Stupefacenti Aspetti farmaco-tossicologici Relatore Dott. Claudio Battilocchio Dip. Chimica e...

StupefacentiStupefacenti

Aspetti farmaco-tossicologiciAspetti farmaco-tossicologici

Relatore

Dott. Claudio Battilocchio

Dip. Chimica e Tecnologia del FarmacoDip. Chimica e Tecnologia del Farmaco ,, “Sapienza” Università di Roma“Sapienza” Università di Roma

FARMACO vs STUPEFACENTEFARMACO vs STUPEFACENTE

OMSOMS

Sostanza di origine naturale, sintetica o semisintetica che presenta proprietà curative, Sostanza di origine naturale, sintetica o semisintetica che presenta proprietà curative, profilattiche, diagnostiche;profilattiche, diagnostiche;Sostanza utilizzata allo scopo di ristabilire, modificare o correggere funzioni fisiologiche.Sostanza utilizzata allo scopo di ristabilire, modificare o correggere funzioni fisiologiche.

In linea generale, un qualsiasi composto/sostanza in grado di esercitare azioniIn linea generale, un qualsiasi composto/sostanza in grado di esercitare azionibiologiche a livello dell’organismo umano può essere considerato un farmaco.biologiche a livello dell’organismo umano può essere considerato un farmaco.

PharmakonPharmakon: veleno: veleno

Farmaco come xenobioticoFarmaco come xenobioticoL’entità dell’effetto di un farmaco èL’entità dell’effetto di un farmaco èstrettamente correlata alla concentrazionestrettamente correlata alla concentrazione

Tutti i farmaci presentano degli aspetti di tossicità Tutti i farmaci presentano degli aspetti di tossicità

Gli stupefacenti sono farmaci che presentano un elevato potenziale tossicoGli stupefacenti sono farmaci che presentano un elevato potenziale tossico

FARMACO vs STUPEFACENTEFARMACO vs STUPEFACENTE

Farmacologia generaleFarmacologia generale

Un qualsiasi xenobiotico che viene introdotto nell’organismo umano presenta un Un qualsiasi xenobiotico che viene introdotto nell’organismo umano presenta un dato potenziale terapeutico/tossico in dipendenza delle caratteristiche strutturali, dato potenziale terapeutico/tossico in dipendenza delle caratteristiche strutturali, chimiche, chimico-fisiche, ecc.chimiche, chimico-fisiche, ecc.

Valutare e razionalizzare gli aspetti farmacologici e tossicologici di uno xenobiotico:Valutare e razionalizzare gli aspetti farmacologici e tossicologici di uno xenobiotico:

• Farmacocinetica: permette di valutare e descrivere come le caratteristiche del farmaco Farmacocinetica: permette di valutare e descrivere come le caratteristiche del farmaco influenzino assorbimento, metabolismo, distribuzione ed eliminazione dello stesso e influenzino assorbimento, metabolismo, distribuzione ed eliminazione dello stesso e come le caratteristiche biofisiche dell’organismo determinino queste.come le caratteristiche biofisiche dell’organismo determinino queste.

• Farmacodinamica: razionalizza le interazioni tra lo xenobiotico e la biofase.Farmacodinamica: razionalizza le interazioni tra lo xenobiotico e la biofase.

FarmacocineticaFarmacocinetica

Per produrre gli effetti biologici, uno xenobiotico deve raggiungere il sito di azione.

Gli effetti biologici di un farmaco sono funzione di alcuni processi:

• Assorbimento

• Distribuzione nell’organismo

• Biotrasformazione

• Escrezione

Sostanze troppo idrofile o troppo lipofile e/o con dimensioni troppo elevate vengono scarsamente assorbite.

Sostanze con una elevata lipofilia si accumulano nei tessuti (adipe).

La biotrasformazione di molecole da parte dell’organismo può determinareattivazione (profarmaco), modificazione, annullamento dell’attività biologica dello xenobiotico.

La codeina (antitussivo) viene metabolizzata a morfina e tale via determina il potenzialedi abuso della codeina.


Tutti questi processi sono dipendenti da alcune parametri molecolari dello xenobiotico:

• Dimensioni molecolari

• Struttura molecolare

• Grado di ionizzazione

• Liposolubilità

• Legame con proteine plasmatiche



I processi ADME dipendono anche dalle caratteristiche dell’organismo:

•Selettività di trasporto e permeazione•pH•Sistemi enzimatici

La Barriera Emato Encefalica (BEE) è una unità anatomo-funzionalerealizzata dalle particolari caratteristiche delle cellule endoteliali che compongono i vasi del Sistema Nervoso Centrale: permeabilità ridotta.

Tratto GI: sostanze acide sono assorbite nel tratto gastrico, mentre sostanze basiche nel tratto intestinale.

FarmacodinamicaFarmacodinamica

Gli effetti dei farmaci sono il risultato della loro interazione con componentiGli effetti dei farmaci sono il risultato della loro interazione con componentimacromolecolari dell’organismo:macromolecolari dell’organismo:

RecettoreRecettore

In farmacologia:qualsiasi target molecolare di un farmaco(recettori sensu strictu, enzimi, sistemi di trasporto).

