(Studio COLT TWO) - nicsonet.it · Università degli studi di Pisa AZ-USL 5 PRESIDIO OSPEDALIERO DI...

Protocollo Studio Colt-Two- versione 1.1 del 18/07/2016

Studio pilota di prevenzione della neurotossicità perifericaiatrogena con acido(R)-alfa-lipoico, in pazienti con diagnosi di

carcinoma mammario sottoposte ad una chemioterapiaadiuvante o neoadiuvante con paclitaxel settimanale.

(Studio COLT TWO)

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Fondazione per le Attività

di Ricerca in Oncologia

Università deglistudi

di Pisa

U.O. ONCOLOGIA MEDICA,AZ-USL 5 PRESIDIO OSPEDALIERO DI

PONTEDERA


COORDINATORI DELLO STUDIO

Dr. Giacomo Allegrini

Azienda Usl Toscana Nord Ovest, ZonaValdera - Alta Val di Cecina, U.O.C.Oncologia Medica, P.O. “Felice Lotti”,Pontedera

Tel.: 0587-273104

Fax: 0587-273433

e@mail: [email protected]

Prof. Alfredo Falcone

Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana,U.O. Oncologia Medica II Universitaria-Polo Oncologico, Ospedale S. Chiara,Pisa

Tel.: 050-992466/3

Fax: 050-992069


ALTRI SPERIMENTATORI

Dr. Luigi Coltelli

Dr.ssa Laura Ginocchi

Dr.ssa Sara Lucchesi


Tel.: 0587-273210/450

Fax: 0587-273433

e@mail: [email protected],

[email protected], [email protected]

Dr. Andrea AntonuzzoDr. Andrea FontanaDr.ssa Barbara Salvadori

Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana,U.O. Oncologia Medica II Universitaria-Polo Oncologico, Ospedale S. Chiara, Pisa

Tel.: 050-992466/3

Fax: 050-992069


[email protected]

[email protected]

Prof. Romano DanesiDr. Guido Bocci

Università di PisaDipartimento di Medicina Clinica eSperimentale

Tel.: 050-222632/2218756

fax: 050 2218758

e@mail:

[email protected]

[email protected]

Dr. Renato Galli Dr.ssa Gianna GambacciniDr.ssa Enrica Casini

Azienda Usl Toscana Nord Ovest, ZonaValdera - U.O. Neurofisiopatologia, P.O.“Felice Lotti”, Pontedera

Tel.: 0587273204

Fax: 0587273471

e@mail:

[email protected]

[email protected]

[email protected]

CLINICAL TRIAL ADMINISTRATION E DATA MANAGMENT

Dr. Luca BoniITT, Istituto Toscano Tumori, Via TaddeoAlderotti, 26/N, 50139 Firenze

Tel.: 055-7944582

Fax: 055-

e@mail:[email protected]

Dr.ssa Chiara Finale


Tel.: 0587-098707

Fax: 0587-098709


[email protected]

2

mailto:[email protected]

mailto:e@mail

mailto:e@mail





mailto:[email protected]%[email protected]

mailto:[email protected]%[email protected]

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mailto:e@mail

mailto:e@mail

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ELENCO CENTRI PARTECIPANTI:

Studio pilota di prevenzione della neurotossicità periferica iatrogena con acido(R)-alfa-lipoico, in pazienti con diagnosi di carcinoma mammario sottoposte ad una

chemioterapia adiuvante o neoadiuvante con paclitaxel settimanale.

(Studio COLT TWO)

CITTA’ RESPONSABILE INDIRIZZO

PONTEDERA

(Centro coordinatore)Dr. Giacomo Allegrini

Azienda Usl Toscana Nord Ovest, ZonaValdera - Alta Val di Cecina, U.O.C. OncologiaMedica, P.O. “Felice Lotti”, Pontedera

PISA Prof. Alfredo FalconeAz.Ospedaliero-Universitaria Pisana, U.O. Oncologia Medica Universitaria-Polo Oncologico, Ospedale S. Chiara, Pisa.

MASSA Dr. Andrea MambriniAzienda Usl Toscana Nord Ovest, ex Usl 1 Massa e Carrara, U.O. Oncologia Medica, P.O. di Massa

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di PisaU.O. ONCOLOGIA MEDICA,AZ-USL 5 PRESIDIO OSPEDALIERO DI

PONTEDERA


PISTOIA Dr. Marco Di LietoAzienda Usl Usl 3 Pistoia, U.O. Oncologia Medica, P.O di Pistoia

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INDICE

SINOSSI………………………………………………………………...…………………………………...………..Pag. 7

1.0 INTRODUZIONE……………………………………………………………………………………………….…Pag.18

1.1 Il carcinoma mammario: incidenza…………………….…………………….…………………….Pag. 18

1.2 Il trattamento medico adiuvante con ormono terapia…………………….……………..……...Pag. 18

1.3 Il trattamento chemioterapico adiuvante secondo lo schema CMF………….…………..….Pag. 19

1.4 La chemioterapia adiuvante con antracicline……………………………………………..…….Pag. 20

1.5 La chemioterapia adiuvante a base di antracicline e taxani………….………..…….………..Pag. 21

1.6 La neuropatia periferica iatrogena da taxani….…………….…………………….……………..Pag. 25

1.7 Acido α-lipoico e prevenzione della neuropatia periferica.….……………………………..….Pag. 27

2.0 RAZIONALE………………………………………………………………………………………………………Pag. 31

3.0 OBIETTIVI…………………………………………………………………………………………….....……..…Pag. 34

3.1 Primario…………………………………………………….…………………….……...……………...Pag. 34

3.2 Secondari………………………………………………………………………………..…………..….Pag. 34

4.0 SELEZIONE PAZIENTI……………………………………………………………………………………....…Pag. 35

4.1 Criteri di inclusione…………………….………………………………………………………..…....Pag. 35

4.2 Criteri di esclusione…………………………………………………………………..…………..…..Pag. 35

5.0 DISEGNO DELLO STUDIO E ANALISI STATISTISTICA DEI DATI………………...…..………………..Pag. 37

6.0 PIANO DI TRATTAMENTO……………………………………………………………………………………Pag. 38

6.1 Il trattamento concomitante…………………….…………………………………………………...Pag. 39

6.1.1 Trattamento concomitante alla chemioterapia…………………………………………………Pag. 39

6.1.2 Trattamento concomitante alla chemioterapia in associazione a Liponax Sol

®/Placebo……………………………………………………………………………………………..……..Pag. 39

6.2. Metodi contraccettivi…………………………………………………………………………………Pag. 39

6.3 Durata del trattamento…………………………………………………………………...……….….Pag. 40

6.4 Durata dello studio…………………………………………………………………….……...………Pag. 40

6.5 Valutazione rischio/beneficio……………………………………………………………………….Pag. 40

7.0 VALUTAZIONE PRE-TRATTAMENTO, DURANTE TRATTAMENTO E FOLLOW-UP………...………Pag. 41

5


7.1 Valutazione pre-trattamento…………………….…………………………………………………...Pag. 41

7.2 Valutazione durante il trattamento……………..………………………………………...……..….Pag. 41

7.3 Valutazione al termine del trattamento………...……………………………………………….....Pag. 41

7.4 Analisi di farmacocinetica…………………………………………………………………………...Pag. 42

7.5 Velocità di conduzione nervosa…………………………………………………………………….Pag. 42

7.6 Follow-up………………………………………………………………………………………………..Pag. 42

7.7 Tossicità attese durante il trattamento………………………………………………………….…Pag. 43

7.8 Terapie concomitanti in caso di tossicità………..……………………………………………….Pag. 43

8.0 CRITERI DI VALUTAZIONE DELLA TOSSICITA’, DELLA QUALITA’ DI VITA…………………….…..Pag. 45

9.0 RIDUZIONE DI DOSE…………………………………………………………………………………..……….Pag. 46

10.0 CONSIDERAZIONI ETICHE…………………………………………………………………...………..…Pag. 48

10.1 Consenso informato………………..…………………….……………………………………...Pag. 48

11.0 DATA MANAGMENT……………………………………………………………………………….………Pag. 49

11.1 Centri partecipanti…………………………………..…………………………………………...Pag. 49

11.2 Arruolamento……………………………………………………………………………………...Pag. 49

11.3 Gestione e monitoraggio dati……………………………………………………………….….Pag. 50

12.0 EVENTI AVVERSI…………….……………………………….………………………………………………..Pag. 51

BIBLIOGRAFIA…………………….…………………………………………………………………………………Pag. 52

APPENDICI…………………………………………………………………………..……………………………..…Pag. 58

APPENDICE I (Dichiarazione di Helsinki)…….………………………...………………………..…....Pag. 58

APPENDICE II (ECOG PS)……………………..……………………………………………………..…..Pag. 63

APPENDICE III (Flow chart)………………….………………………………………..……………..….Pag. 64

APPENDICE IV (lettera informativa per il paziente)……………………………………………..…..Pag. 65

APPENDICE V (lettera informativa per il paziente- allegato)………….……………………………Pag. 73

APPENDICE VI (Consenso informato)………………………….…………………………………...…Pag. 74

APPENDICE VII (consenso informato-analisi farmacocinetica)…………………………………..Pag. 78

APPENDICE VIII (consenso alla visita neurologica e alla valutazione della velocità di conduzione

nervosa)…………………………………………………………………………………………………..….Pag. 80

APPENDICE IX (lettera per il medico curante)…………..……………………………………….......Pag. 82

APPENDICE X (criteri NCI)……………….…………………………………………………………….…Pag. 89

APPENDICE XI (Scheda di valutazione della NP sensoriale periferica)..………………………..Pag. 91

APPENDICE XII (ADL e IADL)…..……………………………...………………………………………..Pag. 93

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APPENDICE XIII (FACT/Taxane)………………...………………………………………………..…….Pag. 96

APPENDICE XIV (moduli segnalazione SAE)………………………………………………………….Pag. 99

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Studio COLT TWO

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SINOSSII/VII

Studio pilota di prevenzione della neurotossicità perifericaiatrogena con acido(R)-alfa-lipoico, in pazienti con

diagnosi di carcinoma mammario sottoposte ad unachemioterapia adiuvante o neoadiuvante con paclitaxel

settimanale. Studio COLT TWO

RAZIONALE1)

1) La chemioterapia adiuvante migliora la sopravvivenza delle pazienticon diagnosi di carcinoma mammario in stadio precoce.

2) I risultati di studi clinici hanno dimostrato come la chemioterapiaadiuvante determini una maggiore efficacia antitumorale, quando sonoutilizzati schemi che comprendano antracicline e taxani, rispetto allesole antracicline, soprattutto nelle pazienti a più alto rischio di ripresa dimalattia (con linfonodi ascellari positivi).

3) Lo studio di Sparano e Coll., condotto in donne con diagnosi dicarcinoma mammario stadio I-III, ha dimostrato come il paclitaxelsomministrato con una schedula settimanale sia superiore, in termini diefficacia, ad un trattamento trisettimanale, dopo un trattamento conantracicline, con un vantaggio sia in termini di ripresa di malattia(HR=1,27; 98,3% CI 1,03-1,57; p=0,006), che di sopravvivenza(HR=1,32; 98,3% CI 1,02-1,72; p=0,01).

4) Sulla scorta dei risultati di questo e di altri studi condotti nel settingadiuvante, il trattamento adiuvante con paclitaxel settimanale èdiventato uno schema ampiamente utilizzato. I dati relativi alla tossicitàdella schedula settimanale di paclitaxel nello studio di Sparano, hannoevidenziato un’incidenza di neurotossicità di grado ≥2 del 27%, di cuil’8% è rappresentato da neurotossicità di grado 3-4.

5) L’incidenza di neuropatia da trattamento con paclitaxel nel carcinomamammario correla con la schedula di somministrazione (2%-12% dineutossicità G3-G4 nella schedula trisettimanale rispetto al 9%-24%della schedula settimanale), tempo di infusione (12% di neurotossicitàG3-G4 per l’infusione in 3 ore rispetto al 24% per l’infusione in 1 ora) edose cumulativa (con prevalenza di insorgenza nella schedulasettimanale ad un dosaggio cumulativo di 200-300 mg/mq).

6) La neurotossicità periferica (NP) è una complicanza importante deltrattamento chemioterapico. Come dimostrato dall’analisi retrospettivadi Tanabe, condotta in donne con carcinoma mammario operato esottoposte a chemioterapia adiuvante con paclitaxel, la NP risulta soloparzialmente reversibile, con una persistenza ad 1 anno dal termine deltrattamento del 64% e a 3 anni del 41%. Inoltre, l’insorgenza di NPdurante il trattamento chemioterapico può causare la riduzione o lasospensione precoce della chemioterapia stessa fino in circa il 10% deicasi, impattando sull'efficacia terapeutica.

7) La NP indotta da paclitaxel è causata dalla disgregazione della strutturadei microtubuli assonali, composti prevalentemente da β-tubulina,mediata verosimilmente dalla formazione di radicali liberi dell’ossigeno

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(ROS), con conseguente alterazione del sistema di trasportoassoplasmico e successiva morte cellulare. La produzione di ROS,indipendentemente dall’origine, incide negativamente sulla funzionalitàneuronale, poiché, da un lato, riduce l’apporto di fattori nutritivi e diossigeno e dall’altro danneggia le membrane dei neuroni, responsabilidella conduzione nervosa. Ne consegue che più è rapida ed efficacel’attività antiossidante, minore sarà il danno cellulare, contribuendo alrecupero della funzionalità neuronale.

8) Attualmente non esiste uno standard terapeutico per la prevenzionedella NP da paclitaxel.

9) L’acido α-lipoico (ALA) è una molecola anfipatica che svolge l'attività dicofattore per numerosi enzimi, coinvolti in molte reazioni cellulari,implicati, soprattutto, nel metabolismo glucidico e lipidico. La sua azionedi promotore del glutatione, il più potente antiossidante intracellulare, gliconferisce una elevata azione antiossidante.

10) Guo e Coll. hanno condotto uno studio clinico per valutare il ruolo diALA versus placebo nel prevenire la NP indotta da un trattamentochemioterapico a base di sali di platino (oxaliplatino e cisplatino) inpazienti con diagnosi di tumore gastroenterico, polmonare egenitourinario. I risultati dello studio hanno evidenziato la sicurezzaclinica della formulazione orale solida di ALA in questo setting dipazienti, senza impatto sull'attività antitumorale del trattamentochemioterapico. L'incidenza di NP non differiva nei due bracci ditrattamento (neurotossicità G 3-4 3% vs 5%, G1-2 27% vs 27%, p>0.05,rispettivamente per ALA vs placebo).

11) I dati farmacocinetici hanno dimostrato, in generale, come laformulazione orale solida di ALA presenti una scarsa solubilità inambiente acido, una elevata instabilità ed una rapida degradazioneenzimatica; tali fattori ne determinando una scarsa biodisponibilità, paria circa il 37%, ed una breve emivita, e possono essere alla basedell’inefficacia terapeutica sul controllo della neurotossicità chemio-indotta.

12) Le analisi precliniche e di farmacocinetica di Chang e Carlson hannodimostrato come una diversa formulazione orale di ALA, liquidapiuttosto che solida, con l’utilizzo della sola forma enantiomerica Rsalificata (R-ALA), ne incrementino la biodisponibilità plasmatica,potenziandone l’efficacia clinica.

13) Recentemente, i dati degli studi di Ceriello e Giacco hanno evidenziatouna maggiore attività della formulazione orale liquida di R-ALA (LiponaxSol ®), rispetto alla formulazione solida di ALA, nella riduzionedell’incidenza della neurotossicità diabetica.

14) Alla luce dei risultati degli studi condotti nel setting di pazienti conneuropatia diabetica, Liponax Sol ® 300 mg fl è stato registrato comeintegratore alimentare coadiuvante nel trattamento di polineuropatiediabetiche, neuropatie periferiche sensoriali, dolore neuropatico conparestesie, radicolopatie, sindromi canalicolari e piede diabetico.

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15) Sulla base di questi presupposti, è stata condotta, presso il nostrocentro, una valutazione sul ruolo terapeutico di ALA in 24 pazienti cheavevano sviluppato una NP durante il trattamento chemioterapicoadiuvante o neoadiuvante con paclitaxel settimanale, in associazione atrastuzumab nelle donne Her2 positive. Alle pazienti è statosomministrato Liponax Sol ® 300 mg 1 fl die continuativamente fino adevidenza clinica di peggioramento o risoluzione della NP. Il trattamentosi è dimostrato attivo in termini di controllo della NP in 20 (83.3%)pazienti, consentendo di terminare la chemioterapia in 21 (87.5%)pazienti.

16) Partendo da queste premesse, abbiamo disegnato uno studiomulticentrico, randomizzato, in doppio cieco, di fase II, comparativo conlo scopo di andare a valutare il ruolo della nuova formulazione liquidaorale di ALA nella prevenzione della NP in donne con diagnosi ditumore mammario sottoposte ad una chemioterapia adiuvante oneoadiuvante con paclitaxel settimanale.

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SINOSSIII/VII

Studio pilota di prevenzione della neurotossicitàperiferica iatrogena con acido(r)-alfa-lipoico, in pazienticon diagnosi di carcinoma mammario sottoposte ad unachemioterapia adiuvante o neoadiuvante con paclitaxel


OBIETTIVI

Primario

- Valutare l’efficacia della formulazione liquida orale di acido (R)-α-lipoicorispetto al placebo nella prevenzione della neuropatia periferica (NP) sensorialein donne con diagnosi di carcinoma mammario sottoposte a chemioterapiaadiuvante o neoadiuvante con paclitaxel somministrato con schedulasettimanale.La comparsa di NP sensoriale verrà valutata in accordo alla scala NCI-CTCversione 4.03. Le pazienti in cui sarà stato osservato un grado di NPsensoriale ≥2 verranno classificate come fallimenti del trattamento preventivo.

Secondari

- Valutare le tossicità legate al trattamento con Liponax Sol ®.

- Valutare l’impatto del trattamento con Liponax Sol ® sulla qualità di vita dellepazienti attraverso l’uso di test validati (FACT/Taxane versione 4).

- Stimare l’incidenza della NP sensoriale.

- Stimare il tempo di insorgenza della NP sensoriale.

- Stimare il tempo di risoluzione della NP sensoriale.

- Valutare tutte le tossicità correlate al trattamento chemioterapico inassociazione ad acido (R)-α lipoico/placebo.

- Valutare in un gruppo di pazienti la cinetica di paclitaxel.

- Valutare la velocità di conduzione in un gruppo di pazienti che abbianosviluppato una NP sensoriale di grado ≥ 2.

CRITERI DIINCLUSIONE

1) Donne con diagnosi istologica di carcinoma della mammella infiltrantecandidate a chemioterapia adiuvante o primaria con schedulaterapeutica contenente paclitaxel settimanale in monoterapia ±trastuzumab quando indicato;

2) Età ≥ 18 anni;

3) ECOG PS 0-1;

4) Compliance adeguata all'assunzione domiciliare dell'acido Liponax Sol®/placebo.

5) Consenso informato firmato e datato.

Per quanto riguarda gli schemi chemioterapici sequenziali, sarà possibilerandomizzare le pazienti anche dopo l’inizio del trattamento chemioterapico,purché non sia ancora iniziato il trattamento con paclitaxel.

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In caso di Her2 positività, sarà possibile somministrare trastuzumab inassociazione a paclitaxel, per poi proseguirlo in monoterapia al terminedella chemioterapia.

CRITERI DIESCLUSIONE

1) Diabete, secondo la definizione dell’ADM:

- riscontro di almeno due valori di glicemia a digiuno ≥ 126 mg/dl (perdigiuno si intende almeno 8 ore di astensione dal cibo);

- riscontro di glicemia casuale ≥ 200 mg/dl indipendentementedall’assunzione di cibo, in presenza di sintomi tipici della malattia(poliuria, polidipsia calo ponderale);

- glicemia 2 ore dopo carico orale di glucosio ( OGTT ) ≥ 200 mg/dl(eseguito con 75 g di glucosio).

2) Neuropatie preesistenti (polineuropatie diabetiche, radicolopatie,sindromi canalicolari, neuropatia insorta durante il trattamentochemioterapico che precede la schedula di paclitaxel in monoterapia);

3) Storia di abuso di alcool o sostanze stupefacenti;

4) Sindromi da malassorbimento;

5) Gastrectomia totale o parziale;

6) Infezioni in atto o malattie metaboliche scompensate;

7) Assunzione di integratori di qualsiasi tipo;

8) Precedenti trattamenti chemioterapici a base di taxani o Sali di platino;

9) Donne in gravidanza o in allattamento;

10) Ipersensibilità ai componenti di Liponax Sol/placebo.

