinamici e non) che travolgono il controllo osmotico.

ALTERAZIONI METABOLICHE

- ↑ sensibilità insulinica

- gluconeogenesi e ↑ uptake periferico glucoso

spiega trend a ipoglicemia dopo digiuno prolungato

ALTERAZIONI EMATOLOGICHE

neutrofili

↑ linfociti, monociti, eosifili, basofili

Possibile lieve anemia, ma ematocrito in caso di disidratazione severa da crisi addisoniana

RISPOSTA a STRESS

a) Depressione dei normali effetti diretti del Cortisolo e di quelli mediati da catecolamine:

- inadeguato aumento della portata cardiaca

- inadeguata liberazione di substrati energetici per depressa

b) Depressione dei normali effetti del cortisolo modulatori su produzione/azione di

mediatori liberati in risposta a danni tissutali effetti esagerati di depressione cardiaca e

circolatoria, febbre, permeabilità capillare, emorragia.

lipolisi

gluconeogenesi

CONSEGUENZA DEFICIT ALDO(S. ipomineralcorticoide primaria)

2) Cellule intercalari A del CD (iCD, CCD, OMCD): attività/espressione pompa H+ apicale

A) EFFETTO PRIMARIO RENALE

1) Cellule DCT2, CNS e cell. PRINCIPALI CD (iCD, CCD, OMCDo): attività/espressione di:

- canali apicali ENaC trasporto Na+ elettrogenico DISPERSIONE SALE (+ H2O)IPOVOLEMIAASSOLUTA

deprime Volt lume riass. passivo Cl- -

- ATPasi Na/K basolaterale

- Secrezione K+ secrezione H+ e sintesi HCO3-

- - ACIDOSIMETABOLICA

IPERKALIEMIA (65%)

-

C) CONSEGUENZE IPERKALIEMIA

L’aumento del rapporto Ke/Ki depolarizza la membrana e riduce l’eccitabilità:

- MUSCOLO: ipostenia (fino a paralisi)

- CUORE: la depolarizzazione a riposo determina:

- progressiva inattivazione canali rapidi del Na+ rallentamento propagazione potenz. Azione (blocchi) fino ad arresto

- attivazione canali K+ volt dipendenti accelerazione ripolarizzazione (T ampie e simmetriche/a tenda)

B) CONSEGUENZE IPOVOLEMIA ASSOLUTA

Potenziamento effetti cardiocircolatori e renali dell’ipocortisolismo:

IPOVOLEMIA attivazione

PRA ↑ sete e salt carving (15%)

SNA GFR

AVP iponatriemia (diluizionale, non da dispersione!)

Portata cardiaca IPOTENSIONE specie ortostatica fino a shock-

CONSEGUENZE DEFICIT ANDROGENI SURRENALICI (DHEA)

Facilmente vicariata da testicolo asintomatica nel maschio

Non vicariata da ovaio perdita peli pubici/ascellari

cute secca

libido

ALTERAZIONI SFERA SESSUALE ASPECIFICHE

- amenorrea (25 %) e libido/impotenza nel maschio; non attribuibili a deficit androgeni,

ma ad altri meccanismi (es. deperimento organico)

DIAGNOSI PRELIMINARE: ESISTE I.S.?

STRUMENTI DIAGNOSTICI:

-Valori basali di cortisolo/ACTH + test all’ACTH acuto

- valori basali di ALDO/PRA

Valori basali di C. (sangue/urine): sono diagnostici di IS solo se francamente bassi, il che accade in forme SEVERE mentre sono spesso nel range normale nelle forme LIEVI nelle quali la secrezione è ancora sufficiente in condizioni stazionarie, ma non aumenta adeguatamente sotto stress (ridotta riserva). Quindi per escludere la diagnosi di IS non basta la normalità dei valori basali ma va verificata la risposta del cortisolo allo stimolo con Test all’ACTH Test all’ACTH (acuto in bassa dose)