Molecole di natura proteica, la cui Molecole di natura proteica, la cui attivazione comporta la conversione di un attivazione comporta la conversione di un segnale “chimico” in un segnale “biologico”. segnale “chimico” in un segnale “biologico”.


RECETTOREXenobiotico

Risposta biologicaAGONISTAAGONISTA

RECETTOREXenobiotico

Risposta biologicaANTAGONISTAANTAGONISTA

X


Ligandi endogeni che interagiscono con i recettori:Ligandi endogeni che interagiscono con i recettori:

•OrmoniOrmoni•AutacoidiAutacoidi•NeurotrasmettitoriNeurotrasmettitori


Molecole attive a livello del sistema nervoso, coinvolte nella trasmissione dell’impulso nervoso.

Noradrenalina GlicinaDopamina IstaminaSerotonina PurineGABA NeuropeptidiGlutammatoAcetilcolina

Per sistema nervoso si intende un'unità morfo-funzionale caratterizzata da un tessuto altamente specializzato nell'elaborazione di segnali bioelettrici. Nei Vertebrati, un'altra caratteristica fondamentale del sistema nervoso sta nella sua duplice collocazione anatomica: distinguiamo un nevrasse, allocato all'interno di un rivestimento costituito di tre strati fibro-vascolari (meningi) situato all'interno del cranio e del canale vertebrale, e un sistema extranevrassiale che comprende tutte le strutture che decorrono all'esterno dello scheletro osseo.

SISTEMA NERVOSOSISTEMA NERVOSO

NEURONENEURONE

Unità anatomo-funzionaleUnità anatomo-funzionale

Cellula caratterizzata dalla capacità di poter trasmettere, integrare ed elaborare “informazioni” lungo il proprio asse maggiore, in quanto dotata di eccitabilità bioelettrica

Potenziale di membrana Potenziale d’azione

La struttura interna del neurone è qualitativamente identica a quella di tutti gli altri tipi di cellule: è presente una membrana cellulare, un nucleo, un nucleolo, il citoplasma (contenente lisosomi, ribosomi, mitocondri, il complesso di Golgi, il reticolo endoplasmatico liscio e ruvido).

NEURONENEURONE

La complessa morfologia del neurone è caratterizzata da tre elementi: il corpocellulare (soma), i dendriti e gli assoni. La microscopia elettronica ha rivelato che i dendriti (e gli assoni)costituiscono semplici estensioni del resto del corpo cellulare e non sono organellidistinti (come ad esempio ciglia e flagelli in alcune cellule).

I dendriti sono estensioni del corpo del neurone specializzate nella ricezione delsegnale sinaptico. Hanno in genere una struttura molto ramificata, ma a differenzadell’assone non si proiettano dal corpo cellulare per grandi distanze (raramenteraggiungono il millimetro di lunghezza, e spesso molto meno).

NEURONENEURONE

NEURONENEURONE

L’assone è una lunga protuberanza (lunga anche un metro è più, nei neuroni motori degli organismi animali superiori) che si proietta dal corpo della cellula nervosa: la sua funzione consiste nella trasmissione di uno stimolo elettro-chimco (chiamato potenziale d’azione) solitamente verso i dendriti di un’altra cellula nervosa.

In prossimità della sua terminazione l’assone prende una forma ramificata (terminazione pre-sinaptica) con una serie di rigonfiamenti (varicosità o bulbi assonali) sedi di organelli, chiamati vescicole sinaptiche e contenenti il neurotrasmettitore. Questi rigonfiamenti possono essere presenti alle estremità dell’assone o lungo di esso.

SINAPSI1. Potenziale d’azione 2. Rilascio vescicolare a livello sinaptico(Neurotrasmettitori)3. Interazione con recettori post-sinaptici 4. Risposta biologica5. Potenziale d’azione6. …..

NEURONENEURONE

La crescita e lo sviluppo delle cellule nervose è controllato da una serie di fattoridiversi, tra cui uno dei più studiati è senza dubbio il nerve growth factor (NGF)scoperto negli anni ’50 da Rita Levi Montalcini e Viktor Hamburger. L’NGF non induce proliferazione cellulare come molti altri fattori di crescita, ma stimola l’emissione dei neuriti nelle cellule nervose embrionali. I bersagli principali dell’NGF sono i neuroni sensoriali, che trasportano gli impulsi nervosi dalla periferia al sistema nervoso centrale, e i neuroni simpatici, presenti nel sistema simpatico, responsabile degli atti neurovegetativi involontari.Importanti nella “reticolazione” del SN sono i fattori di orientamento che determinano lo stereotropismo, l’aptotassi e il chemotropismo.E’ stato dimostrato che molti xenobiotici (stupefacenti) possono determinare una alterazione dello sviluppo e orientazione dei neuroni, attraverso l’interazione con la sintesi e l’attività biologica dei fattori precedentemente elencati.