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SINOSSIIII/VII

Studio pilota di prevenzione della neurotossicitàperiferica iatrogena con acido(R)-alfa-lipoico, in pazienticon diagnosi di carcinoma mammario sottoposte ad unachemioterapia adiuvante o neoadiuvante con paclitaxel


DISEGNODELLO STUDIO

Studio multicentrico, randomizzato verso controllo-placebo, in doppio cieco, difase II, comparativo di prevenzione della NP sensoriale iatrogena con acido(R)-α-lipoico.Assumendo che la proporzione di fallimenti, riscontro di NP sensoriale digrado ≥ 2, nel braccio trattato con placebo sia pari al 27%, la formulazioneliquida orale di a acido (R)-α-lipoico verrà considerata promettente per iltrattamento preventivo della NP sensoriale da paclitaxel nel caso dovessedimostrarsi in grado di portare la proporzione di fallimenti al 15%,corrispondente ad una riduzione relativa del 44%. Arruolando un totale di 276 pazienti, con un rapporto di assegnazione 1:1,corrispondente a 138 pazienti per braccio, lo studio avrà una potenza pari al90%, nei confronti di un test del chi-quadrato per eterogeneità ad una coda edun tasso di errore di I° tipo del 15%. Un tasso di errore di I° tipo di questaentità è giustificato dalla natura esplorativa dello studio, che si prefigge diverificare se esistano evidenze cliniche preliminari relative alla capacità diprevenire la NP sensoriale durante trattamento con paclitaxel da parte dellaformulazione liquida orale di acido (R)-α-lipoico.

Al momento della randomizzazione, le pazienti verranno stratificate per:

- Età ≥ 65 anni vs ≤ 65 anni;- Trattamento concomitante con trastuzumab o meno;- Precedente trattamento chemioterapico prima dell’inizio della schedula

settimanale di paclitaxel o meno.

PIANO

DITRATTAMENTO

Le pazienti arruolate in studio saranno sottoposte a trattamentochemioterapico adiuvante o neoadiuvante comprensivo di 12somministrazioni settimanali di paclitaxel in associazione ad Liponax Sol ® oplacebo e randomizzate 1:1 in uno dei seguenti bracci di trattamento:

Braccio A: Paclitaxel 80 mg/mq e.v. in 500 ml di soluzione fisiologica NaCL0.9% in 60-90 minuti con somministrazione settimanale per 12 settimaneconsecutive associato all’assunzione orale di Liponax Sol ® 300 mg 1 fl al die,dal primo giorno della prima somministrazione di paclitaxel fino al settimogiorno dopo la dodicesima somministrazione di paclitaxel.

Braccio B: Paclitaxel 80 mg/mq e.v. in 500 ml di soluzione fisiologica NaCL0.9% in 60-90 minuti con somministrazione settimanale per 12 settimaneconsecutive associato all’assunzione orale di Placebo 1 fl al die, dal primogiorno della prima somministrazione di paclitaxel fino al settimo giorno dopo

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la dodicesima somministrazione di paclitaxel.

Le pazienti possono aver ricevuto un trattamento adiuvante a base diantracicline prima dell’inizio della schedula settimanale di paclitaxel.

E' consentita l'associazione di trastuzumab a paclitaxel nelle pazienti Her2 positive.

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SINOSSIIV/VII




VALUTAZIONI

DA

EFFETTUARSI

PRE-TRATTAMENTO

DURANTE ILTRATTAMENTO

E FOLLOW-UP

VALUTAZIONE BASALE

Entro 1 settimana dall’inizio della terapia con paclitaxel:

- Raccolta dell’anamnesi;

- Compilazione da parte del paziente del Test FACT/Taxane (versione 4).

VALUTAZIONE DURANTE IL TRATTAMENTO

Ad ogni somministrazione settimanale di paclitaxel:

- valutazione della NP sensoriale (incluso grading, tempo di insorgenza dall’ini-zio della chemioterapia con paclitaxel, tempo di miglioramento/risoluzione daltermine della chemioterapia con paclitaxel) attraverso la compilazione dellascheda di raccolta dati “Scheda di valutazione settimanale della neurotossicitàperiferica sensoriale”.

- Esame obiettivo;

- Due prelievi ematochimici a digiuno (almeno 8 ore di astensione dal cibo)

volto a valutare il valore basale della glicemia;

- Prelievo della BHCG per escludere una gravidanza nelle pazienti non ancorain menopausa;

- valutazione delle eventuali tossicità riscontrate durante il trattamento, inaccordo alla scala NCI-CTC versione 4.03.

Alla VI somministrazione settimanale di paclitaxel le pazienti dovrannocompilare:

- Test FACT/Taxane (versione 4).

AL TERMINE DELLA TERAPIA CON PACLITAXEL

- Valutazione della NP sensoriale (incluso grading, tempo di insorgenza dall’i-nizio della chemioterapia con paclitaxel, tempo di miglioramento/risoluzionedal termine della chemioterapia con paclitaxel) attraverso la compilazione del-la scheda di raccolta dati “Scheda di valutazione settimanale della neurotossi-cità periferica sensoriale”. - Compilazione da parte del paziente del Test FACT/Taxane (versione 4).

OGNI MESE FINO ALLA RISOLUZIONE DELLA NEUROTOSSICIA’

- valutazione della NP sensoriale (incluso grading, tempo di insorgenza dall’ini-zio della chemioterapia con paclitaxel, tempo di miglioramento/risoluzione daltermine della chemioterapia con paclitaxel) attraverso la compilazione della

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“Scheda di valutazione settimanale della neurotossicità periferica sensoriale”.


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SINOSSIV/VII




ANALISI DI

FARMACO

CINETICA

Per le prime 20 pazienti in studio che avranno dato il loro consenso (10pazienti per ciascun braccio di trattamento) verranno eseguiti dei prelievi disangue venoso periferico di farmacocinetica, al primo e al terzo ciclo ditrattamento con paclitaxel, ai seguenti time points: - basale;- a fine infusione di paclitaxel;- dopo 30 minuti, dopo 1 ora, dopo 2 ore, dopo 3 ore, dopo 6 ore dalla finedell’infusione di paclitaxel.

VELOCITA’ DICONDUZIONE

NERVOSA

Per un gruppo di pazienti, che avranno dato il loro consenso, e che in corso ditrattamento con paclitaxel svilupperanno una NP sensoriale di grado ≥ 2,verrà eseguita una visita neurologica clinica con la valutazione della velocitàdi conduzione nervosa su nervo ulnare, nervo sciatico popliteo esterno enervo surale, bilateralmente.

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SINOSSIV/VII




DURATA DELTRATTAMENTO

Il trattamento verrà proseguito per tutte le somministrazioni previste e sospesosolo per:

tossicità inaccettabile (eventi avversi gravi);

rifiuto del paziente a proseguire.

TOSSICITÀATTESE

Le tossicità saranno valutate con i criteri NCI versione 4.03 (vedi inappendice).

DURATADELLO STUDIO

Il reclutamento inizierà dopo approvazione da parte del Comitato Etico e avràla durata di tre anni.

CENTRIPARTECIPANTI

La U.O.C. Oncologia Medica dell’Ospedale F. Lotti (Pontedera), la U.O.Oncologia Medica dell’Ospedale S. Chiara (Pisa), la U.O Oncologia Medicadell’Ospedale di Massa Carrara, la U.O. Oncologia Medica di Pistoia.

La U.O. Farmacologia Clinica della Azienda USL Toscana Nord Ovest,Ospedale S. Chiara, Pisa.

La U.O. Neurofisiopatologia dell’Ospedale F. Lotti (Pontedera).

L’analisi dei dati sarà svolta dal Dr. Luca Boni Responsabile del Clinical TrialsCoordinating Center (CTCC), Istituto Tumori Toscana (ITT), presso ilDepartment of Oncology AOU Careggi.

REGISTRAZIONEDEI PAZIENTI

La registrazione e successiva randomizzazione sarà centralizzata e verràeseguita dal Dr. Luca Boni, tramite la compilazione di una scheda diregistrazione telematica, disponibile sul sito www.eclintrials.org.

DATAMANAGEMENT

Il centro raccolta dati è l’ufficio sperimentazioni cliniche dell’U.O. Onco-logia Medica di Pontedera che può essere contattato al n° 0587-098707o a mezzo fax al n°0587-098709.

Le schede raccolta dati dovranno essere inviate periodicamente al cen-tro raccolta dati a mezzo fax o per corriere espresso

I data management dello studio verranno effettuatati dall’ Ufficio Speri-mentazioni Cliniche della U.O.C. Oncologia Medica di Pontedera centrocoordinatore dello studio mediante visite periodiche di personale incari-cato a questo scopo per la verifica dei dati inseriti nel database dello stu-dio.

Qualsiasi evento avverso serio che si verifichi durante il periodo dello studiodeve essere segnalato e seguito fino a risoluzione. La segnalazione deveessere fatta entro 24 ore dall’insorgere dell’evento al centro coordinatore dellostudio presso l’ Ufficio Sperimentazioni Cliniche della U.O. Oncologia Medicadi Pontedera inviando l’apposita scheda che si trova nelle appendici del

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protocollo via fax al numero 0587-098709.

GESTIONE

SAE

Per evento avverso (AE) si considera qualunque segno, sintomo o malattia che sisviluppa o peggiora durante il trattamento in studio. Qualsiasi malattiaintercorrente deve essere registrata come un evento avverso.Anomalie di laboratorio devono essere considerate eventi avversi quando:

determinano abbandono dallo studio sono associate a evento avverso serio necessitano di trattamento o di ulteriori accertamenti

Si definisce evento avverso serio (SAE) qualsiasi evento avverso chedetermini:

decesso pericolo di vita ospedalizzazione inabilità persistente

Qualsiasi SAE che si verifichi durante il periodo dello studio deve esseresegnalato e seguito fino a risoluzione. La segnalazione deve essere fattaentro 24 ore dall’insorgere dell’evento all’ Ufficio Sperimentazioni Clinichedella U.O. Oncologia Medica di Pontedera inviando l’apposita scheda che sitrova nelle appendici del protocollo via fax al numero 0587/098709.

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SINOSSIVI/VI

Studio pilota di prevenzione della neurotossicità perifericaiatrogena con acido (R)-α-lipoico, in pazienti con diagnosidi carcinoma mammario sottoposte ad una chemioterapia

adiuvante o neoadiuvante con paclitaxel settimanale.Studio COLT TWO

FLOW CHART DELLO STUDIO

VALUTAZIONE

VISITA

BASALE

Ad ogni

ciclo di

paclitaxel

Al VI ciclo

di

paclitaxel

Al termine

della terapia

con

paclitaxel*

Ogni mese fino

alla risoluzione

della

neurotossicità

Anamnesi X

Esame obiettivo X

Due prelievi ematici della glicemia a digiuno X

Prelievo ematico BHCG X

Valutazione della NP

incluso grading, tempo di insorgenza dall’inizio della chemioterapia con paclitaxel, tempo di miglioramento/risoluzione dal termine della chemioterapia con paclitaxel

X X X

Valutazione della tossicitàcriteri NCI X X X

Test FACT/GOG-NTX-12X X X X

21


1.0 INTRODUZIONE

1.1 Il Carcinoma mammario: incidenza

Il carcinoma della mammella è la neoplasia maligna del sesso femminile a più elevata

incidenza nei paesi industrializzati. In Italia ogni anno si registrano circa 40.000 nuovi casi

e 11.000 decessi. Questi dati rendono chiaramente conto di come il carcinoma della

mammella sia da considerarsi una patologia ad elevato impatto sociale. Dal 1990 è stata

osservata una netta riduzione del tasso di mortalità per il carcinoma mammario in

particolare nei paesi occidentali, dovuta ad una più ampia diffusione delle campagne di

screening e per i progressi ottenuti nel campo della terapia medica adiuvante,

chemioterapica ed ormonoterapica.1

1.2 Il trattamento medico adiuvante con ormonoterapia

I risultati di numerosi studi clinici hanno dimostrato l’ efficacia della ormonoterapia

adiuvante con tamoxifen nel trattamento delle pazienti con diagnosi di carcinoma

mammario. La meta-analisi dell’ Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group

(EBCTCG) condotta su circa 15.000 pazienti, ha confermato dopo un follow up mediano di

circa 15 anni come, nelle pazienti con recettore estrogenico positivo, un trattamento

ormono-terapico adiuvante con tamoxifen per 5 anni riduca del 31% il rischio annuale di

recidiva di malattia (SE 0,03 2p<0,00001) e del 24% il rischio annuale di morte per

carcinoma mammario dopo chirurgia (SE 0,03 2p<0,00001). Tale dato è risultato

indipendente dall’età della paziente, da altre caratteristiche tumorali (compresa la positività

o meno del recettore progestinico) e dall’utilizzo di un trattamento chemioterapico

adiuvante2.

Dati di attività del trattamento ormono-terapico adiuvante confermati dagli studi con la

nuova classe degli Inibitori dell’aromatasi utilizzati, sia nella modalità di switch a

completamento dei 5 anni di terapia dopo 2-3 anni di tamoxifen, che nella modalità up-

front in sostituzione del tamoxifen per 5 anni totali. I risultati dello switch dopo 2-3 anni di

tamoxifen con exemestane nei pazienti con recettori ormonali positivi, hanno dimostrato di

ridurre il rischio di recidiva di malattia del 24% (95% CI 0,66-0,88 p<0,0001) e quello di

morte del 17% (95% CI 0,69-1,00 p=0,05) rispetto al solo Tamoxifen3. Anche i risultati

della modalità di inizio up-front hanno dimostrato di ridurre il rischio di ripresa di malattia

18


sia con l’utilizzo per 5 anni del letrozolo (18% di riduzione del rischio; 0,82 95% CI 0,71-

0,95 p=0,007) che con l’utilizzo per 5 anni dell’anastrozolo (15% di riduzione del rischio;

0,85 95% CI 0,76-0,94 p=0,003) rispetto al trattamento con tamoxifen 4,5.

Nonostante il ruolo fondamentale ormai riconosciuto al trattamento ormonale, sempre i

risultati della meta-analisi dell’ EBCTCG dimostrano come il rischio di ripresa di malattia si

riduca con l’ utilizzo di un trattamento chemioterapico adiuvante indipendentemente dal

trattamento ormonale, confermando come nella pazienti con diagnosi di carcinoma della

mammella i due trattamenti medici debbano essere integrati per ottenere il massimo del

beneficio. Trattamento chemioterapico che rimane invece esclusivo nelle donne con

recettori ormonali negativi.

1.3 Il trattamento chemioterapico adiuvante secondo lo schema CMF

La prima evidenza di un vantaggio di un trattamento chemioterapico adiuvante risale alla

pubblicazione nel 1975 dei risultati di un lavoro condotto da Bonadonna e coll., quando si

dimostrò per la prima volta in donne con diagnosi di carcinoma della mammella e linfonodi

ascellari positivi che un trattamento chemioterapico adiuvante somministrato secondo lo

schema CMF (ciclofosfamide 100 mg/mq per via orale dal giorno 1 al giorno 14,

methotrexate 40 mg/mq e.v. giorno 1 e 8, fluorouracile 600 mg/mq e.v. giorno 1 e 8, con

cicli ripetuti ogni 28 giorni per 12 cicli totali) era in grado di ridurre l’incidenza di ripresa di

malattia nelle pazienti sottoposte al trattamento chemioterapico rispetto alla sola chirurgia

(26,3% vs 45%, p=0,0001)6. Ad un follow up di 28,5 anni questi risultati sono stati

confermati, dimostrando come lo schema CMF sia in grado di ridurre del 29% il rischio

relativo di ripresa di malattia (HR=0,71 95% CI, 0,56-0,91 p=0,005) e del 21% il rischio

relativo di morte (HR=0,79 95% CI, 0,63-0,98 p=0,04)7. Risultati confermati dalla overview

condotta dall’ EBCTCG su oltre 14.000 pazienti trattate con un regime chemioterapico

adiuvante rispetto alla sola chirurgia pubblicata nel 1998 e con un up-date nel 2005, dove

lo schema CMF ha dimostrato di ridurre, in particolare nelle pazienti con tumore

mammario in stadio precoce di età compresa tra i 50 e 69 anni del 19% (HR=0,81

SE=0,03) l'incidenza annuale di recidiva di malattia e del 10% (HR=0,90 SE=0,03) quella

di morte.2,8

1.4 Il trattamento chemioterapico adiuvante con antracicline

19


Le antracicline, adriamicina e il suo analogo epirubicina, appartenenti alla classe degli

antibiotici antitumorali, si sono dimostrate tra i farmaci con la maggiore attività antitumorale

nel trattamento delle pazienti con diagnosi di carcinoma mammario in stadio avanzato.

I risultati nella malattia metastatica, hanno dimostrato un’attività antitumorale

dell’adriamicina compresa tra il 35% e il 50% in prima linea e di circa il 25-30% in seconda

linea.9 I risultati dell’utilizzo delle antracicline in associazione, sempre nel setting

metastatico, con la ciclofosfamide (secondo gli schemi AC o EC) o con la ciclofosfamide e

il 5-Fluoruracuile (secondo gli schemi FDAC o FEC) hanno dimostrato in diversi studi di

fase III un vantaggio in termini di sopravvivenza libera da ripresa di malattia e in termini di

sopravvivenza globale rispetto allo schema CMF.10-16

I risultati dello studio di fase III del French Epirubicin Study Group del 1988 di confronto tra

lo schema FAC (fluorouracile 500 mg/mq e.v. giorno 1, adriamicina 50 mg/mq e.v. giorno

1, ciclofosfamide 500 mg/mq e.v. giorno 1, con cicli ripetuti ogni 21 giorni) e il regime FEC

(fluorouracile 500 mg/mq e.v. giorno 1, epirubicina 50 mg/mq e.v. giorno 1, ciclofosfamide

500 mg/mq e.v. giorno 1, con cicli ripetuti ogni 21 giorni) hanno dimostrato, a parità di

efficacia in termini di tempo a progressione, una minore incidenza di tossicità

gastrointestinali, ematologiche e cardiologiche per lo schema FEC. In particolare l’ analisi

del numero dei cicli di trattamento con incidenza di tossicità ematologiche di grado 2-4

secondo la scala WHO, sono passati dal 13,1% dello schema FAC al 10% dello schema

FEC (p=0,03)17

Questa maggiore efficacia antitumorale rispetto al regime CMF nella malattia metastatica,

ha favorito lo studio delle antracicline anche nel setting adiuvante. Diversi studi hanno

posto a confronto un trattamento adiuvante con schemi contenenti antracicline (FAC o

FEC/CEF) verso il classico CMF. In particolare i risultati dello studio di Levine del Canada

Clinical Trials Group del 2005 di confronto tra un CMF classico ed un CEF (somministrato

secondo lo schema fluorouracile 500 mg/mq e.v. giorno 1 e 8, epirubicina 60 mg/mq e.v.

giorno 1 e 8, ciclofosfamide 75 mg/mq per via orale dal giorno 1 al giorno 14), condotto

nelle pazienti con diagnosi di carcinoma mammario in stadio iniziale e linfonodi ascellari

positivi, hanno dimostrato, ad un follow-up mediano di 10 anni, un vantaggio per il

trattamento secondo lo schema FEC in termini di sopravvivenza libera da ripresa di

malattia (DFS), con un vantaggio assoluto del 7% (45% vs 52%, p=0,007), e in termini di

sopravvivenza globale (OS), con un vantaggio assoluto del 5% (58% verso 62%,

p=0,047). La tossicità, compresa quella cardiologica, è risultata accettabile con un

incidenza di scompensi cardiaci congestizi dell’1,1% rispetto allo 0,3% del CMF.18

20


Anche i risultati dello studio condotto da Ejlertsen e coll. nel trattamento chemioterapico

adiuvante del carcinoma mammario, dopo un follow up mediano di 10 anni, hanno

dimostrato un vantaggio statisticamente significativo per lo schema CEF sia in DFS con

riduzione relativa del rischio del 16% (95% CI, 0,71-0,79, p<0,04), che in OS con riduzione

relativa del rischio del 21% (95% CI, 0,66-0,94, p<0,01) rispetto allo schema CMF. Tale

vantaggio per lo schema CEF si è mantenuto anche nelle pazienti con linfonodi ascellari

negativi sia in DFS (HR 0,82 95% CI 0,55-1,24) che in OS (HR 0,47 95% CI 0,28-0,78).19

Questi dati sono stati infine confermati dai risultati dell’overview dell’EBCTCG pubblicata

nel 2005 dove i regimi a base di antracicline, rispetto alla combinazione di ciclofosfamide,

metotrexate e 5-fluorouracile, hanno ridotto il tasso annuale di morte per tumore della

mammella; in particolare tale riduzione è stata del 17% nei pazienti con età compresa tra i

50 e 69 anni (HR=0,83 SE=0,05)8.

1.5 Il trattamento chemioterapico adiuvante a base di antracicline e taxani. Regimi

sequenziali verso la combinazione.

Dagli anni '90 il trattamento con taxani (docetaxel e paclitaxel) ha avuto un progressivo

sviluppo nel trattamento delle pazienti con diagnosi di tumore mammario, sia nella malattia

metastatica che nel setting adiuvante.