Valori basali di ACTH: utili per riconoscere IS subcliniche e per screening iniziale tra forme primarie e centrali: - valori ↑ sono indicativi di IS primaria (con appropriata risposta ipotalamo-ipofisaria)- valori ↓/~ a cospetto ipoC. accertato sono inappropriati al funzionamento del feed-back → lesione centrale

Valori basali di Aldo/PRA: utili per riconoscere ab initio se all’ipoC. concomita un ipoAldo Primario (= Aldo ↓ + PRA ↑↑) presente nelle malattie surrenaliche primarie ma non

in quelle centrali in cui il sistema RAA è indenne

normale → sano depressa → IS

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

Se l’IS è accertata occorre differenziare se la lesione è:

PRIMARIA CENTRALE

1) Elementi orientativiACTH basale

IpoAldo Primario

alto

presente

basso/normale

assente

2) Test di conferma: ACTH prolungato 48ore in alta dose: valuta se il cortisolo aumenta adeguatamente:- il cortisolo non aumenta se il surrene è distrutto- il cortisolo aumenta se il surrene era sano e irresponsivo all’ACTH acuto solo per progressiva ipotrofia (corretta dall’ACTH esogeno prolungato) conseguente a deficit cronico di ACTH endogeno da malattia centrale.

D.D. di IS SECONDARIA vs TERZIARIA

Test al CRH: valuta se l’ACTH endogeno aumenta in risposta a CRH esogeno:- l’ACTH non aumenta se l’ipofisi è malata (forma secondaria)- l’ACTH aumenta se l’ipofisi è sana (forma terziaria)

surrenalica (ADDISON)

centrale (ipotalamo/ipofisi)

DIAGNOSI EZIOLOGICA

FORME PRIMARIE

ORIGINE AUTOIMMUNE

- storia familiare e personale di autoimmunopatia

- ricerca clinico-laboratoristico di altre autoimmunopatie

- ricerca anticorpi Antisurrene: risultano positivi nel 70-90% delle forme autoimmuni

- TC/RMN → surreni non ingranditi

ORIGINE TBC

- Test cutaneo a tubercolina (se positivo ricercare foci TBC extrasurrenalici)

- TC/RMN → surreni ingranditi spesso calcifici

ALTRE ORIGINI

- storia di traumi, malattie sistemiche, neoplastiche, farmaci adrenolitici

- TC/RMN → surreni ingranditi in forme da linfoma, metastasi → possibilità di biopsia TC-guidata

FORME CENTRALI- storia di traumi cranici

- ricerca clinico-laboratoristica di ipopituitarismo

- TC/RMN cranica → tumori sellari/soprasellari, s. della sella vuota

TERAPIA

EDUCAZIONE DEL Pz E FAMILIARI- Sul pericolo che la terapia sia irregolare o interrotta

- sulla necessità di adeguare la posologia durante stress fisici

TERAPIA DI FONDO1) Sostituzione orale con glucocorticoidi (idrocortisone, cortone acetato) somministrati ad orari che

mimetizzano il ciclo nictemerale (8 e 16)

2) Sostituzione orale con mineralcorticoidi (fludrocortisone): non necessaria nelle forme centrali

L’adeguatezza della posologia è monitorata con:

- valutazione clinica

- dosaggio cortisolo urinario e ACTH; PRA per la sostituzione mineralcorticoide

Opportuno monitorare anche glicemia, elettroliti, creatinina e pressione arteriosa

TERAPIA DURANTE STRESS-stress minori (influenza, traumi lievi): raddoppiare la dose orale del glucocorticoide

- stress maggiori (traumi severi, chirurgia): passare a via parenterale con alte dosi di idrocortisone +

idratazione abbondante

S. Clinica da esposizione cronica a eccesso di glucocorticoidi (GC). La sorgente dell’eccesso può essere: - esogena: somministrazione prolungata di GC di sintesi per malattie croniche: CUSHING IATROGENO (FREQUENTISSIMO) - endogena: produzione surrenalica inappropriatamente alta di cortisolo: IPERCOSTISOLISMI (iperC)(meno frequente)