NEURONENEURONE

SISTEMA NERVOSOSISTEMA NERVOSO

Il Sistema nervoso umano si distingue in due unità funzionali:Il Sistema nervoso umano si distingue in due unità funzionali:

SISTEMA NERVOSO CENTRALESISTEMA NERVOSO CENTRALE SISTEMA NERVOSO AUTONOMOSISTEMA NERVOSO AUTONOMO

Sistema Nervoso Centrale:Sistema Nervoso Centrale:sistema plastico (inside-outside e outside-inside modulation)sistema plastico (inside-outside e outside-inside modulation)

La plasticità delle “connessioni”neuronali è determinata da eventi La plasticità delle “connessioni”neuronali è determinata da eventi endogeni ed esogeni:endogeni ed esogeni:

Particolari atteggiamenti e stati d’animo possono modulare la stessa Particolari atteggiamenti e stati d’animo possono modulare la stessa connessione neuronale attraverso una modalità endogena connessione neuronale attraverso una modalità endogena (inside-outside modulation).(inside-outside modulation).

Eventi esterni possono determinare processi di modulazione Eventi esterni possono determinare processi di modulazione nella connettività neuronale (outside-inside modulation).nella connettività neuronale (outside-inside modulation).

I processi di modulazioni possono essere anche più complessi I processi di modulazioni possono essere anche più complessi e coinvolgere meccanismi multipli.e coinvolgere meccanismi multipli.

STUPEFACENTE vs DROGASTUPEFACENTE vs DROGA

Stupefacenti (sostanze psicoattive o psicotrope) Stupefacenti (sostanze psicoattive o psicotrope) : sono sostanze che, per le loro : sono sostanze che, per le loro proprietà chimiche e bio-chimiche, sono in grado di indurre variazioni nel proprietà chimiche e bio-chimiche, sono in grado di indurre variazioni nel funzionamento dei neurotrasmettitori nel sistema nervoso umano e della connessione funzionamento dei neurotrasmettitori nel sistema nervoso umano e della connessione neuronale, in modo da alterare lo stato cosciente.neuronale, in modo da alterare lo stato cosciente.

Droghe Droghe : termine che indica in senso generale sostanze di origine naturale o : termine che indica in senso generale sostanze di origine naturale o sintetizzate in laboratorio aventi proprietà non comuni, normalmente intese in sintetizzate in laboratorio aventi proprietà non comuni, normalmente intese in relazione all'organismo umano.relazione all'organismo umano.Nel linguaggio comune sono dette droghe:Nel linguaggio comune sono dette droghe:•sostanze utilizzate nella preparazione di cibi per dare un sapore particolare sostanze utilizzate nella preparazione di cibi per dare un sapore particolare (spezie); (spezie); •sostanze che provocano alterazioni della percezione della realtà e/o dello stato di sostanze che provocano alterazioni della percezione della realtà e/o dello stato di coscienza (stupefacenti), o in grado di incidere sulle prestazioni e/o capacità psico-coscienza (stupefacenti), o in grado di incidere sulle prestazioni e/o capacità psico-fisiche, e che spesso inducono forme di dipendenza fisica o psicologica. fisiche, e che spesso inducono forme di dipendenza fisica o psicologica.

Su 10 ragazzi, 8 hanno provato almeno una volta a ubriacarsi e a fumare cannabis, di questi solo uno ha smesso poco dopo, mentre 4 hanno continuato a fare un uso abituale e gli altri 3 ne fanno un uso addirittura quotidiano. Per quanto riguarda le droghe sintetiche abbiamo che sono state provate da 2-3 di essi, di cui uno ha smesso, un altro è diventato consumatore abituale e il terzo ne fa un uso decisamente esagerato. Infine, sempre prendendo in considerazione questo gruppo molto "rappresentativo" di 10 ragazzi, abbiamo che uno di essi (probabilmente tra quelli che ha fatto un uso smodato di droghe leggere e sintetiche) ha voluto provare pure una o più droghe pesanti.

Sostanza Individui che hanno fatto uso

Alcool 81,1%81,1%

Marjiuana o hashish 80,3%80,3%

Droghe sintetiche 22%22%

Cocaina,Eroina, altri stupefacenti

12,5%12,5%

Uso di sostanze psicoattive nei giovani tra i 14 e i 30 anni in italia

I Termini Assuefazione, Tolleranza, Dipendenza sono relativi a fenomeni specifici, seppure complessi e strettamente intercorrelati.

Assuefazione si intende il fenomeno per cui l'efficacia di un farmaco nell'organismo diminuisce, in seguito a ripetute assunzioni, per una sorta di accresciuta resistenza cellulare o per una aumento dei processi metabolici di inattivazione. Tolleranza , strettamente correlato al precedente, è riferito al progressivo bisogno di dosi più elevate per la produzione dei medesimi effetti. Dipendenza indica che l'organismo ha bisogno di apporti dall'esterno di determinate sostanze per mantenere uno stato di sufficiente benessere o evitarne uno di malessere. La dipendenza può essere distinta in fisica e psicologica.Quest’ultima sembra generare da un meccanismo di “rinforzo” positivo a livello del SNC che si traduce in una ricerca compulsiva dello stupefacente stesso.Associata ai meccanismi di dipendenza è la sindrome di astinenza conseguente alla sospensione degli apporti esterni. Tale sindrome si manifesta in modo differente per le varie sostanze.