In particolare il paclitaxel si è dimostrato particolarmente attivo anche nelle pazienti con

diagnosi di carcinoma mammario metastatico già pre-trattate con schemi contenenti

antracicline, mostrando tassi di risposta del 30%;20-21

I risultati dello studio di Bishop e coll. hanno inoltre dimostrato come il paclitaxel

somministrato alla dose di 200 mg/mq e.v. ogni tre settimane sia superiore allo schedula di

trattamento chemioterapico CMFP (ciclofosfamide 100 mg/mq per via orale dal giorno 1 al

giorno 14, methotrexate 40 mg/mq e.v. giorno 1 e 8, 5-fluorouracile 600 mg/mq e.v. giorno

1 e 8, prednisone 40 mg/mq per via orale dal giorno 1 al giorno 14, con cicli ripetuti ogni

28 giorni), in termini di sopravvivenza globale (mediana 17,3 mesi vs 13,9 mesi, p=0,025)

nelle pazienti non pre-trattate con chemioterapia.22

L’attività antitumorale del paclitaxel, come evidenziato dai risultati dello studio del CALGB,

è dipendente dalla schedula di somministrazione con un vantaggio per la schedula

settimanale (80 mg/mq) rispetto a quella trisettimanale (175 mg/mq), sia in termini di TTP

mediana (9 mesi verso 5 mesi, HR=1.43, p<0,0001), che di OS mediana (24 mesi vs 12

mesi HR=1,28, p=0,0092).23

21


Diversi studi di fase III hanno inoltre valutato l’aggiunta dei taxani al trattamento

chemioterapico a base di antracicline. In particolare i risultati dello studio condotto da

Jassem e coll. nel trattamento chemioterapico di prima linea del carcinoma mammario

metastatico, ad un follow up mediano di 29 mesi, hanno dimostrato un vantaggio

statisticamente significativo per lo schema AT (doxorubicina 50 mg/mq e.v. giorno 1,

paclitaxel 220 mg/mq e.v. giorno 2 con cicli ripetuti ogni 21 giorni), sia in TTP mediano (8,3

mesi vs 6,2 mesi, p=0,034), che in OS mediana (23,3 mesi vs 18,3 mesi p=0,013) rispetto

allo schema FAC.24

Sulla base di questi risultati nella malattia metastatica, sono stati condotti diversi studi

clinici di fase III, i cui risultati hanno dimostrato come l’ aggiunta dei taxani alle antracicline

al trattamento chemioterapico adiuvante riduca il rischio di ripresa di malattia rispetto al

trattamento chemioterapico adiuvante a base di antracicline. In particolare Mamounas e

coll. hanno condotto uno studio clinico di fase III dove 3.060 pazienti con diagnosi di

carcinoma della mammella con linfonodi ascellari positivi radicalmente operate sono state

randomizzate a ricevere 4 cicli di trattamento chemioterapico adiuvante secondo lo

schema AC (doxorubicina a tre diversi dosaggi di 60,75 e 90 mg/mq e.v. giorno 1,

ciclofosfamide 600 mg/mq e.v. giorno 1, ogni 21 giorni), verso un trattamento sequenziale

composto da 4 cicli di AC seguiti da 4 cicli di paclitaxel somministrato alla dose di 175

mg/mq e.v. giorno1 (con cicli ogni 21 giorni) (AC-PTX). I risultati dello studio hanno

dimostrato, ad un follow up mediano di cinque anni, un vantaggio statisticamente

significativo per il braccio sequenziale AC-PTX in termini di tempo libero da ripresa di

malattia (76% verso 72%), con una riduzione relativa del rischio del 17% (RR=0,83; 95%

CI, 0,72-0,95; p=0,006). Il regime AC-PTX ha inoltre dimostrato di possedere un buon

profilo di tossicità, in particolare con un incidenza di neutropenia febbrile del 3% durante il

trattamento con paclitaxel.25

Dati di efficacia confermati dai risultati dello studio clinico di fase III di Rochè e coll. su

1999 pazienti con diagnosi di carcinoma della mammella radicalmente operate e con

linfonodi positivi randomizzate a ricevere 6 cicli di trattamento chemioterapico adiuvante

secondo lo schema FEC (5-fluorouracile 500 mg/mq e.v. giorno 1, epidoxorubicina 100

mg/mq e.v. giorno 1, ciclofosfamide 500 mg/mq e.v. giorno 1, ogni 21 giorni) per 6 cicli,

verso un trattamento di 3 cicli secondo lo schema FEC, seguiti da un trattamento

sequenziale per 3 cicli di docetaxel somministrato alla dose di 100 mg/mq e.v. giorno1,

con cicli ogni 21 giorni (FEC-T). I risultati dello studio hanno dimostrato, ad un follow up

mediano di 60 mesi, una riduzione relativa del 18% del rischio di ripresa di malattia

22


(p=0,012) ed una riduzione relativa del 27% del rischio di morte (p=0,017) per lo schema

sequenziale FEC-T.26

Trattamento adiuvante con taxani che è stato valutato anche in combinazione alle

antracicline, dimostrando una maggiore efficacia della combinazione rispetto alle sole

antracicline ma con una maggiore incidenza di tossicità rispetto ad uno schema

sequenziale con antracicline e taxani. In particolare i risultati dello studio clinico di fase III

di Martin e coll. su 1491 pazienti con diagnosi di carcinoma della mammella radicalmente

operate e con linfonodi positivi randomizzate a ricevere 6 cicli di trattamento

chemioterapico adiuvante secondo lo schema FAC (5-fluorouracile 500 mg/mq e.v. giorno

1, doxorubicina 50 mg/mq e.v. giorno 1, ciclofosfamide 500 mg/mq e.v. giorno 1, ogni 21

giorni), verso un trattamento sempre per 6 cicli totali secondo lo schema TAC (docetaxel

75 mg/mq e.v. giorno 1, doxorubicina 50 mg/mq e.v. giorno 1, ciclofosfamide 500 mg/mq

e.v. giorno 1, ogni 21 giorni), hanno dimostrato, ad un follow up mediano di 55 mesi, una

riduzione relativa del 28% del rischio di ripresa di malattia (p=0,001) ed una riduzione

relativa del 30% del rischio di morte (p=0,008) per lo schema TAC. Tale efficacia dello

schema TAC è stata però gravata da un significativo incremento della tossicità. In

particolare le tossicità ematologiche grado 3-4 (secondo la scala NCI versione 1.0) sono

passate dal 49,3% dello schema FAC, al 65,5% dello schema TAC (p< 0,001) con un

incremento anche dell’incidenza di neutropenie febbrili (dal 2,5% al 24,7% con p< 0,001).27

Un’ulteriore valutazione sull’utilizzo dei taxani nel setting adiuvante è stata effettuata da

Perez e coll. che hanno condotto uno studio clinico di fase III (studio ECOG 1199) dove

4950 pazienti con diagnosi di carcinoma mammario in stadio I-III (in pazienti sia con

linfonodi ascellari positivi che negativi ma ad alto rischio di ripresa di malattia), sono state

randomizzate a ricevere 4 cicli di trattamento chemioterapico adiuvante secondo lo

schema AC (doxorubicina 60 mg/mq e.v. giorno 1 e ciclofosfamide 600 mg/mq e.v. giorno

1 con cicli ogni 21 giorni) seguiti da un trattamento sequenziale con paclitaxel a

somministrazione settimanale (alla dose di 80 mg/mq e.v. per 12 settimane) o

trisettimanale (alla dose di 175 mg/mq e.v. giorno1, ogni 21 giorni per 4 cicli), o docetaxel

a somministrazione settimanale (alla dose di 35 mg/mq e.v. per 12 settimane) o

trisettimanale (alla dose di 100 mg/mq e.v. giorno 1, ogni 21 giorni per 4 cicli). I risultati

dello studio hanno dimostrato, ad un follow up mediano di 63,8 mesi, rispetto al

trattamento sequenziale con paclitaxel a schedula trisettimanale (considerato il

trattamento standard), un vantaggio per il trattamento con paclitaxel a somministrazione

settimanale, sia in termini di DFS, con una sopravvivenza libera da malattia a 5 anni del

23


76,9% per il paclitaxel trisettimanale e del 81,5% per il paclitaxel settimanale (HR=1,27;

98,3% CI 1,03-1,57; p=0,006), che in OS, con una sopravvivenza a 5 anni del 86,5% per il

paclitaxel trisettimanale e del 89,7% per il paclitaxel settimanale (HR=1,32; 98,3% CI 1,02-

1,72; p=0,01) . Inoltre per il trattamento sequenziale con docetaxel, i risultati hanno

dimostrato con la schedula trisettimanale, un vantaggio statisticamente significativo in

termini DFS rispetto al braccio di controllo (HR=1,23; 98,3% CI 1,00-1,52; p=0,02) senza

differenze statisticamente significative in OS (HR=1,13; 98,3% CI 0,88-1,46; p=0,25). I

risultati della schedula di somministrazione chemioterapica con paclitaxel settimanale

hanno inoltre dimostrato un miglior profilo di tossicità con riduzione dell’incidenza di

tossicità di grado 3-4 secondo la scala WHO (28%) rispetto sia al docetaxel trisettimanale

(71% con p<0,001) che al docetaxel settimanale (45% con p<0,001). Anche l’incidenza di

neutropenie febbrili è passata dal 16% dei braccio di trattamento chemioterapico con

docetaxel trisettimanale al 1% del trattamento chemioterapico con paclitaxel settimanale.28

Un’ulteriore conferma dell’ efficacia di un trattamento chemioterapico adiuvante

sequenziale a base di antracicline e taxani ci è giunta dai risultati della metanalisi

condotta da De Laurentiis e coll. L' analisi ha incluso 13 studi randomizzati di fase III di

confronto tra un trattamento chemioterapico adiuvante a base di antracicline verso un

trattamento chemioterapico adiuvante a base di antracicline e taxani. La Meta-analisi ha

incluso 22.903 pazienti con diagnosi di carcinoma mammario e linfonodi ascellari positivi

dimostrando un vantaggio sia in termini di DFS che in termini di OS per il trattamento

chemioterapico adiuvante con antracicline e taxani con una riduzione relativa del rischio di

ripresa di malattia del 17% (HR=0,83, 95% CI, 0,79-0,87; p<0,00001) e del rischio di morte

del 14% (HR=0,85 95% CI, 0,79-0,91; p<0,00001). Tale vantaggio si è mantenuto per tutti

i sottogruppi compreso le pazienti con età superiore ai 50 anni con una riduzione relativa

del rischio di ripresa di malattia del 25% (HR=0,75, 95% CI 0,67-0,85; p<0,00001). In

particolare i risultati dell’analisi hanno dimostrato come vi sia un trend a favore degli

schemi sequenziali con antracicline e taxani rispetto ai regimi di combinazione nel

confronto con i regimi contenenti solo antracicline.29

1.6 La neuropatia periferica iatrogena da taxani.

La neuropatia periferica (NP) iatrogena da taxani è una condizione che deriva dal danno o

disfunzione dei nervi del sistema nervoso periferico.

24


Paclitaxel e docetaxel agiscono, infatti, andando a modificare la struttura dei microtubuli

assonali, composti prevalentemente da βtubulina. La conseguente destabilizzazione della

struttura tubulare, causa un’alterazione del sistema di trasporto assoplasmico e un

disturbo del flusso citoplasmatico, con successiva morte cellulare, che inizia dalle fibre

nervose distali e progredisce interessando le cellule di Schwann, i corpi neuronali ed infine

gli assoni.

La NP può essere classificata in base al tipo di nervo periferico colpito:

- Nervo sensitivo: si parla di neuropatia sensoriale, caratterizzata da una

sintomatologia con distribuzione a “guanti e calzini” descritta come iperestesia o

parestesie a livello dei polpastrelli/palme delle mani/piante dei piedi, esacerbate dal

freddo. Nei casi più gravi questa sensazione può essere anche dolorosa. Possono

diminuire la propriocezione e la sensibilità vibratoria, possono comparire atassia e

miopatie con dolori soprattutto a carico delle gambe e spalle, debolezza muscolare

e algie simil crampiformi.

- Nervo motorio: la neuropatia motoria è caratterizzata da disturbi motori che

possono comprendere deficit della deambulazione o dei movimenti fini della mano.

La NP motoria iatrogena da chemioterapici è meno frequente poiché i corpi cellulari

dei motoneuroni sono situati all’intero del midollo spinale e sono quindi protetti dalla

barriera emato-encefalica.

- Nervo autonomo: la neuropatia autonomica è molto rara, può comportare

ipotensione ortostatica, costipazione, ritenzione urinaria, alterazioni frequenza

cardiaca e disfunzioni sessuali.

La NP può essere classificata anche in base alle modalità di insorgenza/risoluzione:

- Acuta o cronica, a seconda delle tempistiche della comparsa della sintomatologia;

- Reversibile o irreversibile, in base alla risoluzione completa o meno dei sintomi;

- Coasting effect, segni e sintomi della NP possono svilupparsi e progredire fino a 2-6

mesi dalla sospensione CT.

Tempo e modalità di insorgenza della NP dipendono da numerosi fattori come la singola

dose per ciclo di taxano, la schedula di trattamento, la dose cumulativa, la durata di

infusione, il tipo di solvente che viene utilizzato per la diluizione del farmaco (il paclitaxel

viene diluito con polyethylated castor oil che amplifica il danno tubulare assonale), i

precedenti trattamenti chemioterapici neurotossici ricevuti, la possibile concomitante

somministrazione di farmaci citotossici anch’essi con potenziale neuropatico, le eventuali

comorbidità o condizioni predisponenti preesistenti del paziente (come il diabete, stati di25


carenza vitaminica, malassorbimento del tratto gastro enterico, neuropatie) così come i

fattori genetici.30-33

La neurotossicità da taxani presenta, in accordo alla scala National Cancer Institute-

Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versione 4.03, una

valutazione sostanzialmente clinica che varia dal Grado 1 con perdita transitoria dei riflessi

tendinei profondi, lievi parestesie transitorie (inclusi formicolii), non interferenti con le

normali attività quotidiane, passando al Grado 2 con presenza di deficit sensitivo lieve o

moderato permanente, parestesie moderate permanenti (inclusi formicolii), con

interferenza sulle attività quotidiane, fino a raggiungere il Grado 3, rappresentato da deficit

sensitivo obiettivo grave o parestesie che interferiscono con le attività quotidiane e la cura

personale.

L'incidenza di NP sensoriale di grado ≥2, in pazienti con tumore mammario operato e

sottoposte a trattamento chemioterapico adiuvante con paclitaxel settimanale per 12

settimane, varia tra il 27% (di cui l'8% di grado 3-4), secondo i dati dello studio prospettico

di Sparano condotto su 1231 pazienti 34-35, ed il 20.5% (al 57,4% di ogni grado) come

evidenziato da una recente analisi retrospettiva che ha incluso 122 pazienti, presentata da

Sundar all'ASCO 2014.36 Da quest'ultima è emerso, inoltre, che il 9.8% delle pazienti ha

dovuto ridurre/rinviare/terminare il trattamento chemioterapico a causa della NP, andando

ad inficiare l’obiettivo adiuvante della terapia stessa.

Percentuali rilevanti anche in caso di malattia metastatica: la review di Carlson, condotta in

pazienti trattati con taxani, riporta un'incidenza della NP sensoriale di grado ≥3 che varia

dal 2-12% per le schedule di paclitaxel a somministrazione trisettimanale di 175 mg/mq, al

9-24% per i regimi settimanali alla dose di 80-100 mg/mq.30

Da non sottovalutare, inoltre, l’impatto sulla qualità di vita di queste pazienti che possono

presentare la sintomatologia a distanza di mesi dal termine delle terapie, come riportato

nell’analisi retrospettiva di Tanabe33, dove nel 64% e 41% delle pazienti persisteva una

NP residua, rispettivamente a 1 e 3 anni dal termine della chemioterapia adiuvante a base

di taxani.

L’aggiunta di trastuzumab in concomitanza alla somministrazione di taxolo settimanale nei

pazienti con carcinoma della mammella HER-2 positivo non sembra aumentare l’incidenza

della neurotossicità periferica.

I dati emersi dallo studio di Buzdar e coll.37, condotto in 282 pazienti con diagnosi di

tumore mammario Her2 positivo, sottoposte a trattamento chemioterapico neoadiuvante

secondo schema 5-fluorouracile, epirubicina e ciclofosfamide per 4 cicli seguiti da 12

26


somministrazioni settimanali di paclitaxel in associazione a trastuzumab verso la sequenza

invertita, riportano una NP sensoriale pari al 12.3-14.8% di grado 2 e al 3.6-4.9% di grado

3, percentuali non superiori rispetto a quelle riportate da Sparano e Sundar con l'utilizzo

del solo paclitaxel. Analogamente, anche la NP evidenziata dallo studio di Tolaney e

coll.35, condotto su 406 pazienti sottoposte a chemioterapia adiuvante con paclitaxel e

trastuzumab, risulta comparabile a quella emersa dagli studi di Sparano e di Sundar, con

una neurotossicità di grado 2 del 9.6% e di grado 3 del 3.4%.

Ad oggi, non esiste uno standard terapeutico per la prevenzione e/o la cura della NP.

Diversi sono i farmaci (antiepilettici, anestetici locali, oppioidi, antidepressivi) e gli

integratori (a base di vitamina E, vitamina B, Calcio/Magnesio, glutamina, glutatione, acetil-

l-carnitina, acido α-lipoico) testati nella prevenzione/terapia della NP.36 L’unico studio che

ha dato risultati positivi è un trial americano che ha dimostrato la superiorità della

duloxetina, un antidepressivo della classe degli inibitori della ricaptazione di noradrenalina

e serotonina, già utilizzato nella terapia della neuropatia diabetica, versus placebo nella

riduzione del dolore neuropatico periferico iatrogeno in 231 pazienti sottoposti a

trattamento chemioterapico con taxani od oxaliplatino (riduzione del dolore neuropatico

periferico nel 59% dei pazienti trattati con duloxetina versus 38% dei pazienti trattati con

placebo, p= 0.003).40

1.7 Acido α-lipoico e trattamento della neuropatia periferica.

L’acido α-lipoico (ALA) è un importante cofattore enzimatico e potente antiossidante;

essendo una molecola anfipatica è ubiquitario, si trova, infatti, a livello delle membrane

extracellulari, citoplasma e membrane plasmatiche. E’ in grado di regolare la trascrizione

di numerosi geni, partecipa al metabolismo lipidico e glucidico, aumentando la sensibilità

all’insulina, ed è un chelante dei metalli pesanti. Diversi studi hanno dimostrato la sua

utilità nel contrastare l’azione dei radicali liberi dell’ossigeno (ROS), soprattutto a livello dei

neuroni.41-53 Infatti, la produzione di ROS incide negativamente sulla funzionalità neuronale

in quanto da un lato riduce l’apporto di fattori nutritivi e di ossigeno alle cellule, dall’altro

danneggia le membrane dei neuroni, responsabili della conduzione nervosa.

Conseguentemente, più sarà rapida ed efficace l’attività antiossidante, minore sarà il

danno cellulare, contribuendo al recupero della funzionalità neuronale.

Recentemente, lo studio di Guo e coll. dell’ MD Anderson Cancer Center62 ha valutato il

ruolo dell’ALA nella prevenzione della NP chemio-indotta in 243 pazienti sottoposti a

27


chemioterapia adiuvante con schedule a base di oxaliplatino o cisplatino. I pazienti sono

stati randomizzati a ricevere 1800 mg totali di ALA al giorno (600 mg per 3 volte al die) in

formulazione solida orale (compresse) oppure placebo, per 24 settimane consecutive. La

NP è stata valutata mediante l’utilizzo test validati come il Functional Assessment of

Cancer Therapy/Gynecologic Oncology Group-Neurotoxicity (FACT/GOG Ntx) e il NCI

Common Criteria for Adverse Events neurotoxiciy grade. Solo il 28% dei pazienti nel

braccio sperimentale con ALA ed il 30% nel braccio placebo ha completato le 24

settimane di trattamento, a causa della scarsa compliance o del ritiro del consenso dei

pazienti. I risultati dello studio hanno evidenziato la sicurezza clinica della formulazione

orale solida di ALA in questo setting di pazienti, senza impatto sull'attività antitumorale del

trattamento chemioterapico. L'incidenza di NP non differiva nei due bracci di trattamento

(neurotossicità G 3-4: 3% vs 5%, G1-2: 27% vs 27%, p>0.05, rispettivamente per ALA vs

placebo).