CLASSIFICAZIONE IPERCORTISOLISMI iperC ACTH-dipendenti o secondari/terziari

In base al meccanismo patogenetico si distinguono iperC ACTH-indipendenti o primari

I) IPERC. ACTH-INDIPENDENTI (20-30%, F>M 3-5:1)L’iperC è sostenuto da malattia primitiva surrenalica con acquisizione di autonomia (funzionale e di crescita) dall’ACTH di aree parenchimali singole o multiple:

ADENOMI ~ 80 %~ 99% lesioni singole monolaterali

CARCINOMI ~ 20%

< 1% lesioni multiple bilaterali: iperplasie (macro/micro-nodulari)

SINDROME DI CUSHING

II) IPERC. ACTH – DIPENDENTI (70-80%)L’ iperC è secondario a malattia extrasurrenalica con ipersecrezione di ACTH che a sua volta agisce sui

surreni (intrinsecamente sani) stimolandone:

- steroidogenesi → ↑ cortisolo (+androgeni)

- crescita → iperplasia bilaterale diffusa (80%) o focale macro/micronodulare (20%)

La sorgente dell’ipersecrezione di ACTH può essere eutopica o ectopica:

A) SORGENTE IPOFISARIA:

1)MALATTIA DI CUSHING (~ 80% F>M 4-7:1): acquisizione di autonomia funzionale (parziale) dal

retrocontrollo di cellule corticotrope per:

- 90 % ADENOMI: non capsulati e < 10 mm in 80%(difficoltà escissione!): il 25% secerne anche PRL

- rari carcinomi

- rare iperplasie diffuse

2) PSEUDOCUSHING (< 1%): da ipersecrezione di CRH ipotalamico reclutata da neurotrasmettitori (?) in

depressione/alcolismo

3) S. da CRH-ECTOPICO (rarissima): da ipersecrezione di CRH da parte di tumori non ipotalamici

B) SORGENTE EXTRAIPOFISARIA

-S. da ACTH – ECTOPICO (~ 20% M>F 3:1): da secrezione massiva di ACTH (completamente svincolata

dal retrocontrollo) da parte di tumori extra-ipofisari, spesso maligni:

• 50% microcitomi polmonari

• 25% carcinoidi bronchiali

• 15% altri tumori GEP

• 2% feocromocitomi

• rari K midollari tiroide

CONSEGUENZE CLINICHE

L’esposizione prolungata a eccesso di GC (inclusi quelli esogeni) determina il quadro

clinico della S. di Cushing in forma eclatante, ma talora sfumata.

• facies cushingoide

• alterazioni metaboliche

• alterazioni cardiovascolari

• alterazioni scheletriche

• alterazioni ematologiche

• alterazioni della sfera sessuale

ALTERAZIONI METABOLICHE E LORO CONSEGUENZE MULTIORGANICHE

L’iperC ha conseguenze multiorganiche riconducibili a effetti metabolici (complessivamente CONTROINSULARI) epatici ed extraepatici opposti.

arti sottili

Effetti epatici pro-anabolici su sintesi proteica inclusi enzimi GLUCONEOGENESI

IPERC.

effetti extraepatici procatabolici

depresso uptake glucosio (RESISTENZA INSULINICA)100%

trend iperglicemico fino a ridotta tolleranza glucidica (65-90%) o diabete franco (20-50%)

IPERINSULINEMIA

mobilizzazione substrati gluconeogenesi da periferia

deplezione proteine

deplezione adiposa con redistribuzione distrettuale

scheletro → osteoporosi

linfatico → atrofia, depressione immunitaria, ↑ neutrofili, ↓ linfociti

connettivo → cute fragile, sottile, ecchimosi → strie rubre(50-70%)

muscoli → astenia e atrofia

atrofia periferica

accumulo centrale

addome(pendulo)

tronco/collo

alto dorso (gibbo bufalo)

volto (facies lunaris)

Obesità centrale

(45-80%)

FACIES CUSHINGOIDE

ALTERAZIONI CARDIO-CIRCOLATORIE

- IPERTENSIONE (75 – 85%) + CARDIOMIOPATIA IPERTROFICA

Erano attribuiti ad effetti mineralcorticoidi dell’alto cortisolo: in realtà nelle cellule Aldo-sensibili

il recettore specifico MR è protetto dal legame improprio col cortisolo dalla simultanea

espressione della 11βOHS deidrogenasi che inattiva il cortisolo a cortisone. Quindi il cortisolo

può attivare il MR solo se l’enzima è bloccato (ac.glicirrizico) ovvero la sua capacità catalitica

è travolta da livelli molto alti dell’ormone: ciò si può verificare nelle s. da ACTH ectopico o nei

K surrenalici.