STUPEFACENTISTUPEFACENTI


Le differenti sostanze, interagendo con l'organismo umano, mostrano differenti Le differenti sostanze, interagendo con l'organismo umano, mostrano differenti modalità e capacità di produrre i fenomeni di modalità e capacità di produrre i fenomeni di assuefazioneassuefazione, , tolleranzatolleranza e e dipendenzadipendenza. .

"Potenziale Tossicomanigeno""Potenziale Tossicomanigeno" per indicare il grado di pericolosità di particolari per indicare il grado di pericolosità di particolari sostanze nell'indurre, se assunte, i fenomeni di cui trattiamo.sostanze nell'indurre, se assunte, i fenomeni di cui trattiamo.

L'L'eroinaeroina, ad esempio, è dotata di un "potenziale tossicomanigeno" particolarmente , ad esempio, è dotata di un "potenziale tossicomanigeno" particolarmente intenso, poiché sono sufficienti non molte assunzioni affinché si instaurino i intenso, poiché sono sufficienti non molte assunzioni affinché si instaurino i meccanismi dell'assuefazione, della tolleranza, della dipendenza. meccanismi dell'assuefazione, della tolleranza, della dipendenza.


CLASSIFICAZIONECLASSIFICAZIONE

Stimolanti ad azione centraleStimolanti ad azione centrale•CocainaCocaina •Amfetamino similiAmfetamino simili

AllucinogeniAllucinogeni•LSDLSD•PsylocinaPsylocina•MescalinaMescalina

Deprimenti ad azione centraleDeprimenti ad azione centrale•Benzodiazepine Benzodiazepine

OppioidiOppioidi•EroinaEroina•MetadoneMetadone

CannabinoidiCannabinoidi

STIMOLANTI AD AZIONE CENTRALESTIMOLANTI AD AZIONE CENTRALE

A livello del SNC, la Dopamina, la Noradrenalina e la Serotonina sono rilasciate dadistinti e ben definiti sistemi neuronali e svolgono un ruolo importante nella regola-zione delle funzioni psichiche, motorie e di controllo dell’attività del SNC stesso.I neuroni Noradrenergici sono organizzati prevalentemente in due sistemi assonali:locus coeruleus e tegmento laterale.

STIMOLANTI AD AZIONE CENTRALESTIMOLANTI AD AZIONE CENTRALE

I neuroni Dopaminergici possono essere distinti in ter gruppi: Nigrostriatali, Mesolimbicie Mesocorticali, Tubero-ipofisari, svolgendo un ruolo di estrema importanza nellaregolazione del sistema extrapiramidale, limbico ed ipotalamo-ipofisario.

I neuroni Serotoninergici sono organizzati principalmente nel nucleo del Rafe.

Cocaina

È un alcaloide che si ottiene dalle foglie della coca (Erythroxylum coca), pianta originaria del Sud America o per sintesi dall’ecgonina.

EFFETTI FARMACODINAMICIAgonista adrenergico.Blocca il recupero (reuptake) di catecolamine e serotonina nel terminale presinaptico:•aumento della quantità di amine biogene a livello delle terminazioni sinaptiche;•aumento di dopamina nelle sinapsi fra le terminazioni dei neuroni che proiettano dall'area tegmentale ventrale ed i neuroni del nucleo accumbens e della corteccia prefrontale mediale.

EFFETTI FARMACODINAMICI

SNC:Euforia, eccitazione, iperattività motoria----ipoattività dei sistemi catecolaminergici.

Periferici:Effetto inotropo e cronotropo positivo.

Vasocostrizione.Aumento pressione sanguigna

MidriasiPallore

SudorazioneAumento della temperatura

Iperglicemia

FARMACOCINETICA

Cocaina cloridrato: ben assorbita per os ed attraverso le mucose (sniffing). Picco ematico a 30-45 minuti.

Breve emivita.

Cocaina base (Crack): assorbimento rapidissimo. Livelli ematici più elevati.

Breve emivita.

Tossicità acuta

Rischio di overdose

SNC:Psicosi tossica(paranoia) Convulsioni

Sistema cardiocircolatorio: Arresto cardiaco, Ischemia cerebrale (ictus)

Tossicità cronica

PsicosiIperprolattinemia

GalattorreaGinecomastia

Riduzione della libido, impotenza

Assunzione nasale cronica: alterazione del trofismo mucosa nasale (perforazione nasale)

Tolleranza, dipendenza, astinenza

La tolleranza fisica si sviluppa in seguito a consumo ripetuto(down-regulation dei sistemi di interazione).

Sindrome di astinenza: si manifesta con comportamento irrequieto, ansioso, depressione.

Amfetamina e derivati

L'amfetamina fu sintetizzata nel 1887. L'uso medico sperimentale delle amfetammine è cominciato negli anni 20. È stato introdotto nella maggior parte del mondo sotto forma di Benzedrina verso la fine degli anni 20.Simpamina era il nome commerciale di un prodotto farmaceutico adrenergico derivato dall'amfetammina, prodotto dalla ditta Recordati e venduto in farmacia senza ricetta sino al 1972. Il primo impiego a larga scala era nel 1942 dal U.S. Army Air Corps in Gran Bretagna durante la seconda guerra mondiale.