L’utilizzo di formulazioni solide orali di ALA ha dimostrato una limitata efficacia terapeutica

anche nel trattamento di NP, quali la neuropatia diabetica, neuropatie meccaniche da

compressione, patologie neurodegenerative e cardiovascolari54-60, verosimilmente a causa

della scarsa solubilità in ambiente acido, della degradazione enzimatica e della limitata

stabilità dei composti, legate principalmente al passaggio gastro-epatico, che riduce

l’emivita e la biodisponibilità di ALA al 30%.54,61

La somministrazione endovenosa di ALA, invece, sembrerebbe garantire una migliore

efficacia clinica in quanto permette di raggiungere la massima biodisponibilità plasmatica,

come dimostrato in studi condotti in pazienti con neuropatia diabetica.21,13,59

Già nel 2002, l’attività di ALA alla dose di 600 mg infusi endovena settimanalmente per 3-5

settimane, seguite da ALA 1800 mg/die per os fino a 6 mesi totali di terapia, era

documentata in un piccolo campione di 15 pazienti affetti da tumore del colon/retto

precedentemente trattati con oxaliplatino e con una neurotossicità residua di grado ≥ 2. 66

Al termine del trattamento con ALA, 8 pazienti (53%) presentavano un miglioramento della

NP.

Ovviamente la formulazione orale di ALA ha una miglior compliance da parte del paziente

e un minor dispendio di risorse da parte del personale medico-sanitario rispetto alla

somministrazione endovenosa.

Recentemente è stata brevettata una nuova formulazione liquida di ALA per uso orale

(Liponax sol) che sembrerebbe superare le problematiche farmacocinetiche legate alle

“vecchie” formulazioni orali solide, migliorando i parametri farmacocinetici dell’ALA e

28


potenziandone l’efficacia terapeutica, grazie all’utilizzo della forma enantiomerica R.67 Nella

maggior parte dei casi, le formulazioni di ALA prevedono miscele racemiche (R-ALA e S-

ALA).54,68 I processi di stereo-selettività incidono notevolmente sulle caratteristiche degli

enantiomeri R e S di ALA, con conseguenti differenti caratteristiche di assorbimento e di

distribuzione, oltre che di degradazione e di eliminazione.6,69 Indipendentemente dalle

formulazioni di R/S-ALA utilizzate e dalla modalità di somministrazione (endovenosa/orale),

la biodisponibilità di R-ALA è superiore a quella di S-ALA.54,61,69 Inoltre, studi condotti su

neuropatie meccaniche, hanno documentato una maggior efficacia di R-ALA rispetto alla

forma racemica, soprattutto in termini di rapidità ed intensità dell’effetto terapeutico con

conseguente miglioramento della qualità di vita dei pazienti.70,71

Presso il nostro centro oncologico, abbiamo recentemente valutato il ruolo di ALA nel

trattamento della neuropatia periferica insorta durante trattamento con paclitaxel

settimanale in 24 pazienti (età mediana 58 anni, range 35-78)72 affetti da carcinoma della

mammella in trattamento chemioterapico adiuvante o neoadiuvante (rispettivamente in 18

e 6 casi), con la combinazione epirubicina e ciclofosfamide per 4 cicli, seguiti da 12

somministrazioni settimanali di paclitaxel. Tutte le donne avevano un’anamnesi negativa

per neuropatie e/o diabete. Durante il trattamento con paclitaxel, 16 (66,7%) pazienti

hanno sviluppato una NP di grado 1, 6 (25%) di grado 2 e 2 (8,3%) di grado 3. La NP è

insorta mediamente dopo 33 giorni (range 14-84). Ciascuna paziente ha iniziato ad

assumere la formulazione liquida orale di ALA (Liponax sol, alla dose di 300 mg/die)

all’esordio della NP e fino all’evidenza clinica di peggioramento o completa risoluzione

della stessa. La NP di grado 1 è migliorata in 8 (50%) pazienti, di grado 2 in 3 (50%)

pazienti e di grado 3 in 1 (50%) paziente. Si è avuto, inoltre, una stabilizzazione della NP

di grado 1 in 6 (37,5%) pazienti, di grado 2 in 2 (33%) pazienti, di grado 3 in 1 (50%)

paziente. Due (12,5%) pazienti con NP di grado 1, 1 (17%) paziente con NP di grado 2 e 1

paziente (50%) con NP di grado 3, hanno invece manifestato un peggioramento della

sintomatologia. Complessivamente, 20 (83,3%) delle 24 donne in studio trattate con

Liponax sol hanno avuto un controllo della NP, con un tempo mediano alla risposta di 18

giorni (range 7-84). Ventuno (87,5%) pazienti hanno completato la chemioterapia con

paclitaxel, 1 (4,2%) paziente ha necessitato di una riduzione di dose e 2 (8,3%) pazienti

hanno sospeso precocemente il trattamento (rispettivamente al IX e al X ciclo di paclitaxel)

a causa della NP. Per quanto riguarda la sicurezza clinica, Liponax sol è stato ben

tollerato in 22 (91,7%) pazienti, solo 2 (8,3%) pazienti hanno manifestato epigastralgia,

risoltasi con la sospensione di ALA.

29


Partendo da queste premesse, abbiamo disegnato uno studio multicentrico, randomizzato,

in doppio cieco, di fase II, comparativo con lo scopo di andare a valutare il ruolo della

nuova formulazione liquida orale di ALA nella prevenzione della NP in donne con diagnosi

di carcinoma mammario sottoposte ad una chemioterapia adiuvante o neoadiuvante con

paclitaxel settimanale.

Nello studio potranno essere incluse anche le pazienti con malattia Her2 positiva,

candidate quindi ad un trattamento con trastuzumab in concomitanza alla somministrazione

di taxolo settimanale.

30


2.0 RAZIONALE

Il razionale del nostro studio deriva da quanto sopra riportato. In particolare:

1) La chemioterapia adiuvante migliora la sopravvivenza nelle pazienti con diagnosi di

carcinoma mammario in stadio precoce.

2) I risultati di studi clinici hanno dimostrato come la chemioterapia adiuvante

determini una maggiore efficacia antitumorale, quando sono utilizzati schemi che

comprendano antracicline e taxani, rispetto alle sole antracicline, soprattutto nelle

pazienti a più alto rischio di ripresa di malattia (con linfonodi ascellari positivi).

3) Lo studio di Sparano e Coll., condotto in donne con diagnosi di carcinoma

mammario stadio I-III, ha dimostrato come il paclitaxel somministrato con una

schedula settimanale sia superiore, in termini di efficacia, ad un trattamento

trisettimanale, dopo un trattamento con antracicline, con un vantaggio sia in termini

di ripresa di malattia (HR=1,27; 98,3% CI 1,03-1,57; p=0,006), che di

sopravvivenza (HR=1,32; 98,3% CI 1,02-1,72; p=0,01).

4) Sulla scorta dei risultati di questo e di altri studi condotti nel setting adiuvante, il

trattamento adiuvante con paclitaxel settimanale è diventato uno schema

ampiamente utilizzato. I dati relativi alla tossicità della schedula settimanale di

paclitaxel nello studio di Sparano, hanno evidenziato un’incidenza di neurotossicità

di grado ≥2 del 27%, di cui l’8% è rappresentato da neurotossicità di grado 3-4.

5) L’incidenza di neuropatia da trattamento con paclitaxel nel carcinoma mammario

correla con la schedula di somministrazione (2%-12% di neurotossicità G3-G4 nella

schedula trisettimanale rispetto al 9%-24% della schedula settimanale), tempo di

infusione (12% di neurotossicità G3-G4 per l’infusione in 3 ore rispetto al 24% per

l’infusione in 1 ora) e dose cumulativa (con prevalenza di insorgenza nella schedula

settimanale ad un dosaggio cumulativo di 200-300 mg/mq).

6) La neurotossicità periferica (NP) è una complicanza importante del trattamento

chemioterapico. Come dimostrato dall’analisi retrospettiva di Tanabe, condotta in

donne con carcinoma mammario operato e sottoposte a chemioterapia adiuvante

con paclitaxel, la NP risulta solo parzialmente reversibile, con una persistenza ad 1

anno dal termine del trattamento del 64% e a 3 anni del 41%. Inoltre, l’insorgenza

di NP durante il trattamento chemioterapico può causare la riduzione o la

31


sospensione precoce della chemioterapia stessa fino in circa il 10% dei casi,

andandone ad impattare l'efficacia terapeutica.

7) La NP indotta da paclitaxel è causata dalla disgregazione della struttura dei

microtubuli assonali, composti prevalentemente da β-tubulina, mediata

verosimilmente dalla formazione di radicali liberi dell’ossigeno (ROS), con

conseguente alterazione del sistema di trasporto assoplasmico e successiva morte

cellulare. La produzione di ROS, indipendentemente dall’origine, incide

negativamente sulla funzionalità neuronale, poiché, da un lato riduce l’apporto di

fattori nutritivi e di ossigeno e dall’altro danneggia le membrane dei neuroni,

responsabili della conduzione nervosa. Ne consegue che più è rapida ed efficace

l’attività antiossidante, minore sarà il danno cellulare, contribuendo al recupero

della funzionalità neuronale.

8) Attualmente non esiste ancora uno standard terapeutico per la prevenzione della

NP da paclitaxel.

9) L’acido α-lipoico (ALA) è una molecola anfipatica che svolge l'attività di cofattore di

numerosi enzimi coinvolti in molte reazioni cellulari, implicati, soprattutto, nel

metabolismo glucidico e lipidico; la sua azione di promotore del glutatione, il più

potente antiossidante intracellulare, gli conferisce una elevata azione antiossidante.

10) Guo e Coll. hanno condotto uno studio clinico per valutare il ruolo di ALA versus

placebo nel prevenire la NP indotta da un trattamento chemioterapico a base di sali

di platino (oxaliplatino e cisplatino) in pazienti con diagnosi di tumore

gastroenterico, polmonare e genitourinario. I risultati dello studio hanno evidenziato

la sicurezza clinica della formulazione orale solida di ALA in questo setting di

pazienti, senza impatto sull'attività antitumorale del trattamento chemioterapico.

L'incidenza di NP non differiva nei due bracci di trattamento (neurotossicità G 3-4

3% vs 5%, G1-2 27% vs 27%, p>0.05, rispettivamente per ALA vs placebo).

11) I dati farmacocinetici hanno dimostrato, in generale, come la formulazione orale

solida di ALA presenti una scarsa solubilità in ambiente acido, una elevata

instabilità ed una rapida degradazione enzimatica; tali fattori ne determinando una

scarsa biodisponibilità, pari a circa il 37%, ed una breve emivita, e possono essere

alla base dell’inefficacia terapeutica sul controllo della neurotossicità chemio-

indotta.

12) Le analisi precliniche e di farmacocinetica di Chang e Carlson hanno dimostrato32


come una diversa formulazione orale di ALA, liquida piuttosto che solida, e

combinata con l’utilizzo della sola forma enantiomerica R salificata (R-ALA), ne

incrementino la biodisponibilità plasmatica potenziandone l’efficacia clinica.

13) Recentemente, i dati degli studi di Ceriello e Giacco hanno evidenziato una

maggiore attività della formulazione orale liquida di R-ALA (Liponax Sol ®), rispetto

alla formulazione solida di ALA, nella riduzione dell’incidenza della neurotossicità

diabetica.

14) Alla luce dei risultati degli studi condotti nel setting di pazienti con neuropatia

diabetica, Liponax Sol ® 300 mg fl è stato registrato come integratore alimentare

coadiuvante nel trattamento di polineuropatie diabetiche, neuropatie periferiche

sensoriali, dolore neuropatico con parestesie, radicolopatie, sindromi canalicolari e

piede diabetico.

15) Sulla base di questi presupposti, è stata condotta, presso il nostro centro, una

valutazione sul ruolo terapeutico di ALA in 24 pazienti che avevano sviluppato una

NP durante il trattamento chemioterapico adiuvante o neoadiuvante con paclitaxel

settimanale, in associazione a trastuzumab nelle donne Her2 positive. Alle pazienti

è stato somministrato Liponax Sol ® 300 mg 1 fl die continuativamente fino ad

evidenza clinica di peggioramento o risoluzione della NP. Il trattamento si è

dimostrato attivo in termini di controllo della NP in 20 (83.3%) pazienti,

consentendo di terminare la chemioterapia in 21 (87.5%) pazienti.

16) Partendo da queste premesse, abbiamo disegnato uno studio multicentrico,

randomizzato, in doppio cieco, di fase II, comparativo con lo scopo di andare a

valutare il ruolo della nuova formulazione liquida orale di ALA nella prevenzione

della NP in donne con diagnosi di tumore mammario sottoposte ad una

chemioterapia adiuvante o neoadiuvante con paclitaxel settimanale. Nello studio

potranno essere incluse anche le pazienti con malattia Her2 positiva, candidate

quindi ad un trattamento con trastuzumab in concomitanza alla somministrazione di

taxolo settimanale; i dati di precedenti trials37,38, infatti, non sembrano dimostrare

che l'aggiunta di trastuzumab comporti un peggioramento della neurotossicità.

33


3.0 OBIETTIVI

3.1 Primario

- Valutare il ruolo della formulazione liquida orale di acido (R)-α-lipoico alla dose di 300mg

al giorno rispetto al placebo nel prevenire la NP sensoriale in donne con diagnosi di

carcinoma mammario sottoposte a chemioterapia adiuvante o neoadiuvante insorta

durante trattamento con paclitaxel somministrato con schedula settimanale. La dose scelta

è quella consigliata nella scheda tecnica e corrispondente a quella valutata clinicamente

presso il centro di Pontedera .

Durante l’intera fase di trattamento con paclitaxel verrà monitorata la comparsa di NP

sensoriale e registrato il suo grado massimo osservato, in accordo alla scala NCI-CTC

versione 4.03. Al termine dello studio, le pazienti in cui sarà stato osservato un grado di

NP sensoriale ≥2 verranno classificate come fallimenti del trattamento preventivo.

3.2 Secondari

- Valutare le tossicità legate al trattamento con la formulazione liquida orale con

Liponax Sol ®.

- Valutare l’impatto del trattamento con Liponax Sol ® sulla qualità di vita delle pazienti

attraverso l’uso di test validati (FACT/Taxane versione 4).

- Stimare l’incidenza della NP sensoriale in corso di trattamento con paclitaxel.

- Stimare il tempo di insorgenza della NP sensoriale in corso di trattamento con

paclitaxel.

- Stimare il tempo di risoluzione della NP sensoriale.

- Valutare le tossicità ematologiche e non correlate al trattamento chemioterapico in

associazione ad acido (R)-α lipoico/placebo.

- Valutare in un gruppo di pazienti la cinetica di paclitaxel.

- Valutare la velocità di conduzione in un gruppo di pazienti che abbiano sviluppato un

NP sensoriale di grado ≥ 2.

34


4.0 SELEZIONE DEI PAZIENTI

4.1 Criteri di inclusione

1) Donne con diagnosi istologica di carcinoma della mammella infiltrante (stadi I, II, III)

candidate a chemioterapia adiuvante o primaria con schedula terapeutica

contenente paclitaxel settimanale in monoterapia ± trastuzumab quando indicato;

2) Età ≥ 18 anni;

3) ECOG PS 0-1;

4) Compliance adeguata all'assunzione domiciliare dell'acido Liponax Sol ®/placebo.

5) Consenso informato firmato e datato.

Per quanto riguarda gli schemi chemioterapici sequenziali, sarà possibile randomizzare

le pazienti anche dopo l’inizio del trattamento chemioterapico, purché non sia ancora

iniziato il trattamento con paclitaxel.

In caso di Her2 positività, sarà possibile somministrare trastuzumab in associazione a

paclitaxel, per poi proseguirlo in monoterapia al termine della chemioterapia.

4.2 Criteri di esclusione

1) Diabete, secondo la definizione dell’ADM:

- riscontro di almeno due valori di glicemia a digiuno ≥ 126 mg/dl (per digiuno si intende

almeno 8 ore di astensione dal cibo);

- riscontro di glicemia casuale ≥ 200 mg/dl indipendentemente dall’assunzione di cibo,

in presenza di sintomi tipici della malattia (poliuria, polidipsia calo ponderale);

35


- glicemia 2 ore dopo carico orale di glucosio ( OGTT ) ≥ 200 mg/dl (eseguito con 75 g

di glucosio);

2) Neuropatie preesistenti (polineuropatie diabetiche, radicolopatie, sindromi

canalicolari, neuropatia insorta durante il trattamento chemioterapico che precede la

schedula di paclitaxel in monoterapia);

3) Storia di abuso di alcool o sostanze stupefacenti;

4) Sindromi da malassorbimento;

5) Gastrectomia totale o parziale;

6) Infezioni in atto o malattie metaboliche scompensate;

7) Assunzione di integratori a base di ALA;

8) Precedenti trattamenti chemioterapici a base di taxani o sali di platino;

9) Donne in gravidanza o in allattamento;

10) Ipersensibilità ai componenti di Liponax Sol/placebo.

36


5.0 DISEGNO DELLO STUDIO E ANALISI STATISTICA DEI DATI

Lo studio condotto avrà l’ obiettivo di valutare il ruolo protettivo dell’ acido (R)-α-lipoico

sulla neurotossicità periferica iatrogena in pazienti con carcinoma mammario sottoposte

ad una chemioterapia adiuvante o neoadiuvante con paclitaxel settimanale. Per

rispondere al quesito, lo studio è stato disegnato come una fase II randomizzata verso

controllo-placebo, in doppio cieco, di fase II secondo secondo quanto proposto da

Rubinstein e Kon38b

Assumendo che la proporzione di fallimenti, riscontro di NP sensoriale di grado ≥ 2,nel

braccio trattato con placebo sia pari al 27%, la formulazione liquida orale di acido (R)-α-

lipoico verrà considerata promettente per il trattamento preventivo della NP sensoriale da

paclitaxel nel caso dovesse dimostrarsi in grado di portare la proporzione di fallimenti al

15%, corrispondente ad una riduzione relativa del 44%.

Arruolando un totale di 276 pazienti, con un rapporto di assegnazione 1:1, corrispondente

a 138 pazienti per braccio, lo studio avrà una potenza pari al 90%, nei confronti di un test

del chi-quadrato per eterogeneità ad una coda ed un tasso di errore di I tipo del 15%. Un

tasso di errore di I tipo di questa entità è giustificato dalla natura esplorativa dello studio,

che si prefigge di verificare se esistano evidenze cliniche preliminari relative alla capacità

di prevenire la NP sensoriale durante trattamento con paclitaxel da parte della

formulazione liquida orale di acido (R)-α-lipoico. Verrà condotta una prima analisi ad

interim per futilità, senza aggiustamenti per la molteplicità. Questa analisi preliminare verrà

eseguita dopo aver randomizzato i primi 80 pazienti, secondo quanto proposto dal modello

statistico (Rubinstein e Kon)

Al momento della randomizzazione, le pazienti verranno stratificate per:

- Età ≥ 65 anni vs ≤ 65 anni;

- Trattamento concomitante con trastuzumab o meno;

- Precedente trattamento chemioterapico prima dell’inizio della schedula settimanale

di paclitaxel o meno.

37


6.0 PIANO DI TRATTAMENTO

Le pazienti arruolate in studio saranno sottoposte a trattamento chemioterapico adiuvante

o neoadiuvante comprensivo di 12 somministrazioni settimanali di paclitaxel in

associazione ad Liponax Sol ® o placebo e randomizzate 1:1 in uno dei seguenti bracci di

trattamento:

Braccio A: Paclitaxel 80 mg/mq e.v. in 500 ml di soluzione fisiologica NaCL 0.9% in 60-90

minuti con somministrazione settimanale per 12 settimane consecutive associato

all’assunzione orale di Liponax Sol ® 300 mg 1 fl al die, dal primo giorno della prima

somministrazione di paclitaxel fino al settimo giorno dopo la dodicesima somministrazione

di paclitaxel.

Braccio B: Paclitaxel 80 mg/mq e.v. in 500 ml di soluzione fisiologica NaCL 0.9% in 60-90

minuti con somministrazione settimanale per 12 settimane consecutive associato

all’assunzione orale di Placebo 1 fl al die, dal primo giorno della prima somministrazione di

paclitaxel fino al settimo giorno dopo la dodicesima somministrazione di paclitaxel.

Le pazienti possono aver ricevuto un trattamento adiuvante a base di antracicline prima

dell’inizio della schedula settimanale di paclitaxel.

E' consentita l'associazione di trastuzumab a paclitaxel nelle pazienti Her2 positive.

6.1 TRATTAMENTI CONCOMITANTI

6.1.1 Trattamenti concomitanti alla chemioterapia

I pazienti saranno sottoposti ad un trattamento antistaminico profilattico prima di ogni ciclo

di paclitaxel come segue:

- Desametasone 20 mg endovena, somministrati in 30-60 minuti oppure

desametasone 20 mg per os, assunti circa 12 e 6 ore prima della somministrazione

di paclitaxel;

38


- Clorfenamina 10 mg intra muscolo oppure difenidramina 50 mg endovena

somministrati in 30-60 minuti;

- Ranitidina 50-100 mg endovena somministrati in 30-60 minuti oppure cimetidina

300 mg endovena somministrati in 30-60 minuti.

I pazienti dovranno ricevere anche una premedicazione antiemetica (es. Ondansetron 8

mg endovena o per os, oppure metoclopramide 10-20 mg endovena o per os).