Attualmente le alterazioni cardiocircolatorie dell’iperC sono attribuite a:

- depressione sintesi di vasodilatatori: PG, NO, ANP

- stimolata sintesi di vasocostrittori: precursore AII, ET-1, CATECOLAMINE (sia da simpatico che da surrene)

- stimolata espressione di α – recettori (sia vascolari che miocardici)

ALTERAZIONI SFERA SESSUALE E SCHELETRO

ALTERAZIONI DA IPERANDROGENISMO CONCOMITANTE

Nella donna: acne, irsutismo, caduta capelli

IPERC.

Ipofisi: ↓ FSH-LH → ipogonadismo secondario conoligo-amenorrea (80-95%)/impotenza (65-90%)deficit estrogeni/testosterone

scheletro

↓ espressione recettori vit D3

Facilità a necrosi asettica epifisi

↓ numero e attività osteoblasti

↑ numero e attività osteoclasti

OSTEOPOROSI(70-80%)

facilità a fratture

↓ assorb. intestinale Ca++

↓ assorb. renale Ca++

↓calcioioni iperparatiroidismo secondario

ipercalciuria(50%)

facilità a urolitiasi(15-20%)

DIAGNOSI

Sospetto clinico (stigmate cushingoide + eventuali ipertensione/alteraz. metab. glucidico

dimostrare ipercortisolismo ed escludere PseudoCushing

Iter diagnostico ACTH-indipendente: Primario

differenziare se l’iperC è origine ipofis.

ACTH-dipendente origine ectopica

individuarela lesione (imaging)

I) DIMOSTRARE L’IPERC.

1) CORTISOLEMIA BASALE: di scarsa utilità diagnostica data ampia variabilità in rapporto a orario, pasti, stress. In particolare un valore normale del mattino non esclude un mancato calo serale e quindi l’esposizione a iperC protratto.

2) RITMO CIRCADIANO: verifica se il C. cala appropriatamente dal mattino alla sera: tale ritmo fisiologico è perduto in tutte le forme di S. di Cushing, ma anche pseudoCushing (stress cronico, depressione, alcolismo). L’uso del test è gravemente limitato dalle difficoltà del prelievo serale nei pazienti non ricoverati.

3) CORTISOLO SALIVARE: sensibilità equivalente a quello ematico, ma più utile perché il prelievo è autoeseguibile a domicilio consentendo facile determinazione del ritmo circadiano. Purtroppo non disponibile in molti laboratori.

4) CORTISOLO LIBERO URINARIO: valuta la secrezione integrata nelle 24h superando così il problema della variabilità oraria fisiologica. E’ quindi uno dei test migliori per diagnosi di iperC (quando supera 250 g/d) salvo incompletezza della raccolta urinaria che può generare falsi negativi !!(verificare simultaneamente al creatinina urinaria)

5) TEST DI SOPPRESSIONE AL DESAMETASONE: valuta l’integrità del meccanismo a feedback verificando se la cortisolemia cala appropriatamente o meno in risposta a carico di glucocorticoide di sintesi molto potente e quindi capace di inibire l’asse ipotalamo-ipofisario in dosi tanto piccole da non interferire sul dosaggio biochimico del cortisolo.