Strutturalmente riconducibili alle catecolamine.Gruppo di molecole di origine sintetica (MDA,MDMA).Unica molecola di origine naturale è il Catinone, presente nel KHAT.

EFFETTI FARMACODINAMICIFarmaci con proprietà anoressizzanti e psicostimolanti.Agonisti indiretti del sistema catecolaminergico;inibiscono la ricaptazione di noradrenalina e dopamina ed hanno una discreta capacità inibitoria nei confronti delle monoammino ossidasi. Provocano la deplezione catecolaminergica non vescicole dal terminale assonico.La loro azione si traduce quindi in una maggiore permanenza di neurotrasmettitore a livello sinaptico.

SNC:Euforia, eccitazione, iperattività motoria----ipoattività dei sistemi

catecolaminergici.Effetti anoressizzanti.


VasocostrizioneAumento pressione sanguigna

MidriasiPallore

SudorazioneAumento della temperatura

Iperglicemia

FARMACOCINETICA

Assunte per os, per ev, per inalazione.

Unica eccezione è l’ecstasy (MDMA) per la quale la via orale è stata fino ad ora l’unica via.

MDMA

L’uso inalatorio o endovenoso predispone ad un maggiore rischio ditossicodipendenza.

Tossicità acuta

Rischio di overdose

SNC:Psicosi tossica(paranoia) Convulsioni

Sistema cardiocircolatorio: Arresto cardiaco, Ischemia cerebrale (ictus), crisi ipertermica con coagulazione disseminata (origine idiosincrasica).

Tossicità cronicaPsicosi

IperprolattinemiaGalattorrea

GinecomastiaRiduzione della libido, impotenza

Degenerazione neuronale con compromissione delle funzionicognitive, somatosensorialie motorie.


La tolleranza fisica si sviluppa in misura più intensa rispetto alla cocaina.

Sindrome di astinenza: si manifesta con comportamento irrequieto, ansioso, depressione.

ALLUCINOGENIALLUCINOGENI

Il sistema serotoninergico , attraverso le sue proiezioni verso le diverse areecerebrali, partecipa al controllo di numerose funzioni come il sonno, il tono dell’umorel’ansia, l’aggressività, la motivazione e la ricompensa, l’apprendimento e la memoria,il controllo della fame., le funzioni sessuali, la regolazione dei ritmi circadiani.

Un’alterazione del tono serotoninergico si riflette potenzialmente in una alterazione di tutte le funzioni/parametri fisiologici che la serotonina stessa regola, a livello dell’organismo.


Con il nome generico di Con il nome generico di Allucinogeni Allucinogeni (o (o PsichedeliciPsichedelici)) si indica un gruppo di sostanze si indica un gruppo di sostanze dai nomi più svariati come dai nomi più svariati come polvere d’angelo polvere d’angelo (PCP), (PCP), acido e special K acido e special K (Ketamina)(Ketamina), , tutte accomunate dalla capacità di provocare delle alterazioni, di durata ed intensità tutte accomunate dalla capacità di provocare delle alterazioni, di durata ed intensità variabile a seconda della sostanza, nelle percezioni e nei processi del pensiero, fino a variabile a seconda della sostanza, nelle percezioni e nei processi del pensiero, fino a raggiungere delle vere e proprie allucinazioni "isolate" dal contesto ambientale.raggiungere delle vere e proprie allucinazioni "isolate" dal contesto ambientale.

Psylocina LSD MescalinaPsylocina LSD Mescalina

Si tratta, spesso, di sostanze alcaloidi che agiscono sul rilascio di diversi Si tratta, spesso, di sostanze alcaloidi che agiscono sul rilascio di diversi neurotrasmettitori, e possono avere dei livelli di tossicità più o meno gravi per neurotrasmettitori, e possono avere dei livelli di tossicità più o meno gravi per l'assuntore.l'assuntore.

NH

NO

N

NH2H3CO

H3COOCH3


LSDLSD: 1938 A.Hoffmann sintetizza per la prima volta la : 1938 A.Hoffmann sintetizza per la prima volta la Dietil amide dell’acido lisergicoDietil amide dell’acido lisergico, , che si ottiene da alcaloidi dell’ergot.che si ottiene da alcaloidi dell’ergot.

PsylocinaPsylocina : contenuta nei funghi : contenuta nei funghi Psylocibe Mexicana e SemilanceataPsylocibe Mexicana e Semilanceata

Mescalina Mescalina : contenuta nel Peyote (cactus dell’america centrale).: contenuta nel Peyote (cactus dell’america centrale).