6.1.2 Trattamenti concomitanti alla chemioterapia in associazione a Liponax sol ®

/placebo

Le pazienti potranno assumere qualsiasi tipo di farmaco ad eccezione di integratori a base

di ALA.

6.2 METODI DI CONTRACCEZIONE

Le pazienti non ancora in menopausa dovranno assumere uno dei seguenti mezzi di

contraccezione non ormonali ad elevata efficacia, per ridurre al minimo il rischio di

gravidanza:

- Astinenza da rapporti sessuali;

- Sterilizzazione maschile con documentata assenza di liquido seminale

nell’eiaculato;

Oppure due dei seguenti metodi di contraccezione efficace:

- posizionamento di dispositivo intrauterino (IUD oIUS);

- utilizzo del preservativo associato all’utilizzo di gel/film/crema spermicida;

- diaframma associato all’utilizzo di gel/film/crema spermicida.

Il metodo contraccettivo deve essere utilizzato per tutta la durata dello studio e per almeno

7 mesi dalla fine del trattamento di studio.

Per post menopausa si intende la presenza di amenorrea per un peridio di almeno 12

mesi consecutivi.

39


6.3 DURATA DEL TRATTAMENTO

Il trattamento verrà proseguito per tutte le somministrazioni previste e sospeso solo per:

tossicità inaccettabile legata all’assunzione di Liponax Sol ®/placebo (epigastralgia di

grado 3-4, reazioni di ipersensibilità)

rifiuto del paziente a proseguire il trattamento

6.4 DURATA DELLO STUDIO

Il reclutamento inizierà dopo approvazione da parte del Comitato Etico. Per completare

l’arruolamento sono previsti tre anni dalla data di attivazione .

6.5 VALUTAZIONE DEL RISCHIO/BENEFICIO

L’associazione di Liponax Sol ® al trattamento chemioterapico con paclitaxel si prefigge di

ridurre l’incidenza della NP sensoriale, evitando, in tal modo, l’interruzione precoce della

chemioterapia.

Dati raccolti retrospettivamente72, non hanno evidenziato un aumento delle altre tossicità

(ematologiche e non) legate all’associazione Liponax Sol ®-paclitaxel, fatta eccezione per

l’insorgenza di epigastralgia successiva all’assunzione di Liponax Sol ® in una piccola

percentuale di pazienti, sintomatologia transitoria, della durata di poche ore.

L’analisi di farmacocinetica, condotta presso la UO di Farmacologia, contribuirà a chiarire

ulteriormente gli aspetti farmacocinetici legati all’associazione Liponax Sol ®-paclitaxel.

7.0 VALUTAZIONI PRE-TRATTAMENTO, DURANTE TRATTAMENTO,AL TERMINE DEL TRATTAMENTO E FOLLOW UP

7.1 Valutazione pre-trattamento

Entro 1 settimana dall’inizio della terapia con paclitaxel:

- Raccolta dell’anamnesi;

- Esame obiettivo;

40


- Due prelievi ematochimici a digiuno (almeno 8 ore di astensione dal cibo) volto a valutare

il valore basale della glicemia;

- Prelievo delle BHCG per escludere una gravidanza nelle pazienti non ancora in menopausa;- Compilazione da parte del paziente del Test FACT/Taxane (versione 4).

7.2 Valutazione durante il trattamento

Ad ogni ciclo di terapia con paclitaxel:

- valutazione della NP sensoriale (incluso grading, tempo di insorgenza dall’inizio della

chemioterapia con paclitaxel, tempo di miglioramento/risoluzione dal termine della

chemioterapia con paclitaxel) attraverso la compilazione della scheda di raccolta dati


- valutazione delle eventuali tossicità riscontrate durante il trattamento, in accordo alla

scala NCI-CTC versione 4.03.

Al VI ciclo di terapia con paclitaxel le pazienti dovranno eseguire:


7.3 Valutazione al termine del trattamento

Al XII ciclo di terapia con paclitaxel:






7.4 Analisi farmacocinetica

Per le prime 20 pazienti in studio che avranno dato il loro consenso (10 pazienti per

ciascun braccio di trattamento) verranno eseguiti dei prelievi di sangue venoso periferico

41


(3 ml) di farmacocinetica, al primo e al terzo ciclo di trattamento con paclitaxel, ai seguenti

time points:

- basale;

- a fine infusione di paclitaxel;

- dopo 30 minuti, dopo 1 ora, dopo 2 ore, dopo 3 ore, dopo 6 ore dalla fine dell’infusione di

paclitaxel.

Dopo anonimizzazione con codici alfanumerici, i campioni biologici saranno inviati ed

analizzati presso il laboratorio della Divisione di Farmacologia e Chemioterapia

dell'Università di Pisa (responsabile Prof. Romano Danesi). Verrà condotta un'analisi di

statistica descrittiva con il calcolo della media, comprendente la deviazione standard,

mediante l’analisi ANOVA, e post test.

I prelievi di sangue verranno conservati presso Divisione di Farmacologia e Chemioterapia

dell'Università di Pisa per l’intera durata dello studio.

7.5 Velocità di conduzione nervosa

Per un gruppo di pazienti, che avranno dato il loro consenso, e che in corso di trattamento

con paclitaxel svilupperanno una NP sensoriale di grado ≥ 2, verrà eseguita una visita

clinica neurologica con la valutazione della velocità di conduzione nervosa su nervo

ulnare, nervo sciatico popliteo esterno e nervo surale, bilateralmente.

7.6 Follow up

Al termine del trattamento chemioterapico con paclitaxel le pazienti verranno monitorate

mensilmente fino alla completa risoluzione della neurotossicità:






Lo studio si considererà concluso alla completa risoluzione della neurotossicità, dopo cui

non verranno effettuate ulteriori valutazioni.

42


7.7 Tossicità attese durante il trattamento

Durante il trattamento con Paclitaxel somministrato con una schedula settimanale le

tossicità osservate sono: leucopenia, neutropenia, anemia, piastrinopenia, nausea, vomito,

diarrea, stomatite, alopecia, neurotossicità periferica, astenia, artralgie e/o mialgie,

reazioni di ipersensibilità. Sono di grado lieve-moderato (grado 1-2, scala NCI) nella

maggioranza dei pazienti e di solito non comportano rinvii del trattamento. Tossicità

ematologiche e non ematologiche di grado 3-4 (scala NCI) sono osservate in meno del

10% dei pazienti.

L’assunzione di Liponax Sol ® non si attendono eventi avversi, fatta eccezione per una

transitoria epigastralgia, osservata in meno del 10% dei pazienti.

7.8 Terapie concomitanti in caso di tossicita’

Trattamento della nausea

Metoclopramide (Plasil) 10 mg compresse: 1 compressa ogni 4 ore fino ad un massimo di

6; in alternativa 10 mg fiale intramuscilo: 1 fiala intramuscolo al bisogno, fino a un

massimo di 4 al giorno.

Trattamento della diarrea

Se compare, la diarrea si manifesta generalmente dopo circa una settimana dal

trattamento chemioterapico.

Non vi è indicazione a eseguire terapie farmacologiche profilattiche (in particolare con

Loperamide).

Si raccomanda di sospendere qualsiasi trattamento lassativo in corso e di assumere una

dieta povera di scorie.

Alla comparsa della prima scarica il paziente deve iniziare loperamide 2 compresse per

os, seguite da una compressa ogni 2-8 ore fino ad un massimo di compresse al giorno.

Trattamento della stomatite

Si raccomanda come prevenzione di effettuare sciacqui del cavo orale con acqua e

bicarbonato di sodio: 2 cucchiaini di bicarbonato di sodio diluiti in un bicchiere d’acqua

tiepida ogni 8 ore.

43


In caso di infezioni fungine sovrapposte: Fluconazolo (Diflucan sospensione orale) un

misurino da 100 mg da tenere in bocca per circa 2 minuti e poi deglutire.

Neutropenia

L’utilizzo di fattori di crescita midollari (G-CSF) non è raccomandato al primo ciclo, tuttavia

deve essere considerato in caso di neutropenia febbrile o neutropenia di grado 3-4 di

durata superiore a 5 giorni.

Neuropatia periferica

In caso di comparsa di NP sensoriale di grado ≥ 2, il trattamento sperimentale con Liponax

Sol ®/placebo verrà sospeso. Le pazienti potranno ricevere Gabapentin 300 mg 1

compressa il primo giorno, 1 compressa per due il secondo giorno, 1 compressa per tre il

terzo giorno, o, in alternativa, Pregabalin 75 mg 1 compressa due volte al die.

Per gli obiettivi preposti dallo studio, si sconsiglia di somministrate integratori vitaminici

contenenti ALA.

44


8.0 CRITERI DI VALUTAZIONE DELLA NEUROPATIA PERIFERICA,DELLA TOSSICITA’ E DELLA QUALITA’ DI VITA

La NP sensoriale verrà valutata tramite la compilazione da parte del medico della

scheda di raccolta dati “Scheda di valutazione settimanale della neurotossicità

periferica sensoriale” (ved. Appendice X).

Le tossicità verranno valutate secondo i criteri NCI-CTC versione 4.03 (ved.

Appendice IX).

La qualità di vita sarà valutata utilizzando i questionari Test FACT/Taxane (versione

4), ADL (Activities Of Daily Living) e IADL (Instrumental Activities Of Daily Living)

(ved. Appendice XII).

45


9.0 RIDUZIONI DI DOSE E SOSPENSIONE TERAPIA

Rinvio di una settimana se:

TOSSICITA’ (scala NCI) GRADO

Leucociti < 2.500/mm3

Neutrofili <1.000/mm3

Piastrine < 75.000/mm3

Diarrea > 2

Stomatite > 2

Nausea/Vomito > 2

Altre tossicità non

ematologiche (non

alopecia)

> 2

In caso di rinvio di più di 3 settimane del paclitaxel, in base, comunque, al giudizio clinico,

si consiglia l’interruzione definitivamente. In caso di recettori ormonali positivi inizieranno il

trattamento ormonale definito..

46


Riduzioni di dosi in caso di pregressa tossicità:

TOSSICITA’ GRADO PACLITAXEL

Neutropenia > 4 g 4 75%

Neutropenia febbrile 3-4 STOP

Piastrinopenia 3 75%

Piastrinopenia 4 STOP

Diarrea 3 75%

Diarrea 4 STOP

Stomatite 3 75%

Stomatite 4 STOP

Altre tossicità non ematologiche 3 75%

Altre tossicità non ematologiche 4 STOP

In caso di tossicità di grado 4 o neutropenia febbrile al paclitaxel, il trattamento

chemioterapico sarà interrotto.

47


10.0 CONSIDERAZIONI ETICHE

Lo studio viene condotto secondo gli standard internazionali del Good Clinical Practice, in

accordo con l’ultima revisione della Dichiarazione di Helsinky (Appendice I) e con la

normativa locale.

Questo protocollo ed ogni suo emendamento devono essere sottoposti al competente

Comitato Etico (CE), in accordo con le disposizioni della legislatura locale, per la formale

approvazione della conduzione dello studio.

L’approvazione del Comitato Etico deve essere redatta per iscritto al Ricercatore e una

copia andrà fornita allo Sponsor prima dell’inizio dello studio.

Il ricercatore si impegna alla stesura delle dovute relazioni al CE inerenti l’andamento dello

studio, così come alla denuncia di qualsiasi evento avverso grave, problemi che minaccino

la vita del paziente o decesso.

Il Comitato Etico, inoltre, deve essere informato dall’Investigatore Principale della chiusura

dello studio.

10.1 Consenso informato

Prima che la paziente dia il suo assenso alla partecipazione allo studio devono esserle

state fornite esaurienti informazioni per mezzo di un “Foglio Informativo per il Paziente”.

Inoltre qualora il protocollo richieda il prelievo di campioni ematici e/o di tessuti per

l’esecuzione di analisi biologiche il paziente dovrà essere informato in precedenza ed

aver espresso il proprio assenso in merito.

Questi documenti devono essere sottoposti all’approvazione del Comitato Etico

contemporaneamente al protocollo prima di sottoporli ai pazienti.

La delibera di approvazione deve essere fornita prima dell’inizio dello studio.

Il formale consenso di ogni paziente deve essere ottenuto prima che la stesso venga

sottoposta ad alcuna procedura specifica.

48


11.0 DATA MANAGEMENT

11.1 Centri partecipanti

- U.O.C. Oncologia Medica dell’Ospedale F. Lotti (Pontedera);

- U.O. Oncologia Medica dell’Ospedale S. Chiara (Pisa);

- U.O Oncologia Medica dell’Ospedale di Massa Carrara;

- U.O. Oncologia Medica di Pistoia:

- U.O. Farmacologia Clinica della Azienda USL Toscana Nord Ovest, Ospedale S. Chiara,

Pisa;

- U.O. Neurofisiopatologia dell’Ospedale F. Lotti (Pontedera).

L’analisi dei dati sarà svolta dal Dr. Luca Boni Responsabile del Clinical Trials

Coordinating Center (CTCC), Istituto Tumori Toscana (ITT), presso il Department of

Oncology AOU Careggi.

11.2 Arruolamento

▪ Tutti i pazienti eleggibili dovranno essere registrati prima dell’inizio del trattamento.

▪ La registrazione sarà centralizzata e verrà eseguita dal Dr. Luca Boni, tramite la

compilazione di una scheda di registrazione telematica, disponibile sul sito

www.eclintrials.org.

▪ Al momento della registrazione saranno verificati i criteri di eleggibilità e sarà

attribuito un codice paziente.

▪ Il codice paziente sarà costituito dalle iniziali del paziente seguite dal numero di

registrazione (es.: le iniziali del nome del paziente sono R. e M., numero 5, codice

paziente: RM05).

N.B.: il codice paziente può essere attribuito solo dal Clinical Trials Coordinating

Center (CTCC), Istituto Tumori Toscana (ITT), presso il Department of Oncology

AOU Careggi.

49


11.3 Gestione dei dati e monitoraggio

La gestione dei dati e il monitoraggio dello studio verranno effettuatati dall’ Ufficio

Sperimentazioni Cliniche della U.O. Oncologia Medica di Pontedera Centro Coordinatore

per la verifica dei dati inseriti nel database dello studio secondo quanto riportato nelle SOP

interne.

Il centro raccolta dati è l’ufficio sperimentazioni cliniche dell’U.O. Oncologia Medica

di Pontedera che può essere contattato al n° 0587-098707 o a mezzo fax al n°0587-

098709.

Le schede raccolta dati dovranno essere inviate periodicamente al centro raccolta

dati a mezzo fax o per corriere espresso

I data management dello studio verranno effettuatati dall’ Ufficio Sperimentazioni Cli-

niche della U.O.C. Oncologia Medica di Pontedera centro coordinatore dello studio

mediante visite periodiche di personale incaricato a questo scopo per la verifica dei

dati inseriti nel database dello studio.

50


12.0 EVENTI AVVERSI

Per evento avverso si considera qualunque segno, sintomo o malattia che si sviluppa o

peggiora durante il trattamento in studio. Qualsiasi malattia intercorrente deve essere

registrata come un evento avverso. Anomalie di laboratorio devono essere considerate

eventi avversi quando:

determinano abbandono dello studio

sono associate a evento avverso serio

necessitano di trattamento o di ulteriori accertamenti

Si definisce evento avverso serio qualsiasi evento avverso che determini:

decesso

pericolo di vita

ospedalizzazione

inabilità persistente

anomalie congenite

NB : Qualsiasi evento avverso serio che si verifichi durante il periodo dello studio

deve essere segnalato e seguito fino a risoluzione.

La segnalazione deve essere fatta entro 24 ore dall’insorgere dell’evento al

centro coordinatore dello studio presso l’ Ufficio Sperimentazioni Cliniche

della U.O. Oncologia Medica di Pontedera inviando l’apposita scheda che si

trova nelle appendici del protocollo via fax al numero 0587-098709.

51


BIBLIOGRAFIA

1) Bonadonna G, Robustelli della Cuna G, Valagussa P: Medicina Oncologica ottavaedizione 2007.

2) Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG): Effects of chemotherapyand hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: anoverview of randomised trials. Lancet 365: 1687-1717, 2005.

3) Coombes RC, Kilburn LS, et al. Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after2-3 years’ tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study) : a randomised controlledtrial. Lancet.369(9561):559-70. 2007

4) Coates AS, Keshavian A, et al. Five years of letrozole compared with tamoxifen as initialadjuvant therapy for postmenopausal women with endocrine-responsive early breastcancer: update of study BIG 1-98. J Clin Oncol 25(5):486-92. 2007

5) Arimidex,Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) Trialists’ Group, Forbes JF, CuzickJ, et al. Effect of anastrazole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breastcancer: 100-month analysis of the ATAC trial.

6) Bonadonna G, Moliterni A, et al: 30 years’ follow up of randomised studies of adjuvantCMF in operable breast cancer: cohort study. BMJ 2005 330:217-222.

7) Bonadonna G, Brusamolino E, et al : Combination chemotherapy as adjuvant treatment inoperable breast cancer: cohort study. N Engl J Med 1976;294:405-410.

8) Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Polichemotherapy for early breastcancer: an overview of randomised trials. Lancet 1998;352:930-942.

9) Henderson IC. Chemotherapy for metastatic disease. In : Harris JR, Hellman S,Henderson IC et al, eds. Breast Diseases. Philadelphia: J.B. Linpicott Company, 1991:604-665.

10) Hortobagyi GN, Gutterman JU et al. Combination chemoimmunotherapy of metastaticbreast cancer with 5-fluorouracil, adriamycin, ciclophosphamide, and BCG. Cancer1979;43:1225-1233.

11) A’ Hern RP, Smith IE et al. Chemotherapy and survival in advanced breast cancer: theinclusion of doxorubicin in Cooper type regimens. Br J Cancer 1993;67:801-805.

12) Bull JM, Tormey DC et al. A randomized comparative trial of adriamycin versusmethrotrexate in combination drug therapy. Cancer 1978; 41:1649-1657.

13) Smalley RV, Carpenter J et al. A comparison of ciclophosphamide, adriamycin, 5-fluorouracil (CAF) and ciclophosphamide, methotrexate, 5-fluorouracil, vincristine,prednisone (CMFVP) in patients with metastatic breast cancer: a Southeastern CancerStudy Group Project. Cancer 1977;40:625-632.

14) Muss HB, White DR et al. Adriamycin versus methotrexate in five-drug combinationchemotherapy for advanced breast cancer. Cancer 1978;42:2142-2148.

15) Tormey DC, Weinberg VE et al. A comparison of intermittent vs continuos use ofadriamycin vs methotrexate 5-drug chemotherapy for advanced breast cancer: a Cancerand Leukemia Group B Study. Am J Clin Oncol (CCT) 1984;7:231-239.

16) Aisner J, Weinberg et al. Chemotherapy versus chemoimmunotherapy (CAFv CAFVP vCMF each +/- MER) for metastatic carcinoma of the breast: a CALGB study. Cancer andLeukemia Group B. J Clin Oncol 1987;5:1523-1533.

17) French Epirubicin Study Group. A prospective randomised phase III trial comparingcombination chemotherapy with ciclophosphamide, fluorouracil and either doxorubicin orepirubicin. J Clin Oncol 1988;6:679-688.

52


18) Levine MN, Pritchard KI et al. Randomized trial comparing ciclophosphamide, Epirubicin,and Fluorouracil with Cyclophosphamide, Methotrexate, and Fluorouracil inpremenopausal women with node-positive breast cancer: update of National CancerInstitute of Canada Clinical Trials Group Trial MA5. J Clin Oncol 23;22:5166-5170 2005.

19) Ejlersten B, Mouridsen H.T. et al. Improved outcome from substituting methotrexate withepirubicin: Results from a randomised comparison of CMF versus CEF in patients withprimary breast cancer. Eur J Cancer 43; 877-884 2007.

20) Valero V et al. Docetaxel as single-agent therapy in metastatic breast cancer: clinicalefficacy. Semin Oncol 24:S13-1-S13-18 1997.

21) Cortes JE, Pazdur R et al. Docetaxel J Clin Oncol 13:2643-2655 2003

22) Ravdin PM, Burris HA et al. Phase II trial of Docetaxel in advanced anthraciclynes-resistant or anthracenedione-resistant breast cancer. J Clin Oncol 13: 2879-2885 1995

23) Seidman AD, Berry D et al. Randomized phase III trial of weekly compared with every-3-weeks paclitaxel for metastatic breast cancer, with trastuzumab for all HER-2overexpressors and random assignment to trastuzumab or not in HER-2nonoverexpressors: final results of Cancer and Leukemia Group B protocol 9840. J ClinOncol 26(10): 1642-1649 2008.

24) Jassem J, Pienkowski T, et al. Doxorubicin and paclitaxel versus fluorouracil, doxorubicin,and cyclophosphamide as first-line therapy for women with metastatic breast cancer: finalresults of a randomized phase III multicenter trial. J Clin Oncol 19(6): 1707-1715 2001.