Test classico: DEX low dose (1 mg) overnight (ore 23) → ore 8:00 cortisolemia: se scende sotto 5g% la risposta è normale (esclude Cushing) altrimenti risposta anomala (Cushing molto probabile → prosegue iter diagnostico)

II) DIMOSTRARE INDIPENDENZA O DIPENDENZA DA ACTH

1) ACTH BASALE (simultaneo al cortisolo!): poco utile per scarsa affidabilità del dosaggio, comunque orientativo:

- se soppresso suggerisce lesione surrenalica primaria autonoma → sopprime CRH e ACTH + atrofia corticotropi

- se alto suggerisce che l’iperC. sia ACTH – dipendente, senza distinguere l’origine (valori molto alti depongono per ACTH ectopico)

2) TEST DI SOPPRESSIONE AL DESAMETASONE HIGH-DOSE (8 mg ore 23) → cortisolemia ore 8 e suo confronto con valore del mattino precedente:

- soppressione parziale (>50% del basale) se l’iperC dipende da ACTH ipersecreto da sorgente che conserva una certa dipendenza dal retrocontrollo (adenoma ipofisario)

se l’iperC dipende da ACTH ipersecreto da sorgente completamente svincolata dal retrocontrollo (S. ACTH ectopico)

- Nessuna soppressione

se l’iperC non dipende da ipersecrezione di ACTH ma da lesione surrenalica primaria (autonoma dall’ACTH)

3) Test di stimolazione al CRH/AVP/DDAVP → valutare risposta cortisolemia (mediata da reclutamento dell’ACTH):

- incremento: se l’iperC. Dipende da ACTH ipersecreto da sorgente sensibile al CRH (adenoma ipofisi)

se iperC dipende da ACTH ipersecreto da sorgente insensibile al CRH (S. ACTH ectopico)

- nessun incremento

se l’iperC non dipende da ipersecrezione di ACTH ma da lesione surrenalica primaria (autonoma dall’ACTH)

III) INDIVIDUAZIONE DELLA LESIONE (ai fini terapeutici)

TC/RMN

massa monolaterale SCINTI con131I colesterolo

ipercaptazione con inibizione controlaterale → ADENOMA

ipocaptazione concordanteprobabile CARCINOMAconfermato se ipercaptante a PET

CHIRURGIA

massa bilaterale SCINTI con131I colesterolo

captazione bilaterale = iperplasia bilaterale

primaria (ACTH indipendente) secondaria (ACTH dipendente)

ricerca origine

ipofisaria ectopica

IMAGING per origine IPOFISARIA

RMN

positiva per ADENOMA (micro/macro) → CHIRURGIA

negativamicroadenoma non visibile

ipofisi sana →S. da ACTH ectopico

IMAGING per origine ECTOPICA

TC/RMN polmoni/pancreas/timoOCTREOSCAN per carcinoidiPET

se negativa la diagnosi differenziale resta incerta

CATETERISMO DEI SENI PETROSI

Serve per corroborare l’indicazione neurochirurgica nei casi diagnosticati come adenomi ipofisari con i test funzionali ma RMN negativa: prelievi venosi da seni petrosi (cateterismo) bilaterali →dosaggio ACTH e suo confronto con sangue periferico (prima e dopo iniezione di CRH); se ACTH seno petroso è molto più alta che in periferia la sua sorgente non può che essere l’ipofisi → intervento.

TERAPIA

Adenomi ipofisari → chirurgica transfenoidale: discreta incidenza di mancate guarigioni/recidiva (Rxterapia)

Tumori ectopici: eradicazione se possibile, prognosi dipendente da estensione e natura del tumore ectopico.

Forme primarie monolaterali → surrenectomia monolaterale → prognosi ottime salvo carcinomi che sono quasi sempre aggressivi

Iperplasie bilaterali primarie (rare) o secondarie a eccesso di ACTH non correggibile sono disponibili farmaci inibitori della steroidogenesi o come estrema ratio la surrenectomia bilaterale → tp sostitutiva per insufficienza surrenalica cronica !

FEOCROMOCITOMA

Tumore originante dal tessuto cromaffine produttore di catecolamine e responsabile di ipertensione secondaria continua e/o crisi

EPIDEMIOLOGIA

Raro (< 1% delle ipertensioni) ma merita ricerca perché potenzialmente fatale, ma guaribile.