Nel 1938 Albert Hofmann, chimico svizzero dell’industria farmaceutica Sandoz di Basilea, sintetizza diverse sostanze derivate dall’alcaloide della segala cornuta, alla ricerca di nuovi farmaci per il sistema circolatorio. Nei primi esperimenti clinici la venticinquesima sostanza di questa serie —LSD25 o semplicemente LSD — non sembra avere proprietà terapeutiche interessanti. 16 aprile 1943, durante il processo di sintesi dell’LSD, viene colto da malore e per circa due ore presenta uno stato confusionale accompagnato da allucinazioni. Hofmann ritiene che tali effetti siano dovuti a un contatto accidentale con l’LSD anche se, alla luce delle conoscenze del tempo, gli sembra quasi impossibile che una quantità così piccola di una sostanza chimica possa avere effetti psichici tanto rilevanti.Il 19 aprile 1943 il ricercatore ingerisce 0,5 mg di LSD: dopo un certo tempo prova una serie di sensazioni di alterazione della percezione, di depersonalizzazione, di alterazione dello schema corporeo, in parte accompagnate da ansia, ma in parte anche piacevoli. Dimostrato l’effetto allucinogeno dell’LSD la Sandoz lo mette a disposizione degl’istituti di ricerca sotto il nome Delysid, con due indicazioni: «a) In psicoterapia analitica, per indurre stati di rilassamento psichico, particolarmente in presenza di ansia e di nevrosi ossessive. [...]«b) Negli studi sperimentali sulla natura delle psicosi: Sperimentando il Delysid su se stesso, lo psichiatra è in grado di gettare uno sguardo sul mondo delle idee e delle sensazioni dei suoi pazienti».


EFFETTI FARMACODINAMICISostanze con proprietà agoniste per il recettore serotoninergico, normalmente coinvolto nella modulazione dell’umore (corteccia cerebrale).Recentemente è stato messo in evidenza un nuovo effetto consistente nell’alterazione della trasmissione glutammatergica, forse responsabile delle distorsioni cognitive e percettive.

SNC:Alterazione della percezione della realtà e della dimensione spazio-tempo

Alterazione della sfera emotiva e sensoriale (bad tripbad trip e good tripgood trip)


IpertermiaAumento pressione sanguigna

Iperattività dei riflessi muscolariPallore

SudorazioneIpervigilanza

FARMACOCINETICA

Assorbimento massimo per osbuono per via nasale

Gli effetti iniziano dopo 30 minuti dalla somministrazione; durata sino a 12 ore

LSD viene dissolta e diluita per essere applicata su carta od altro materiale e distribuita sotto forma di francobolli (blotter acid): assorbimento transcutaneo

NH

NO

N

Tossicità acuta

SNC: Paranoia ed attacchi di panico ConvulsioniFobie e manie

Bizzarra euforiaComportamenti emotivi compulsivi

Atteggiamento autisticoOverdose: Ipertermia, emorragia, comportamento autodistruttivo

e coma

Tossicità cronicaPsicosi

Flash back (disturbo percettivo post allucinogenodisturbo percettivo post allucinogeno)Rischio di suicidio

Degenerazione neuronale con compromissione delle funzionicognitive


Sviluppano velocemente un alto grado di tolleranza però di breve durata

LSD induce tolleranza anche all’effetto di altri allucinogeni

Le sostanze allucinogene non producono dipendenza fisica Non sono stati mai osservati sintomi d’astinenza dopo uso anche ripetuto nel tempo. In consumatori abituali, però,

generano fenomeni di dipendenza psicologica.

DEPRIMENTI AD AZIONE CENTRALEDEPRIMENTI AD AZIONE CENTRALE

La via di trasmissione GABAergica rappresenta la principale rete di neurotrasmissione a carattere inibitorio del SNC.Tutte le sostanze che potenziano tale via sono dotate di attività deprimente a livello centrale.

L’abuso di queste sostanze è legato alle loro proprietà ansiolitiche.

BENZODIAZEPINEBENZODIAZEPINE

Le benzodiazepine sono una classe di farmaci con proprietà sedative, ipnotiche, ansiolitiche, anticonvulsive, anestetiche e miorilassanti. Le benzodiazepine sono spesso usate per offrire un sollievo di breve durata agli stati di ansia o insonnia grave o inabilitante.Trovano altresì impiego nel trattamento delle crisi convulsive e come coadiuvanti nell'induzione dell'anestesia.

Uno studio francese ha mostrato che circa il 7% della popolazione usa cronicamente benzodiazepine e la percentuale sale al 17% nella popolazione oltre i 65 anni.

SNC:Ansiolisi, ipnosi, miorilasso, azione anticomiziale, sedazione

Periferici:Effetto inotropo e cronotropo.

Riducono la motilità GIAumento pressione sanguigna

Atassia

Non sono dei GABA agonisti, in quanto agiscono su un sito recettoriale che è diverso da quello su cui agisce il GABA (agiscono allostericamente); necessitano della presenza GABA per poter esplicare la loro azione, che è quella di andare a potenziare la trasmissone GABA-ergica (aumento dell’affinità recettoriale per il neurotrasmettitore).


FARMACOCINETICA

Assunte per os, per evPer l’abuso intenzionale si preferiscono composti a rapida insorgenza di

azione (Diazepam-Valium® e Alprazolam-Xanax®).

Diazepam-Valium® Alprazolam-Xanax®

Si può arrivare ad utilizzare dosi fino a 1000 mg die rispetto ai 5-10 mg al giornodella normale prescrizione medica.