25) Mamounas EP, Bryant J et al. Paclitaxel after doxorubicin plus cyclophosphamide asadjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer: resuts from NSABP B-28. J ClinOncol. 23(16):3686-3696 2005.

26) Rochè H, Fumuleau P, et al. Sequential adjuvant epirubicin-based and docetaxelchemotherapy for node-positive breast cancer patients : the FNCLCC PACS 01 Trial. JClin Oncol. 36(24): 5664-5671 2006.

27) Martin M, Pienkowski T, et al. Adjuvant docetaxel for node-positive breast cancer. N EnglJ Med. 352(22):2302-2313 2005.

28) Sparano J.A., Wang M, et al. Weekly Paclitaxel in the Adjuvant Treatment of BreastCancer. N Engl J Med. 358(16):1663-1671 2008.

29) De Laurentiis M, Cancello G, et al. Taxane-based combinations as adjuvantchemotherapy of early breast cancer : a meta-analysis of randomised trials. J Clin Oncol26: 44-53. 2008

30) Carlson K, Ocean AJ, et al. Peripheral nauropathy with microtubule-targeting agents:occurrence and management approach. Clin Breast Cancer 11(2): 73-81 2011

31) Blum JL, Savin MA, et al.: Phase II study of weekly albumin-bound paclitaxel for patientswith metastatic breast cancer heavily pretreated with taxanes. Clin Breast Cancer 7 (11):850-856. 2007

32) Gradishar WJ, Krasnojon D, et al.: Phase II trial of nab-paclitaxel compared withdocetaxel as first-line chemotherapy in patients with metastatic breast cancer: finalanalysis of overall survival. Clin Breast Cancer 12 (5): 313-321. 2012

33) Tanabe Y, Hashimoto K, et al.: Paclitaxel-induced peripheral neuropathy in patientsreceiving adjuvant chemotherapy for breast cancer. Int J Clin Oncol 18(1):132-138. 2013

34) Sparano JA, Molin Wang, et al.: Weekly Paclitaxel in the Adjuvant Treatment of BreastCancer. N Engl J Med 358:1663-1671. 2008

53

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1526820911707881

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1526820911707881

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=


35) Roché H, Fumoleau P, et al.: Sequential adjuvant epirubicin-based and docetaxelchemotherapy for node-positive breast cancer patients: the FNCLCC PACS 01 Trial. JClin Oncol 20; 24 (36): 5664-5671. 2006

36) Sundar R, Jeyasekharan A, et al.: Paclitaxel-induced severe sensory peripheralneuropathy is associated with NDRG-1 genetic variant and negative NDRG-1 expressionin nerve tissue. ASCO Annual Meeting 2014.

37) Budzar AU, Suman VJ, et al.: Fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide (FEC-75)followed by paclitaxel plus trastuzumab versus paclitaxel plus trastuzumab followed byFEC-75 plus trastuzumab as neoadjuvant treatment for patients with HER2-positivebreast cancer (Z1041): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet 14 (13): 1317-1325. 2013

38) Tolaney SM, Barry WT, et al.: Adjuvant Paclitaxel and Trastuzumab for Node-Negative,HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 372: 134-141. 2015

38b) Rubinstein LV, Korn EL, Freidlin B, Hunsberger S, Ivy SP, Smith MA.J Clin Oncol. 2005 Oct 1;23(28):7199-206.

39) Stubblefield M, Burstein H et al.: NCCNTask Force Report: Management of Neuropathyin Cancer. J of NCCN 7 (5). 2009

40) Lavoier Smith EM, Pang H, et al.: Effect of duloxetine on pain, function, and quality of lifeamong patients with chemotherapy-induced painful peripheral neuropathy. JAMA 309(13): 1359-1367. 2013

41) Reed LJ: From lipoic acid to multi-enzyme complexes. Protein Science 7:220-224. 1998

42) Suzuki YJ, Tsuchiya M, et al.: Thioctic acid and dihydrolipoic acid are novel antioxidantswhich interact with reactive oxygen species. Free Radic Res Commun 15:255-63. 1991

43) Jia Z, Hallur S, et al.: Potent upregulation of glutathione and NAD(P)H:quinoneoxidoreductase 1 by alpha-lipoic acid in human neuroblastoma SH-SY5Y cells: protectionagainst neurotoxicant-elicited cytotoxicity. Neurochem Res 33:790-800. 2008

44) Marrot L, Jones C, et al.: The significance of Nrf2 pathway in (photo)-oxidative stressresponse in melanocytes and keratinocytes of the human epidermis. Pigment CellMelanoma Res 21:79-88. 2007

45) Fujita H, Shiosaka M, Ogino T et al,. α-Lipoic acid suppresses 6-hydroxydopamine-induced ROS generation and apoptosis through the stimulation of glutathione synthesisbut not by the expression of heme oxygenase-1. Brain Res 1206: 1-12. 2008

46) Moini H, Tirosh O, et al.: R-α-lipoic acid action on cell redox status, the insulin receptor,and glucose uptake in 3T3-L1 adipocytes. Arch Biochem Biophys 397: 384-91. 2002

47) Konrad D, Somwar R, et al.: The antihyperglycemic drug α-lipoic acid stimulates glucoseuptake via both GLUT4 translocation and GLUT4 activation. Diabetes 50: 1464-1471.2001

48) Chen WL, Kang CH, et al.: α-Lipoic acid regulates lipid metabolism through induction ofsirtuin 1 (SIRT1) and activation of AMP-activated protein kinase. Diabetologia 55: 1824-1835. 2012

49) Butler JA, Hagen TM, et al.: Lipoic acid improves hypertriglyceridemia by stimulatingtriacylglycerol clearance and downregulating liver triacylglycerol secretion. Arch BiochemBiophys 485: 63-71. 2009

50) Lee WJ, Song KH, et al.: α-Lipoic acid increases insulin sensitivity by activating AMPK inskeletal muscle. Biochem Biophys Res Commun 332: 885-891. 2005

51) Kandeil MA, Amin KA, et al.: Role of lipoic acid on insulin resistance and leptin inexperimentally diabetic rats. J Diabetes Complications 25:31-8. 2011

54


52) Ou P, Tritschler HJ, et al.: Thioctic (lipoic) acid: a therapeutic metal-chelating antioxidant?Biochem Pharmaco 50: 123-126. 1995

53) Bilska A and Wlodek L. Lipoic acid – the drug of the future? Pharmacol Rep 57: 570-577.2005

54) Singh U, Jialal I: Alpha-lipoic acid supplementation and diabetes. Nutr Rev. 66: 646-657.2008

55) Packer L, Witt EH and Tritschler HJ. Alpha-lipoic acid as a biological antioxidant. FreeRadic Biol Med 19: 227-250. 1995

56) Shay KP, Moreau RF, al.: Alpha-lipoic acid as a dietary supplement: molecularmechanisms and therapeutic potential. Biochim Biophys Acta 1790: 1149-1160. 2009

57) Packer L, Kraemer K and Rimbach G. Molecular aspects of lipoic acid in the prevention ofdiabetes complications. Nutrition 17: 888-895. 2001

58) Kim MS, Park JY, et al.: Anti-obesity effects of α-lipoic acid mediated by suppression ofhypothalamic AMP-activated protein kinase. Nat Med 10: 727-733. 2001

59) Carbonelli MG, Di Renzo L, Bigioni M et al,. Α-Lipoic acid supplementation: a tool forobesity therapy? Curr Pharm 16:840-846. 2010

60) Anderson M: Lipoic acid reverses mitochondrial decay. Life Extension Magazine 2011; 8.

61) Brufani M. Acido α lipoico farmaco o integratore? Una panoramica sulla farmacocinetica,le formulazioni disponibili e le evidenze cliniche nelle complicanze del diabete. Progressin Nutrition 15: 1-15. 2014

62) Guo Y, Jones D, et al.: Oral alpha-lipoic acid to prevent chemotherapy-induced peripheralneuropathy: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Support Care Cancer22 (5): 1223-1231. 2013

63) Yadav V, Marracci G, et al.: Lipoic acid in multiple sclerosis: a pilot study. Mult Scler 11:159-165. 2005

64) McIlduff CE and Rutkove SB: Critical appraisal of the use of alpha lipoic acid (thiocticacid) in the treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy. Ther Clin Risk Manag7:377-385. 2011

65) Ziegler D, Hanefeld M, et al.: Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathywith the antioxidant α-lipoic acid. A 3-week multicentre randomized controlled trial(ALADIN Study). Diabetologia 38: 1425-1433. 1995

66) Gedlicka C, Scheithauer W, et al.: Effective treatment of oxaliplatin-induced cumulativepolyneuropathy with alpha-lipoic acid. J Clin Oncol 1; 20 (15): 3359-3361. 2002

67) Brufani M, Figliola R: Innovativa formulazione liquida dell’acido (R)-α-lipoico: parametrifarmacocinetici ed efficacia terapeutica. Acta Biomed 85 (2): 108-115. 2014

68) Amenta F, Traini E, et al.: Pharmacokinetics of different formulations of tioctic (alpha-lipoic) acid in healthy volunteers. Clin Exp Hypertens 30:767-775. 2008

69) Chng HT, New LS, Neo AH, et al,. Distribution study of orally administered lipoic acid inrat brain tissues. Brain Res 1251: 80-86. 2009

70) Lazzaro F, Traini E, et al.: Studio comparativo dell’efficacia di due antiossidanticontenenti acido tioctico nel trattamento della cervico-brachialgia e della lombocruro-sciatalgia. GIOT 38: 199-207. 2012

71) Carlson DA, Smith AR, et al.: The plasma pharmacokinetics of R-(+)-lipoic acidadministered as sodium R-(+)-lipoate to healthy human subjects. Altern Med Rev 12: 343-51. 2007

55

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Guo%20Y%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24362907


72) Coltelli L, Ginocchi L et al.: (R)-a-Lipoic acid reduces sensorial peripheral neurotoxicity inbreast cancer patients receiving weekly paclitaxel. XVII Congresso Nazionale AIOM2015.

56

Studio pilota di prevenzione della neurotossicità

periferica iatrogena con acido(R)-alfa-lipoico, in

pazienti con diagnosi di carcinoma mammario

sottoposte ad una chemioterapia adiuvante o

neoadiuvante con paclitaxel settimanale.

(Studio COLT TWO)

57




di Pisa

U.O. ONCOLOGIA MEDICA,AZ-USL 5 PRESIDIO OSPEDALIERO DI

PONTEDERA


APPENDICI

APPENDICE I: DICHIARAZIONE DI HELSINKI DELLA ASSOCIAZIONEMEDICA MONDIALE (AMM )

(Traduzione di Antonio G. Spagnolo)

PRINCIPI ETICI PER LA RICERCA MEDICA CHE COINVOLGE SOGGETTI UMANI

Adottata dalla 18° Assemblea Generale dall'AMM a Helsinki, Finlandia, nel giugno1964 ed emendata dalla 29° Assemblea Generale a Tokyo, Giappone, nell'ottobre1975, dalla 35° Assemblea Generale a Venezia. Italia, nell'ottobre 1983, dalla - 41 a

Assemblea Generale a Hong Kong, nel settembre 1989, dalla 48° AssembleaGenerale a Somerset West, Repubblica del Sud Africa, nell'ottobre 1996 e dalla 52°Assemblea Generale a Edimburgo, Scozia, nell'ottobre 2000.

a. Introduzione

1. L'AMM ha elaborato la Dichiarazione di Helsinki come dichiarazione diprincipi etici che forniscano una guida per i medici e per gli altri partecipantiad una ricerca medica che coinvolge soggetti umani. La ricerca medica checoinvolge soggetti umani include la ricerca su materiale umano identificabileo su altri dati identificabili.

2. È dovere del medico promuovere e salvaguardare la salute delle persone.Le sue conoscenze e la sua coscienza sono finalizzate al compimento diquesto dovere.

3. La Dichiarazione di Ginevra dell'AMM impegna il medico con le parole «Lasalute del mio paziente sarà la mia preoccupazione principale», e il CodiceInternazionale di Etica Medica* dichiara che «Un medico dovrà agire solonell'interesse del paziente quando fornisca una cura medica che possaavere l'effetto di indebolire lo stato fisico e mentale del paziente».

4. Il progresso medico è fondato sulla ricerca la quale a sua volta si devebasare in qualche misura su una sperimentazione che coinvolga soggettiumani.

5. Nella ricerca su soggetti umani, le considerazioni correlate con il benesseredel soggetto umano devono avere la precedenza sugli interessi dellascienza e della società.

6. Lo scopo primario della ricerca medica che coinvolga soggetti umani èquello di migliorare le procedure preventive, diagnostiche e terapeutiche e

Approvata a Ginevra nel 1948 e rivista a Sidney nel 1968 dalla XXII Assemblea Medica Mondiale (N.d.T.) Adottato a Londra dalla III Assemblea Generale dell'Associazione Medica Mondiale (N.d.T. )

58


di comprendere l'eziologia e la patogenesi della malattia. Anche i piùcomprovati metodi preventivi, diagnostici e terapeutici devonocontinuamente essere messi in discussione mediante la ricerca sulla loroefficacia, efficienza, accessibilità e qualità.

7. Nella pratica medica corrente e nella ricerca medica, la maggior parte delleprocedure preventive, diagnostiche e terapeutiche implicano rischi edaggravi.

8. La ricerca medica è sottoposta agli standard etici che promuovono il rispettoper tutti gli esseri umani e proteggono la loro salute e i loro diritti. Alcunisoggetti di ricerca sono vulnerabili e richiedono una speciale protezione.Devono essere riconosciuti le particolari necessità di coloro che sonoeconomicamente e medicalmente svantaggiati. Una speciale attenzione epure richiesta per coloro che non possono dare o che rifiutano il consensopersonale, per coloro che possono essere esposti a dare il consenso sottocostrizione, per coloro che non beneficeranno personalmente dalla ricerca eper coloro per i quali la ricerca è associata alla cura.

9. I ricercatori devono essere al corrente dei requisiti etici, giuridici e regolatoridella ricerca sui soggetti umani, sia i requisiti nazionali sia quelliinternazionali, ove applicabili. Nessun requisito nazionale di natura etica,giuridica o regolatoria deve poter ridurre o eliminare alcuna delle protezioniper i soggetti umani esposte in questa Dichiarazione.

b. Principi basilari per tutta la ricerca medica

10.Nella ricerca medica è dovere del medico proteggere la vita, la salute, lariservatezza e la dignità del soggetto umano.

11.La ricerca medica che coinvolge soggetti umani deve essere conforme aiprincipi scientifici universalmente accettati e deve essere basata su unaapprofondita conoscenza della letteratura scientifica, di altre rilevanti fonti diinformazione, e su un'adeguata sperimentazione in laboratorio e, oveappropriato, sull'animale.

12.Un'appropriata cautela deve essere posta nella conduzione di ricerche chepossano incidere sull'ambiente, e deve essere rispettato il benessere deglianimali utilizzati per la ricerca.

13. Il disegno e l'esecuzione di ogni procedura sperimentale che coinvolgasoggetti umani devono essere chiaramente descritti in un protocollo disperimentazione. Tale protocollo deve essere sottoposto ad esame,commenti, orientamenti e, dove previsto, all'approvazione da parte di uncomitato etico di revisione appositamente istituito; che deve essereindipendente dal ricercatore, dallo sponsor e da qualsiasi altro tipo diindebita influenza. Questo comitato indipendente deve essere conforme alleleggi ed ai regolamenti della nazione in cui la sperimentazione è condotta. Ilcomitato ha titolo per monitorare i trial in corso. Il ricercatore ha l'obbligo difornire le informazioni di monitoraggio al comitato, specialmente quellerelative agli eventi avversi seri. Il ricercatore deve anche sottoporre alcomitato, per la revisione, le informazioni relative a finanziamento, sponsor,appartenenze a istituzione, altri potenziali conflitti di interesse e incentivi peri soggetti di sperimentazione.

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14. Il protocollo di ricerca deve sempre contenere una esposizione delleconsiderazioni etiche implicate e deve recare l'indicazione di conformità coni principi, enunciati nella presente Dichiarazione.

15.La ricerca biomedica che coinvolge soggetti umani deve essere condottasolo da persone scientificamente qualificate e sotto la supervisione di unmedico competente sul piano clinico. La responsabilità nei confronti delsoggetto umano deve sempre ricadere sul personale medico qualificato emai sul soggetto della ricerca, anche se questi ha dato il proprio consenso

16.Ogni progetto di ricerca medica che coinvolga soggetti umani deve esserepreceduto dà un'attenta valutazione dei rischi e degli aggravi prevedibili inrapporto ai benefici attesi per il soggetto stesso o per altri. Ciò non precludela partecipazione di volontari sani ad una ricerca medica. Il disegno di tuttigli studi deve essere pubblicamente disponibile.

17. I medici devono astenersi dall'intraprendere progetti di ricerca checoinvolgano soggetti umani a meno che non siano sicuri che i rischi implicatisiano stati adeguatamente valutati e possano essere controllati in modosoddisfacente. 1 medici devono interrompere ogni ricerca se i rischi sipresentano superiori ai potenziali benefici o se si è raggiunta già una provadefinitiva di risultati positivi e benefici.

18.La ricerca medica che coinvolga soggetti umani deve essere condotta solose l'importanza dell'obiettivo prevalga sui i rischi e gli aggravi connessi per ilsoggetto. Ciò è particolarmente importante quando i soggetti umani sianovolontari sani.

19.La ricerca medica è giustificata solo se vi è una ragionevole probabilità chele popolazioni in cui la ricerca è condotta possano beneficiare dei risultatidella ricerca.

20. I soggetti devono essere volontari e partecipare informati al progetto diricerca.

21. Il diritto dei soggetti di sperimentazione alla salvaguardia della loro integritàdeve essere sempre rispettato. Deve essere adottata ogni precauzione perrispettare la privacy del soggetto, la riservatezza sulle informazioni relativeal paziente e per minimizzare l'impatto dello studio sulla integrità fisica ementale del soggetto e sulla sua personalità.

22. In ogni ricerca su esseri umani ciascun potenziale soggetto deve essereadeguatamente informato degli scopi, dei metodi, delle fonti difinanziamento, di ogni possibile conflitto di interessi, della appartenenzaistituzionale del ricercatore, dei benefici previsti e dei rischi potenzialiconnessi allo studio, nonché dei fastidi che esso potrebbe comportare. Ilsoggetto deve essere informato del diritto di astenersi dal partecipare allostudio o della possibilità di ritirare il consenso alla partecipazione inqualsiasi momento senza ritorsioni. Solo dopo essersi assicurato che ilsoggetto abbia compreso le informazioni, il medico deve ottenere dalsoggetto il consenso informato, liberamente espresso, preferibilmente informa scritta. Se il consenso non può essere ottenuto per iscritto, deveessere formalmente documentato e testimoniato un consenso non scritto.

23.Nell'ottenere il consenso informato al progetto di ricerca, il medico deveessere particolarmente attento quando il soggetto si trovi in una condizione

60


di dipendenza nei suoi confronti o possa sentirsi costretto a dare ilconsenso. In questo caso il consenso informato deve essere ottenuto da unaltro medico che conosca bene la ricerca ma non sia coinvolto in essa e chesia completamente indipendente nella relazione col soggetto.,

24.Per un soggetto di ricerca che sia legalmente, fisicamente o mentalmenteincapace di dare il consenso, o per un minore legalmente incapace, ilricercatore deve ottenere il consenso informato dal tutore legale, in accordocon la legislazione specifica. Questi gruppi di soggetti non devono essereinclusi in una ricerca a meno che la ricerca stessa non sia necessaria perpromuovere la salute della popolazione rappresentata e tale ricerca nonpossa essere invece attuata su persone legalmente capaci.

25.Quando un soggetto giudicato legalmente incapace, come un minore, siacapace di dare un assenso alla decisione di partecipare in una ricerca, losperimentatore deve ottenere tale assenso in aggiunta a quello del tutorelegale.

26.La ricerca su individui dai quali non sia possibile ottenere un consenso,incluso quello rappresentato o anticipato, deve essere attuata solo se lacondizione fisica o mentale che impedisce di ottenere il consenso è unacaratteristica necessaria della popolazione in studio. Le ragioni specificheper coinvolgere soggetti di ricerca che si trovino in condizioni tali da renderliincapaci di dare un consenso informato devono essere dichiarate nelprotocollo di sperimentazione per l'esame e l'approvazione da parte delcomitato di revisione. Il protocollo deve dichiarare che il consenso arimanere nella ricerca sarà ottenuto non appena possibile da parte dellostesso soggetto o da un rappresentante legalmente autorizzato.