-FORMA SPORADICA (95%)

- FORMA FAMILIARE (5%) eredità autosomica dominante ad alta penetranza; a sua volta si può presentare in 2 forme:

a)ISOLATO (raro)

b)Nell’ambito di MEN tipo2 in combinazione con Malattia cell. C Tiroidee (obbligatoria) ad altri disordini:

- MEN 2A: K midollare + FEO (spesso bilaterale)+ iperparatiroidismo: età giovanile

- MEN 2B: K midollare + FEO (sempre bilaterale) + ganglioneuromi (100%) + dismorfie (100%): età infantile/giovanile.

- s. neuroectodermiche: rare

90% surrenalica (anche bilaterale)SEDE

10% extrasurrenalica (PARAGANGLIOMI)

DIMENSIONI: variabili ma non correlate a intensità dei sintomi

90% benigni e 10% maligni ma senza criteri differenziali salvo invasione locale e rilievo di metastasi

98% addome2% torace/collo

QUADRO CLINICO

50% con parossismi 60% STABILE

Manifestazione dominante è l’ IPERTENSIONE 50% senza parossismi

40% assente, ma con parrossismi

CARATTERI DELL’IPERTENSIONE STABILE:

- spesso severa e resistente ai comuni ipotensivi

- spesso labile con frequente ipotensione ortostatica (da disregolazione del riflesso

vasomotore ortostatico attribuito a tachifilassi con down regulation dei recettori adrenergici in

risposta a lunga esposizione).

CARATTERI DEI PAROSSISMI (crisi adrenergiche):

⇨ Esordio improvviso con senso indefinito di disagio intratoracico ingravescente, angoscia,

catastrofe imminente.

⇨ Segue battito cardiaco martellante, cefalea pulsante violenta, sudorazione profusa con

pallore (ma fasi di flushing)

⇨ Rilievo di tachicardia (raramente bradicardia riflessa) e rialzo pressorio spesso a livelli

allarmanti, rischio di emorragie cerebrali. Possibili dolori anginosi.

⇨ Durata variabile da pochi minuti a ore.

⇨ Al termine, senso di sfinimento con caduta pressoria sino a sincope

Frequenza delle crisi variabilissima, ma tende ad aumentare col tempo

Fattori scatenanti: condizioni che “spremono” il tumore (sforzi fisici, ponzamento, minzione!), talvolta nessun fattore scatenante.

ALTERAZIONI METABOLICHE

- ↑ velocità metabolica → ↑ produzione calore → ipertermia (favorita dalla vasocostrizione cutanea)

intolleranza al caldo e ipersudorazione riflessa

- ↓ secrezione insulina

- ↑ gluconeogenesi e glicogenolisi

- ↑ lipolisi (facilitata dall’ipoinsulinismo) → perdita di peso

intolleranza glucidica

DIAGNOSI

CHI STUDIARE?Data la rarità, non vanno studiati tutti gli ipertesi, ma solo quelli con maggior probabilità di avere che ipertensione secondaria a Feo:

- giovanili- resistenti- con parossismi- con familiarità per FEO o MEN 2- con massa incidentale surrenalica

COME STUDIARE?

ESAMI BIOCHIMICI- dosaggio catecolamine plasmatiche: poco sensibile salvo che il prelievo coincida con un parossismo- dosaggio urinario delle catecolamine e loro metaboliti (Metanefrine e Ac. Vanilmandelico): buona sensibilità purchè la raccolta urinaria sia appropriata (completa, acidificata).- test funzionali di inibizione (fentolamina) o stimolazione (glucagone): ormai abbandonati perché poco sensibili e pericolosi.Utile e maneggevole è il test alla Clonidina: dimezza le catecolamine plasmatiche nell’ipertensione essenziale, ma non nel FEO; utile quando il sospetto clinico non è supportato dagli esami biochimici

IMAGING- TC/RMN- SCINTIGRAFIA con MetaIodoBenzilGuanidina (MIBG)- PET con FluoroDOPA