Tossicità acuta

Crisi respiratorie soprattutto in individui con malattie polmonaricroniche

Letale in associazione con altri deprimentiCapacità psicomotorie compromesse

Reazioni ematologiche

Tossicità cronica

Sindrome d’astinenzaCapacità psicomotorie compromesse severamente


A lungo termine può essere problematico l'uso di tali sostanze, per lo sviluppo della tolleranza e per il rischio di instaurazione di una dipendenza, fisica e

psichica.La tolleranza si sviluppa per lo più verso gli effetti sedativi della classe, più

difficilmente per gli effetti ansiolitici.

Meccanismo di tolleranza/assuefazione: riduzione del numero o sensibilità dei recettori.

Dopo assunzione per mesi può comparire dipendenza e sindrome d’astinenza, caratterizzata da ansia, agitazione, scatti mioclonici e disturbi del sonno.

Nel caso di assunzioni di dosi elevate si possono avere convulsioni e delirio.

OPPIOIDIOPPIOIDI

La trasmissione nocicettiva gioca un ruolo La trasmissione nocicettiva gioca un ruolo fondamentale nella sopravvivenza dellofondamentale nella sopravvivenza delloindividuo, in quanto è volta a garantire individuo, in quanto è volta a garantire l’integrità dello stesso.l’integrità dello stesso.La sensazione del dolore è evocataLa sensazione del dolore è evocatada stimoli ben precisi su particolari recettorida stimoli ben precisi su particolari recettori((algocettorialgocettori) situati sulla via algogena ) situati sulla via algogena dell’organismo umano.dell’organismo umano.Esistono due tipi di neuropeptidi coinvolti Esistono due tipi di neuropeptidi coinvolti nella trasmissione dell’impulsonella trasmissione dell’impulsoalgogeno: algogeno: sostanza Psostanza P e e encefalineencefaline, rispettivamente, rispettivamentead attività stimolante ed inibente l’impulso ad attività stimolante ed inibente l’impulso algocettivo.algocettivo.

OPPIOIDIOPPIOIDI

Vengono definiti Oppioidi tutte quelle sostanze che presentano una attività farmacologica riconducibile alla morfina (derivati naturali, semisintetici e sintetici).Gli oppioidi esercitano il loro effetto mimando l’azione dei peptidi oppioidi endogeni (encefaline, endorfine e dinorfine) sui loro recettori.Gli effetti sui neuroni locali e sui circuiti intrinseci che modulano il dolore producono analgesia, altri effetti terapeutici ed anche altri effetti collaterali.

Morfina Codeina

I composti appartenenti a questa classe, soggetti ad uso voluttuario, sono essenzialmente eroina e metadone.

L'eroina fu sintetizzata la prima volta nel 1874 dal ricercatore inglese C.R. Wright.Venne risintetizzata nel 1897 da Felix Hoffmann, un chimico tedesco che lavorava per la Bayer (in quel periodo l'acetilazione era una tendenza diffusa per la ricerca di molecole più attive).Hoffmann realizzò l'acetilazione dell'acido salicilico, ottenendo l'Aspirina, e solamente 11 giorni dopo fece altrettanto con la morfina, producendo appunto l'Eroina.L'intento era quello di ottenere una molecola più efficace della codeina nel sedare la tosse, nella tubercolosi e nelle patologie respiratorie.

Fu battezzata commercialmente eroina (dal tedesco "heroisch", eroico, giacché inizialmente la si credeva priva degli spiacevoli effetti collaterali di dipendenza e assuefazione palesati dalla morfina), e cominciò ad essere venduta liberamente dalla multinazionale farmaceutica Bayer dal 1899. Si diffusero pertanto svariate preparazioni farmaceutiche acquistabili liberamente.A parte qualche farmacologo contro corrente, non la si riteneva in grado di dare dipendenza.L'eroina in realtà è molto più potente della morfina; le dosi terapeutiche sono molto più basse e la sua azione ipnotica è minore. La dipendenza è molto forte e si instaura più rapidamente.

OPPIOIDIOPPIOIDI

OPPIOIDIOPPIOIDI

Il Metadone venne sviluppato dalla HOECHST nel 1942 come sostituto della morfina (che durante la guerra era diventata rara in Germania) e brevettato nel 1953 come forte analgesico sotto il nome POLAMIDON.Dagli anni Sessanta, e ad iniziare dagli Stati Uniti, viene utilizzato come sostituto dell'eroina contro le sindromi d'astinenza somatiche.

Sebbene il metadone generi dipendenza, esso è utilizzato come terapia contro le sindromi d'astinenza da eroina e come terapia a mantenimento per i seguenti motivi:Concentrazione nell'arco della giornata quasi costante , basta una somministrazione al giorno. La somministrazione orale non ha gli effetti euforici dell'endovena. E' la presenza di questi affetti ad alimentare la tossicodipendenza. Negli USA ha una certa diffusione come terapia a lungo termine per condizioni dolorose croniche ( spesso per patologie alla schiena).


Sono agonisti dei recettori μ per gli oppioidi.Mimano l’azione degli oppioidi endogeni.

SNC:Analgesia, euforia, convulsioni, deprimono il

centro della respirazioneDeprimono il centro della tosse

Periferici:Riducono pressione sanguigna

Riducono motilità GIRiducono lo svuotamento della vescica

FARMACOCINETICA

Assunte per via ev generalmente.