27.Sia gli autori sia gli editori hanno obbligazioni etiche. Nella pubblicazione deirisultati della ricerca gli sperimentatori sono obbligati, a salvaguardarel'accuratezza dei risultati. Sia i risultati negativi sia quelli positivi devonoessere pubblicati o resi in qualche modo pubblicamente disponibili. Le fontidel si devono essere dichiarati nella pubblicazione. Relazioni disperimentazioni non conformi con i principi fissati in questa Dichiarazionenon devono essere accettati per la pubblicazione.

c. Principi aggiuntivi per la ricerca medica associata alle cure mediche

28.Il medico può associare la ricerca medica con le cure mediche solo con illimite che la ricerca sia giustificata da un potenziale valore preventivo,diagnostico o terapeutico. Quando la ricerca medica è associata con le curemediche si applicano degli standard addizionali per proteggere i pazientiche sono soggetti di ricerca.

29.I benefici, i rischi, gli aggravi e l'efficacia di un nuovo metodo devono esserevalutati in confronto con quelli dei migliori metodi preventivi, diagnostici eterapeutici attualmente in uso. Ciò non esclude l'impiego di placebo, ol'assenza di trattamento, negli studi dove non esistono metodi comprovati diprevenzione, diagnosi o terapia.

30.A conclusione dello studio, ad ogni paziente entrato nello studio deveessere assicurato l'accesso ai migliori metodi preventivi, diagnostici eterapeutici di comprovata efficacia identificati dallo studio.

61


31.Il medico deve informare pienamente il paziente di quali aspetti della curasono correlati con la ricerca. Il rifiuto di un paziente a partecipare in unostudio non deve mai interferire con la relazione medico-paziente.

32.Nel trattamento di un paziente, laddove non esistano comprovati metodipreventivi, diagnostici e terapeutici o questi siano stati inefficaci, il medico,con il consenso informato del paziente, deve essere libero di usare mezzipreventivi, diagnostici e terapeutici non provati o nuovi, se a giudizio delmedico essi offrono speranza di salvare la vita, ristabilire la salute oalleviare la sofferenza. Laddove possibile, tali mezzi dovrebbero essere fattioggetto di una ricerca disegnata per valutare la loro sicurezza ed efficacia.In tutti i casi, le nuove informazioni devono essere registrate e, doveopportuno, pubblicate. Tutte le altre linee-guida di questa Dichiarazionedevono essere seguite.

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APPENDICE II: SCALA PER LA VALUTAZIONE DEL PERFORMANCESTATUS

Scale di valutazione delle condizioni generali (performancestatus) (Karnofsky ed ECOG)

ECOG Karnofsky

0 In grado di svolgere le attività normali senza restrizioni

100% Normale nessun disturbo né evidenza di malattia

90% In grado di svolgere le attività normali; modesti segni o sintomi di malattia

1 Presenta restrizioni alle attività fisichestrenue, ma deambula ed è in grado disvolgere attività lievi o sedentarie,qualilavori domestici

80% Attività normale con sforzo; alcuni segni o sintomi di malattia

2 Deambula, è autosufficiente, ma nonpuò svolgere attività lavorative; in piediper più del 50% del tempo

60% Richiede assistenza saltuaria, ma può soddisfare la maggior parte delle sue esigenze

50% Richiede notevole assistenza e frequenti cure mediche

3 Appena autosufficiente, allettato oseduto per più del 50% del tempo

40% Disabile; richiede particolari cure eassistenza

30% Gravemente disabile, sono opportuni il ricovero ospedaliero eun trattamento di sostegno efficace; il decesso non è imminente

4 Completamento disabile; nonautosufficiente; sempre allettato oseduto

20% molto ammalato; sono necessari ilricovero ospedaliero e un trattamento di sostegno efficace

10% Moribondo, i processi fatali progrediscono rapidamente

5 Deceduto 0% Deceduto

Per gentile concessione di Karnofsky et al: The use of the nitrogen mustards in thepalliation treatment of carcinoma with particular reference to bronchogenic carcinoma,Cancer 1:634-656, 1948, e di Oken MM et al: Toxicity and response criteria of theEastern Cooperative Oncology Group, Am J Clin Oncol 5:649-655, 1982.

63


APPENDICE III: FLOW CHART DELLO STUDIO

FLOW CHART DELLO STUDIO

VALUTAZIONE

VISITA

BASALE

Ad ogni

ciclo di

paclitaxel

Al VI ciclo

di

paclitaxel

Al termine

della terapia

con

paclitaxel*

Ogni mese fino

alla risoluzione

della

neurotossicità

Anamnesi X

Esame obiettivo X

Due prelievi ematici della glicemia a digiuno X

Prelievo ematico BHCG X

Valutazione della NP

incluso grading, tempo di insorgenza dall’inizio della chemioterapia con paclitaxel, tempo di miglioramento/risoluzione dal termine della chemioterapia con paclitaxel

X X X

Valutazione della tossicitàcriteri NCI X X X

Test FACT/GOG-NTX-12X X X X

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APPENDICE IV: LETTERA INFORMATIVA PER IL PAZIENTE

Studio pilota di prevenzione della neurotossicità periferica iatrogena conacido (R)-α-lipoico, in pazienti con diagnosi di carcinoma mammario

sottoposte ad una chemioterapia adiuvante o neoadiuvante con paclitaxelsettimanale.

(STUDIO COLT TWO)

Gentile Sig.ra,

le informazioni contenute nella scheda seguente intendono essere esaurienti e sono quindi

DETTAGLIATE e COMPLESSE. Le chiediamo di accettare la partecipazione allo studio SOLO

dopo aver letto con attenzione la scheda ed avere avuto in colloquio ESAURIENTE con il

medico sperimentatore che le dovrà dedicare il TEMPO NECESSARIO per una comprensione

di ciò che Le viene proposto.

Le stiamo chiedendo la disponibilità a partecipare ad uno studio clinico, approvato dal Comitato

Etico di Area Vasta Nord Ovest (CEAVNO), che vuole valutare l’efficacia della formulazione

liquida orale di acido (R)-α-lipoico (Liponax Sol ®) rispetto al placebo, nella prevenzione della

neuropatia periferica (NP) sensoriale in donne con carcinoma mammario sottoposte a

chemioterapia adiuvante o neoadiuvante con paclitaxel somministrato con schedula

settimanale.

Il trattamento chemioterapico a cui Lei verrà sottoposta, rappresenta lo standard terapeutico per

lo stadio di malattia da cui è affetta.

Il trattamento chemioterapico con paclitaxel è gravato da un’alta incidenza di NP sensoriale,

una condizione caratterizzata da una sintomatologia con distribuzione a “guanti e calzini”

descritta come iperestesia (eccessiva sensibilità agli stimoli sensoriali) o parestesie (formicolii)

a livello dei polpastrelli/palme delle mani/piante dei piedi, esacerbate dal freddo. Nei rari casi

più gravi questa sensazione può essere anche dolorosa e possono diminuire la propriocezione

(capacità di percepire e riconoscere la posizione del proprio corpo nello spazio e lo stato di

contrazione dei propri muscoli, anche senza il supporto della vista) e la sensibilità vibratoria,

possono comparire atassia (difficoltà della coordinazione motoria) e miopatie (dolori muscolari)

con dolori soprattutto a carico delle gambe e spalle, debolezza muscolare e algie simil

crampiformi.

65


La NP può risultare solo parzialmente reversibile, con una persistenza ad 1 anno dal termine

del trattamento che può arrivare fino al 64% e a 3 anni fino al 41%. Inoltre, l’insorgenza di NP

durante il trattamento chemioterapico può causare la riduzione o la sospensione precoce della

chemioterapia stessa fino al 9.8% dei casi, andandone ad impattare l'efficacia terapeutica.

Attualmente non esiste ancora uno standard terapeutico per la prevenzione della NP iatrogena

da paclitaxel.

La NP indotta da paclitaxel è causata dalla disgregazione della struttura dei microtubuli

assonali, che costituiscono le fibre nervose, mediata verosimilmente dalla formazione di radicali

liberi dell’ossigeno (ROS).

L’acido α-lipoico (ALA), una molecola presente in tutte le membrane cellulari e non solo, funge

da promotore del glutatione, il più importante antiossidante intracellulare,che, come molte

vitamine, rallenta o previene la formazione dei ROS e la conseguente ossidazione di altre

molecole.

Ad oggi, diversi studi hanno testato la sicurezza clinica della classica formulazione solida orale

di ALA in pazienti oncologici sottoposti a trattamento chemioterapico, senza impattare

sull’attività antitumorale della chemioterapia stessa, né sull’incidenza della NP. I dati

farmacocinetici hanno dimostrato, in generale, come la formulazione orale solida di ALA

presenti una scarsa solubilità in ambiente acido, una elevata instabilità ed una rapida

degradazione enzimatica; tali fattori determinandone una scarsa biodisponibilità, pari a circa il

37%, ed una breve emivita, potrebbero essere alla base dell’inefficacia terapeutica sul controllo

della NP chemio-indotta.

Recenti analisi precliniche e di farmacocinetica hanno dimostrato come una diversa

formulazione orale di ALA, liquida piuttosto che solida, e combinata con l’utilizzo della sola

forma enantiomerica R salificata (Liponax Sol ®), ne incrementino la biodisponibilità plasmatica

potenziandone l’efficacia clinica, soprattutto nei pazienti con neuropatia diabetica, setting in cui

Liponax Sol ® è stato maggiormente testato.

Recentemente, Liponax Sol ® 300 mg fl è stato registrato come integratore alimentare

coadiuvante nel trattamento di polineuropatie diabetiche, neuropatie periferiche sensoriali,

dolore neuropatico con parestesie, radicolopatie, sindromi canalicolari e piede diabetico.

Liponax Sol ® è un parafarmaco che non presenta effetti collaterali, se non una transitoria

epigastralgia (mal di stomaco) in meno del 10% delle pazienti che l’hanno assunto.

Liponax Sol ® è controindicato nei pazienti con ipersensibilità verso i componenti; ad uso

precauzionale se ne sconsiglia l’uso in gravidanza o durante l’allattamento.

Sulla base di questi presupposti, presso l’U.O.C Oncologia Medica del presidio ospedaliero di

Pontedera è stata condotta una valutazione sul ruolo terapeutico di ALA in 24 pazienti che66


avevano sviluppato una NP durante il trattamento chemioterapico adiuvante o neoadiuvante

con paclitaxel settimanale. Alle pazienti è stato somministrato Lipoax Sol ® 300 mg 1 fl die

continuativamente fino ad evidenza clinica di peggioramento o risoluzione della NP. Il

trattamento si è dimostrato attivo in termini di controllo della NP in 20 (83.3%) pazienti,

consentendo di terminare la chemioterapia in 21 (87.5%) pazienti.

Partendo da queste premesse, è stato disegnato uno studio, che sarà condotto in più oncologie

toscane, con lo scopo di andare a valutare il ruolo della nuova formulazione liquida orale di ALA

(Liponax Sol ®) nella prevenzione della NP in donne operate per tumore mammario e

sottoposte ad un trattamento chemioterapico post- o pre-operatorio con paclitaxel

somministrato settimanalmente per 12 settimane. Per poter dimostrare o meno il vantaggio di

Liponax Sol ®, le pazienti verranno randomizzate (ovvero attribuite in maniera casuale) da un

sistema computerizzato a ricevere ALA oppure placebo (sostanza priva di principi attivi, del

tutto innocua) 1 fl da 300 mg da assumere una volta al die dal primo giorno della prima

somministrazione di paclitaxel fino al settimo giorno dopo la dodicesima somministrazione di

paclitaxel. La randomizzazione avviene in doppio ceco, ovvero né Lei né il medico

sperimentatore sapranno se Lei riceverà Liponax Sol ® o placebo.

TRATTAMENTI CONCOMITANTI ALLA TERAPIA CON PACLITAXEL E LIPONAX SOL

®/PLACEBO

Durante il periodo del trattamento con paclitaxel e Liponax sol/placebo, Lei potrà assumere

qualsiasi tipo di farmaco ad eccezione di integratori a base di ALA.

Nel caso la sua malattia sia HER2 positiva sarà possibile associare a paclitaxel un trattamento

con trastuzumab.

Come da normale pratica clinica, prima di ogni ciclo di paclitaxel, Lei sarà sottoposta ad un

trattamento profilattico con Desametasone 20 mg endovena (oppure desametasone 20 mg per

os, assunti circa 12 e 6 ore prima della somministrazione di paclitaxel); Clorfenamina 10 mg

intra muscolo oppure difenidramina 50 mg endovena somministrati in 30-60 minuti e Ranitidina

50-100 mg endovena somministrati in 30-60 minuti oppure cimetidina 300 mg endovena

somministrati in 30-60 minuti, in associazione ad una profilassi antiemetica con Ondansetron 8

mg endovena o per os, oppure metoclopramide 10-20 mg endovena o per os.

Qualora in corso di chemioterapia con paclitaxel, Lei dovesse sviluppare una NP sensoriale di

grado ≥ 2, cioè un deficit sensitivo soggettivo od obiettivo (riscontrabile dal medico) lieve o

moderato permanente, con parestesie (formicolii) moderate permanenti che interferiscono le

Sue attività quotidiane, Le sarà offerto il trattamento medico terapeutico standard (Gabapentina

300 mg 1 compressa per 3 volte al giorno, oppure in alternativa Pregabalin 75 mg 1 compressa67


per 2 volte al giorno). Nel caso dovesse sviluppare tossicità di tipo ematologico (es.

neutropenia) o gastroenteriche (diarrea, mucosite, nausea/vomito), potrà ricevere il trattamento

medico standard (es.GCS-F, loperamide, antimicotici, metoclopramide).

METODI DI CONTRACCEZIONE

Se Lei non fosse in menopausa, dovrà assumere uno dei seguenti mezzi di contraccezione non

ormonali ad elevata efficacia, per ridurre al minimo il rischio di gravidanza:

- Astinenza da rapporti sessuali;

- Sterilizzazione maschile con documentata assenza di liquido seminale nell’eiaculato;

Oppure due dei seguenti metodi di contraccezione efficace:

- posizionamento di dispositivo intrauterino (IUD oIUS);

- utilizzo del preservativo associato all’utilizzo di gel/film/crema spermicida;

- diaframma associato all’utilizzo di gel/film/crema spermicida.

Il metodo contraccettivo dovrà essere utilizzato per tutta la durata dello studio e per almeno 7

mesi dalla fine del trattamento di studio.

PROCEDURA DELLO STUDIO

Una visita di selezione è prevista prima dell’inclusione nello studio. In questa prima visita il

Medico Le illustrerà le procedure dello studio e gli scopi dello stesso.

La Sua partecipazione allo studio non influenzerà in alcun modo le decisioni terapeutiche per il

trattamento della Sua malattia.

Se Lei accetta di partecipare allo studio, dopo aver firmato il consenso informato e prima di

iniziare il trattamento settimanale con paclitaxel, effettuerà una valutazione basale che consiste

nella raccolta dell’anamnesi e nella compilazione da parte Sua del questionario cartaceo

Functional Assessment of Cancer Therapy/Taxane (FACT/Taxane) versione 4.03. Il

questionario FACT/Taxane dovrà essere compilato, inoltre, a VI ciclo e al termine della terapia

con paclitaxel. Verranno, inoltre, eseguiti due prelievi ematochimici per valutare i valori di

glicemia e digiuno (per escludere la diagnosi di diabete) e un prelievo per valutare un’eventuale

gravidanza nelle donne in pre-menopausa.

Ad ogni ciclo di paclitaxel l’oncologo valuterà le caratteristiche NP sensoriale (incluso grading,

tempo di insorgenza dall’inizio della chemioterapia con paclitaxel, tempo di

miglioramento/risoluzione dal termine della chemioterapia con paclitaxel) attraverso la

68


compilazione della “Schedula si valutazione settimanale della neurotossicità periferica

sensoriale”.

Valutazione della NP sensoriale e la compilazione da parte Sua del Test FACT/Taxane

verranno effettuate mensilmente, fino alla risoluzione della NP.

Se Lei darà il Suo consenso a partecipare all’analisi di farmacocinetica, verranno eseguiti dei

prelievi ematochimici (circa 3 ml a campione) al primo e al terzo ciclo di trattamento con

paclitaxel, ai seguenti time points:

- basale;



paclitaxel.

I campioni ematici saranno inviati immediatamente ai Laboratori della Divisione di Farmacologia

e Chemioterapia dell’Università di Pisa, dove personale addetto eseguirà le analisi di

farmacocinetica.

Se Lei darà il Suo consenso, in caso di insorgenza di NP sensoriale di grado ≥ 2, verrà

sottoposta ad una visita neurologica e Le verrà eseguita una elettromiografia, un esame che

valuta la velocità di conduzione nervosa tramite la propagazione di impulsi elettrici esterni lungo

la fibra nervosa del nervo ulnare, nervo sciatico popliteo esterno e nervo surale, bilateralmente.

Per lo studio verrà stipulata una polizza assicurativa con HDI Gerling che coprirà tutti i pazienti

che verranno arruolati per tutta la durata dello studio e del follow up

RISERVATEZZA DEI DATI PERSONALI

Ai sensi dell’articolo 13 del D. Lgs 196/2003, in vigore dal 1° Gennaio 2004 (“Codice in materia

di protezione di dati personali”), La informiamo che i Suoi dati personali verranno raccolti e

archiviati per almeno 7 anni e saranno utilizzati esclusivamente per scopi di ricerca scientifica.

Lei ha diritto di conoscere quali informazioni saranno memorizzate e di aggiornare o modificare

dati erronei.

I campioni di sangue usati saranno distrutti immediatamente dopo l’esecuzione dell’analisi, se

Lei lo richiederà, oppure conservati in modo completamente anonimo per futuri studi.

La conservazione del campione avverrà in luogo sicuro con accesso limitato presso i laboratori

della Divisione di Farmacologia e Chemioterapia dell’Università di Pisa e sarà affidata al

personale della stessa. La provetta del campione sarà etichettata con un codice formato dal

prefisso COLTTWO seguito da un numero progressivo a 4 cifre, secondo l’ordine di

arruolamento delle pazienti nello studio, e dall’indicativo del ciclo di paclitaxel e dall’endpoint del69


prelievo; tale codice sarà riportato anche su un elenco cartaceo, conservato presso U.O.C di

Oncologia Medica del Presidio Ospedaliero di Pontedera, mediante il quale sarà possibile

risalire all’identità della paziente. Il materiale appartenente a ciascun paziente (sangue intero)

potrà essere identificato per la durata massima di 5 anni; durante tale periodo, Lei potrà

richiedere la distruzione del proprio campione in qualsiasi momento. Al termine dei 5 anni il

campione sarà reso totalmente anonimo mediante l’attribuzione di un nuovo codice

alfanumerico casuale, in modo da rendere impossibile l’identificazione di un particolare

paziente. Il Prof. Guido Bocci sarà responsabile della corretta conservazione del campione di

materiale biologico.

La distruzione del campione in base alla volontà del paziente, quindi, sarà possibile entro 5

anni dall’esecuzione del prelievo, cioè prima che il nuovo codice casuale venga attribuito al

materiale biologico (e di sangue) e alle eventuali schede di raccolta dati.

L’accesso a tali dati sarà protetto dallo sperimentatore. Autorità regolatorie, personale medico

ed addetti al monitoraggio e alla verifica delle procedure potranno ispezionare l’archivio.

Firmando il modulo del consenso informato, Lei autorizzerà l’accesso ai Suoi dati. Le

informazioni ricevute durante lo studio saranno conservate in un archivio ma il Suo nome non

comparirà. Solamente il medico che La segue saprà che le informazioni sono correlate a Lei.

COSA SUCCEDE SE DECIDE DI NON PARTECIPARE ALLO STUDIO

Lei è libera di non partecipare allo studio senza che ciò pregiudichi la terapia che sta seguendo

per la Sua malattia, dato che in ogni caso Le sarà sempre garantito il miglior trattamento per la

Sua malattia, indipendentemente dalla partecipazione a questo studio.

INTERRUZIONE DELLO STUDIO

La Sua adesione a questo programma di ricerca è completamente volontaria e Lei avrà diritto in

ogni momento, tramite il medico dell’Ospedale che la segue, di ritirare la Sua autorizzazione e

richiedere la distruzione dei Suoi campioni di materiale biologico (entro i 5 anni dall’esecuzione

del prelievo). I dati che sono già stati ottenuti non saranno tuttavia distrutti, ma non verranno

raccolti nuovi dati. Allo stesso modo, qualsiasi analisi già effettuata sui dati ottenuti dal

campione non sarà distrutta, ma non verranno effettuate ulteriori analisi.

Il trattamento con Liponax Sol ®/Placebo, verrà proseguito per tutte le somministrazioni previste

di paclitaxel e sospeso solo per tossicità inaccettabile legata all’assunzione di Liponax Sol

®/placebo (epigastralgia di grado 3-4, reazioni di ipersensibilità) o per un Suo rifiuto a

proseguire il trattamento.70


INFORMAZIONI PERSONALI

Le informazioni relative al Suo stato di salute saranno gestite in maniera strettamente riservata

sia dal medico responsabile della ricerca che dal gruppo di collaboratori. Tutto il personale

sanitario coinvolto nell’analisi alla quale verrà sottoposta, garantirà rigore, serietà e onestà

intellettuale nel processare i dati biologici nel rispetto dei diritti umani, della dignità e della libertà

dell’individuo.