EROINA:a differenza della morfina, quando iniettata endovena l'eroina provoca un caratteristico flash euforico della durata di circa 30-60 secondi, dovuto al rapido superamento della barriera ematoencefalica e conseguente saturazione dei recettori oppioidi; la rapidità di saturazione dei recettori è anche il motivo per cui i consumatori di eroina prediligono la via di somministrazione endovenosa. L'eroina può essere inoltre fumata o sniffata.

METADONE: vie di somministrazioneOrale:Orale: E' il metodo più facile di somministrazione. Gli svantaggi includono la possibilità di vomitare, le differenti percentuali d'assorbimento da persona a persona, ed il fatto che alcune sostanze non vengono bene assorbite.Iniezione intramuscolare o sottocutanea:Iniezione intramuscolare o sottocutanea: Più rapida e efficente dell'assunzione orale. irritante Iniezione endovenosa:Iniezione endovenosa: Evita tutti gli svantaggi della somministrazione orale. E' possibile un maggiore controllo dei dosaggi e la sostanza è messa in circolazione con un ritardo minimo. E' anche il mezzo più pericoloso per via della rapidità di diffusione. reazioni allergiche.

Tossicità acuta

OverdoseDepressione del centro del respiro

SedazioneReazioni ematologiche

Stipsi

Tossicità cronica

DipendenzaImpotenza Amenorrea


Forte tolleranza e dipendenza nei confronti degli oppioidiIl Metadone assunto per os tende a dare minor tolleranza

Sindrome d’astinenzaAnsia, irritabilità, disforia

InsonniaDiarrea e vomito

IperalgesiaTachicardia

CANNABINOIDICANNABINOIDI

Gli endocannabinoidi sono una famiglia di messaggeri lipidici che si legano agli stessirecettori ai quali si lega il delta 9-THC e vengono sintetizzati da precursori di membranasu richiesta dell’organismo.Nel SNC regolano il rilascio neurotrasmettitoriale.A differenza di altri neurotrasmettitori, gli endocannabinoidi non vengono sintetizzati ed immagazzinati in vescicole.

Il sistema degli endocannabinoidi regola:

•regolazione dei circuiti cerebrali del vomito regolazione dei circuiti cerebrali del vomito •meccanismi che modulano l'appetito meccanismi che modulano l'appetito •attività analgesica attività analgesica •processi che regolano la memoria processi che regolano la memoria •proprietà anticonvulsivanti proprietà anticonvulsivanti •azione vasodilatatoria e ipotensiva azione vasodilatatoria e ipotensiva •regolazione dei processi riproduttivi regolazione dei processi riproduttivi •modulazione della risposta immunitaria modulazione della risposta immunitaria

CANNABINOIDICANNABINOIDI

I cannabinoidi sono una classe di metaboliti secondari presenti nella Canapa (Cannabis indica e sativa), caratterizzati dalla capacità di mimare substrati endogeniovvero gli endoicannabinoidi.

I più importanti da un punto di vista farmacologico sono il delta 9-THC, il cannabinoloed il cannabidiolo.Il contenuto di THC nella marijuana di "buona qualità" è nell'ordine di 0.5-1% nelle foglie grandi, 1-3% nelle foglie piccole, 3,7% nei fiori, 5-10% nelle Brattee, 14-25% nella resina ed oltre il 60% nell'olio. Quantità maggiori di THC sono prodotte da specie selezionate.


I cannabinoidi presentano la capacità di poter interagire in maniera non del tutto chiara con il ligando endogeno.Sono agonisti endocannabinoidergici.

E’ noto che la marjiuana influenza nell’uomo le funzioni sensoriali, psicomotoriee cognitive.Gli effetti sono soggettivi: alterazione della neurotrasmissione individuo-specifica.

SNC:Analgesia, euforia, spersonalizzazione

(sindrome amotivazionale)Distorsione della percezione spazio-tempo,

della sfera cognitiva ed affettivaAzione ipno-narcotica

Riduzione della capacità di concentrazioneIncoordinazione motoria

Periferici:Riduzione pressione sanguigna

BradicardiaAbbassamento della temp corporea

FARMACOCINETICA

La marjiuana e l’ hashish vengono generalmente assunte attraverso la via polmonare.

L’emivita del THC è notevole e pari a circa 30 ore (riscontrabile nelle urine e nel sangue dopo alcuni giorni)

I cannabinoidi si accumulano nei tessuti

Tossicità acuta

Sindromi letargicheIncoordinazione motoria

XerostomiaDisorientamentoDelirium tremens

Iperemia congiuntivale

Tossicità cronica

Rischio di infarto aumentatoPsicosi

Alterazione della sfera emotiva


Si instaura facilmente tolleranzaLa dipendenza è più di natura psicologica (quella fisica è inferiore

a quella per alcool, oppioidi e nicotina)

Sindrome d’astinenzaAnsia, irritabilità, disforia

InsonniaAnoressia

Aumento della sudorazione

GRAZIE PER LA CORTESE ATTENZIONE

Stupefacenti Aspetti farmaco-tossicologici Relatore Dott. Claudio Battilocchio Dip. Chimica e...

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