Dal momento che la partecipazione a questa analisi non comporta rischi per la salute personale

(se non quelli correlati al prelievo di sangue), i risultati non saranno comunicati al medico di

famiglia, a meno che Lei non ne faccia esplicita richiesta segnalandolo nell’apposito spazio sul

modulo del consenso.

INFORMAZIONI CIRCA I RISULTATI DELLO STUDIO

I risultati dell’analisi dei questionari e delle analisi farmacocinetiche saranno analizzati

nell’ambito di tutta la popolazione del campione e non del singolo individuo. Sarà possibile

ricavare informazioni utili relative alla NP indotta da paclitaxel solo a distanza di tempo, quando

saranno stati eseguiti diversi studi di questo genere. Per questo motivo è importante che lei

comprenda e che sia disposta ad accettare questa condizione. I risultati dello studio potranno

essere utilizzati per redigere rapporti o pubblicazioni scientifiche, nei quali comunque la Sua

identità non sarà mai svelata.

Se Lei lo richiederà, alla fine dello studio potranno esserle comunicati i risultati dello studio in

generale ed in particolare quelli che La riguardano, e non esiti a rivolgere al medico che La

segue qualunque domanda riguardante lo studio.

Qualora la partecipazione allo studio dovesse comportare dei danni a Suo carico, correlati alla

partecipazione, Lei sarà risarcito/a in accordo con la normativa vigente.

COINVOLGIMENTO DEL MEDICO DI MEDICINA GENERALE

Le viene consegnata una lettera destinata al Suo medico curante. La lettera contiene tutte le

informazioni relative alla Sua partecipazione allo studio, in particolare l'indicazione degli effetti

delle terapie che riceverà durante la sperimentazione, dei farmaci che non deve assumere e dei

trattamenti medici ai quali non deve sottoporsi, in quanto incompatibili o sconsigliati.

La invitiamo, nel Suo interesse e a tutela della Sua salute, a: 1) consegnare la lettera al Suo

medico curante; 2) informare i medici che La seguono nella sperimentazione di ogni farmaco o

prodotto omeopatico o fitoterapico che intendesse assumere e di ogni trattamento medico al 71


quale intendesse sottoporsi. Qualora Lei omettesse di fornire tali indispensabili informazioni, né

il Suo medico curante, né i medici che La seguono nella sperimentazione potranno essere

considerati responsabili per i danni derivanti dalla incompatibilità tra la sperimentazione e ogni

diverso trattamento medico. La avvertiamo inoltre che tali danni potrebbero non essere coperti

dall'assicurazione stipulata al momento della Sua partecipazione allo studio.

ULTERIORI INFORMAZIONI

Se ha altre domande relative allo svolgersi dello studio può contattare i seguenti medici:

Dr.__________________________________ Tel. _________________________

Dr.__________________________________ Tel. _________________________

72


APPENDICE V: LETTERA INFORMATIVA PER IL PAZIENTE

ALLEGATO 1 ALLA LETTERA INFORMATIVA PER IL PAZIENTENOTA INFORMATIVA PER LA TUTELA DELLA RISERVATEZZA DEI DATI

PERSONALI

Ogni informazione, dato personale comune o sensibile che La riguardi (nome e cognome

o loro iniziali, informazioni anagrafiche, dati clinici o altri dati sensibili atti a rivelare lo stato

di salute) ed il cui trattamento risulti connesso e indispensabile alla Sua partecipazione al

presente studio clinico, sarà trattato con modalità idonee a garantire l 'assoluta

riservatezza, confidenzialità e sicurezza degli stessi, in conformità alle Norme di Buona

Pratica Clinica (D.M. 15/07/97) nonché a quelle per la tutela delle persone e di altri

soggetti rispetto al trattamento dei dati personali (D. Lgs. 30/06/03, n. 196).

I l Titolare (la persona fisica, giuridica, la pubblica amministrazione, enti pubblici,

associazioni o qualsiasi tipo di organismo cui competono le decisioni in ordine alle finalità

e modalità del trattamento dei dati personali compreso il profilo della sicurezza) del

trattamento dei Suoi dati personali è l'Azienda Sanitaria/Dipartimento/Istituto

……………………...........................................................................

presso la quale si svolge la sperimentazione, legalmente rappresentata dal Direttore

Generale.

Il Responsabile (la persona fisica, giuridica, la pubblica amministrazione, enti pubblici,

associazioni o qualsiasi tipo di organismo preposti dal titolare del trattamento dei dati

personali) del trattamento è lo Sperimentatore principale, nella persona di

…………………………….

I Suoi dati personali, comuni e sensibili, saranno raccolti e trattat i dallo sperimentatore

responsabile dello studio e/o dai suoi collaboratori autorizzati, per le esclusive finalità

connesse all'espletamento del presente studio clinico e alla verifica dello stato di

avanzamento dello stesso. I dati personali non saranno resi accessibili e disponibili a

terzi, ad eccezione degli addetti al monitoraggio e alla verifica (monitor e Quality

Assurance), del Comitato Etico locale e delle Autorità sanitarie italiane e/o internazionali;

dette Autorità potranno, altresì, richiedere di verificare la Sua cartella clinica, con Io scopo

di valutare la correttezza dei dati raccolti e con modalità tali da garantire la riservatezza e

la confidenzialità dei dati.

73


Lo Sponsor dello studio utilizzerà questi dati a scopo di ricerca, per valutare la sicurezza

e/o l'efficacia del farmaco o del trattamento cui si fa riferimento nel modulo per il

consenso informato, nonché per meglio comprendere le patologie oggetto dello studio o

per migliorare il disegno di studi futuri. I suoi dati potranno essere conservati e processati

tramite computer e potranno essere trasferiti anche all'estero, in forma strettamente

anonima. In ogni caso, anche l'eventuale diffusione all'esterno dei dati tramite

pubblicazioni scientifiche e/o presentazioni in congressi, convegni e seminari, avverrà

esclusivamente a seguito di un'elaborazione statistica degli stessi e, quindi, in forma

assolutamente anonima.

In qualità di soggetto interessato al trattamento dei dati personali (Art. 4, lettera i) Lei

potrà in qualunque momento avvalersi della facoltà e dei diritti a Lei attribuiti ai sensi

dell'Art. 7 del D.Lgs.n. 196 del 30/06/2003.

74


APPENDICE VI: CONSENSO INFORMATO SCRITTO



(STUDIO COLT TWO)

Io sottoscritta:________________________________________________________________

nata a____________________________

in data ___________________________

dichiaro che il Dr__________________________________mi ha spiegato le finalità e le

procedure dello studio clinico a cui mi è stato chiesto di prendere parte.

Inoltre Dichiaro che

Ho letto e compreso il foglio di informazioni che mi è stato consegnato.

Sono stata informata riguardo i possibili benefici che potrei trarre dal partecipare allo studioe che comunque verrò sottoposta ad un trattamento chemioterapico adiuvante come dalinee guida nazionali ed internazionali per la malattia di cui sono affetta.

Sono stata informata anche dei possibili rischi correlati sia al trattamento chemioterapico conpaclitaxel sia correlati alla terapia con Liponax Sol ®/placebo.

Sono stata informata che lo studio prevede la randomizzazione al braccio sperimentale conacido (R)-α-lipoico oppure al braccio placebo contenente saccarina.

Sono stata informata che dovrò eseguire due prelievi ematici prima dell’inizio del trattamentochemioterapico e con Liponax Sol ®/Placebo al fine di valutare i valori di glicemia a digiuno(per escludere la diagnosi di diabete) e il valore di BHCG in caso di pre-menopausa (perescludere una eventuale gravidanza).

Sono stata informata che potrò eseguire dei prelievi ematici durante la prima e la terzasomministrazione di paclitaxel per analisi farmacologiche correlate allo studio.

Sono stata informata che potrò eseguire una visita neurologica con valutazione dellavelocità di conduzione nervosa tramite un’elettromiografia.

Sono stata informata che durante il trattamento con Liponax Sol ®/Placebo non potròassumere integratori a base di acido (R)-α-lipoico.

Sono stata informata delle controindicazioni all’assunzione di Liponax Sol ®, ovveroun’intolleranza ai principi contenuti nel complemento e la gravidanza o l’allattamento.

Ho inoltre avuto il tempo sufficiente per decidere.

Ho avuto l’ opportunità di porre delle domande e di riflettere sulle risposte date.

75


Comprendo che la partecipazione allo studio è volontaria e che mi posso ritirare dallo studiostesso in qualsiasi momento lo voglia e che, se lo farò, il medico mi proporrà untrattamento alternativo.

Sono consapevole della necessità, diretta a garantire la migliore tutela della mia salute, diinformare il mio medico curante della sperimentazione alla quale accetto di partecipare,consegnandogli la lettera a lui indirizzata; nel caso decida di non informarlo o ometta difarlo, né il mio medico curante né i medici che mi seguono nella sperimentazione sarannoconsiderati responsabili per i danni che possano derivare dall’incompatibilità tra lasperimentazione e qualunque altro diverso trattamento medico o farmaco o prodottoomeopatico o fitoterapico io abbia assunto. Inoltre sono consapevole che tali dannipotrebbero non essere coperti dall'assicurazione stipulata al momento della mia decisione di

partecipare allo studio.

Comprendo che il presente consenso ha validità anche ai sensi e per gli effetti del D.Lgs196/03 "Codice in materia di tutela dei dati personali" ed acconsento quindi alla verifica edinserimento dei miei dati personali nelle banche dati concernenti lo studio predetto da partedi personale dedicato che tratterà i dati suddetti in modo strettamente confidenziale e senzaalcun riferimento personale e violazione della riservatezza. Se i risultati dello studio sarannopubblicati, la mia identità non sarà mai rivelata.

Prendo atto che i dati oggetto della presente ricerca potranno essere trattati e/o comunicatiai delegati del Titolare del Trattamento, alle Autorità Ministeriali ed ai Comitati Etici semprecon i criteri di riservatezza e di sicurezza descritti nell'informativa e solamente per le finalitàper le quali il presente consenso è stato rilasciato.

Sono stato informata che potrò rivolgermi in qualunque momento al Responsabile delTrattamento dei Dati per esercitare i diritti di cui all'Art.7 del D.Lgs.196/03; - Il Titolare deltrattamento dei Suoi dati personali è l'Azienda Sanitaria presso la quale si svolge lasperimentazione, legalmente rappresentata dal Direttore Generale. Il Responsabile deltrattamento è lo Sperimentatore principale, nella persona del

Dr:____________________________________________________

Pertanto dò liberamente il mio consenso a prendere parte allo studio clinico.

La firma su questo modulo non verrà ad incidere sui miei diritti legali.

Confermo che mi è stata consegnata una copia del Foglio informativo/Consenso informatodatato e firmato.

In caso di ulteriori domande farò riferimento al Dr.:__________________________________________

Firma del Paziente:_________________________________ Data: _________________

76


Confermo di aver spiegato la natura di questo studio clinico alla paziente di cui sopra e che ella

ha capito le spiegazioni.

Firma del Medico:___________________________________ Data: _________________

77


APPENDICE VII: CONSENSO AL PRELIEVO DEL CAMPIONE DI SANGUEPER L’ANALISI FARMACOCINETICA


sottoposte ad una chemioterapia adiuvante o neoadiuvante conpaclitaxel settimanale.

(STUDIO COLT TWO)

Io Sottoscritto/a: ___________________________ ____________________________

nato/a a: _______________________________ Prov di ____ il ____/____/________

Residente a: ______________________________ Via/P.zza :_________________________

n°:_____ CAP: _____________ Prov di ____ tel: ____________________

Dichiaro

di aver ricevuto dal Dr________________________________ una dettagliata informazione

sugli aspetti farmacocinetici dello studio propostomi e di aver compreso l’utilità dell’analisi;

ho avuto inoltre modo di porre tutte le domande che ho ritenute opportune ed ho ricevuto

risposte che considero esaurienti. Pertanto ACCONSENTO al prelievo di materiale

biologico per l’esecuzione dei test farmacocinetici di laboratorio relativi allo studio

propostomi:

Mi impegno infine, a comunicare tempestivamente ogni eventuale cambiamento di

opinione in merito a quanto dichiarato.

Firma della Paziente:_________________________________

Data: _________________

78


Nome e Firma del medico che ha raccolto il consenso:

______________________________________________________

Data: _______________

79


APPENDICE VIII: CONSENSO ALLA VISITA NEUROLOGICA E ALLAVALUTAZIONE DELLA VELOCITA’ DI CONDUZIONE NERVOSA



(STUDIO COLT TWO)

Io Sottoscritto/a: __________________________________________________________

nato/a a: _______________________________ Prov di ____ il ____/____/___________

Residente a: ______________________________ Via/P.zza :_________________________

n°:_____ CAP: _____________ Prov di ____ tel: ____________________

Dichiaro

di aver ricevuto dal Dr________________________________ una dettagliata informazione

sugli aspetti neurologici dello studio propostomi e di aver compreso l’utilità della visita

neurologica e della valutazione della velocità di conduzione nervosa; ho avuto inoltre modo

di porre tutte le domande che ho ritenute opportune ed ho ricevuto risposte che considero

esaurienti. Pertanto ACCONSENTO ad eseguire una visita neurologica con valutazione

della velocità di conduzione nervosa (su nervo ulnare, nervo sciatico popliteo esterno e

nervo surale, bilateralmente), qualora in corso di chemioterapia con paclitaxel insorga una

NP sensoriale di grado ≥ 2, relativi allo studio propostomi.

Mi impegno infine, a comunicare tempestivamente ogni eventuale cambiamento di

opinione in merito a quanto dichiarato.

Firma della Paziente:_________________________________

Data: _________________

80


Nome e Firma del medico che ha raccolto il consenso:

______________________________________________________

Data: _______________

81


APPENDICE IX: LETTERA INFORMATIVA PER IL MEDICO CURANTE



(STUDIO COLT TWO)

Egregio Collega,

La Sua assistita ha accettato di partecipare ad uno studio clinico, approvato dal Comitato

Etico di Area Vasta Nord Ovest (CEAVNO), che vuole valutare l’efficacia della

formulazione liquida orale di acido (R)-α-lipoico (Liponax Sol ®) rispetto al placebo, nella

prevenzione della neuropatia periferica (NP) sensoriale in donne con carcinoma

mammario sottoposte a chemioterapia adiuvante o neoadiuvante con paclitaxel

somministrato con schedula settimanale.

Il trattamento chemioterapico a cui la Sua assistita sarà sottoposta, rappresenta lo

standard terapeutico per lo stadio di malattia da cui la paziente è affetta.

Purtroppo, la NP sensoriale rappresenta una complicanza importante del trattamento

chemioterapico con paclitaxel, con un’incidenza di grado ≥ 2 del 27% e una persistenza a

1 e 3 anni dal termine della chemioterapia rispettivamente del 64% e 41%. Inoltre,

l’insorgenza di NP durante la terapia con paclitaxel può causare la riduzione o la

sospensione precoce della chemioterapia stessa fino al 9.8% dei casi, andandone ad

impattare l’efficacia terapeutica.

Attualmente non esiste ancora uno standard terapeutico per la prevenzione della NP

iatrogena da paclitaxel.

La NP indotta da paclitaxel è causata dalla disgregazione della struttura dei microtubuli

assonali, composti prevalentemente da β-tubulina, mediata verosimilmente dalla

formazione di radicali liberi dell’ossigeno (ROS), con conseguente alterazione del sistema

di trasporto assoplasmico e successiva morte cellulare. La produzione di ROS,

indipendentemente dall’origine, incide negativamente sulla funzionalità neuronale, poiché,

da un lato riduce l’apporto di fattori nutritivi e di ossigeno e dall’altro danneggia le

membrane dei neuroni, responsabili della conduzione nervosa. Ne consegue che più è

82


rapida ed efficace l’attività antiossidante, minore sarà il danno cellulare, contribuendo al

recupero della funzionalità neuronale.

L’acido α-lipoico (ALA), cofattore di numerosi enzimi coinvolti in reazioni cellulari che

regolano, soprattutto, il metabolismo glucidico e lipidico, funge da promotore del

glutatione, il più importante antiossidante intracellulare.

Ad oggi, diversi studi hanno testato la sicurezza clinica della classica formulazione solida

orale di ALA in pazienti oncologici sottoposti a trattamento chemioterapico, senza

impattare sull’attività antitumorale della chemioterapia stessa, né sull’incidenza della NP. I

dati farmacocinetici hanno dimostrato, in generale, come la formulazione orale solida di

ALA presenti una scarsa solubilità in ambiente acido, una elevata instabilità ed una rapida

degradazione enzimatica; tali fattori determinandone una scarsa biodisponibilità, pari a

circa il 37%, ed una breve emivita, potrebbero essere alla base dell’inefficacia terapeutica

sul controllo della NP chemio-indotta.

Recenti analisi precliniche e di farmacocinetica hanno dimostrato come una diversa

formulazione orale di ALA, liquida piuttosto che solida, e combinata con l’utilizzo della sola

forma enantiomerica R salificata (Liponax Sol ®), ne incrementino la biodisponibilità

plasmatica potenziandone l’efficacia clinica, soprattutto nei pazienti con neuropatia

diabetica, setting in cui Liponax Sol ® è stato maggiormente testato.

Recentemente, Liponax Sol ® 300 mg fl è stato registrato come integratore alimentare

coadiuvante nel trattamento di polineuropatie diabetiche, neuropatie periferiche sensoriali,

dolore neuropatico con parestesie, radicolopatie, sindromi canalicolari e piede diabetico.

Sulla base di questi presupposti, presso l’U.O.C Oncologia Medica del presidio

ospedaliero di Pontedera è stata condotta una valutazione sul ruolo terapeutico di ALA in

24 pazienti che avevano sviluppato una NP durante il trattamento chemioterapico

adiuvante o neoadiuvante con paclitaxel settimanale. Alle pazienti è stato somministrato

Lipoax Sol ® 300 mg 1 fl die continuativamente fino ad evidenza clinica di peggioramento

o risoluzione della NP. Il trattamento si è dimostrato attivo in termini di controllo della NP in

20 (83.3%) pazienti, consentendo di terminare la chemioterapia in 21 (87.5%) pazienti.

Partendo da queste premesse, è stato disegnato uno studio multicentrico, randomizzato,

in doppio cieco, di fase II, comparativo con lo scopo di andare a valutare il ruolo della

nuova formulazione liquida orale di ALA (Liponax Sol ®) nella prevenzione della NP in

donne operate per tumore mammario e sottoposte ad un trattamento chemioterapico

83


adiuvante con paclitaxel somministrato settimanalmente per 12 settimane. Per poter

dimostrare o meno il vantaggio di Liponax Sol ®, le pazienti verranno randomizzate in

doppi ceco a ricevere ALA oppure placebo (1 fl da 300 mg da assumere una volta al die

dal primo giorno della prima somministrazione di paclitaxel fino al settimo giorno dopo la

dodicesima somministrazione di paclitaxel).

SCOPI DELLO STUDIO

Il presente progetto, condotto secondo gli standard internazionali di Good Clinical Practice

in accordo con l’ultima revisione della Dichiarazione di Helsinky e con la normativa locale

si pone l’obiettivo principale valutare l’efficacia della formulazione liquida orale di Liponax

Sol ® rispetto al placebo nella prevenzione della neuropatia periferica (NP) sensoriale in

donne con diagnosi di carcinoma mammario sottoposte a chemioterapia adiuvante o

neoadiuvante con paclitaxel somministrato con schedula settimanale.

Durante l’intera fase di trattamento con paclitaxel verrà monitorata la comparsa di NP

sensoriale e registrato il suo grado massimo osservato, in accordo alla scala National

Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versione

4.03. Al termine dello studio, le pazienti in cui sarà stato osservato un grado di NP

sensoriale ≥2 verranno classificate come fallimenti del trattamento preventivo.

Per le prime 20 pazienti arruolate in studio, verranno eseguiti dei prelievi ematochimici per

eseguire una valutazione di farmacocinetica, al primo e al terzo ciclo di trattamento con

paclitaxel. Lo studio di farmacocinetica rileverà le possibili interazioni farmacologiche tra

paclitaxel ed acido (R)-α-lipoico.

PROTOCOLLO DI STUDIO

Una visita di selezione è prevista prima dell’inclusione nello studio. In questa prima visita il

Medico illustrerà alla paziente le procedure dello studio e gli scopi dello stesso.

La partecipazione della Sua assistita allo studio non influenzerà in alcun modo le decisioni

terapeutiche per il trattamento della Sua malattia.

Se la paziente accetta di partecipare allo studio, dopo aver firmato il consenso informato e

prima di iniziare il trattamento settimanale con paclitaxel, verrà effettuata una valutazione

basale che consiste nella raccolta dell’anamnesi e nella compilazione da parte della

paziente stessa del questionario cartaceo Functional Assessment of Cancer

84


Therapy/Taxane (FACT/Taxane) versione 4.03. Il questionario FACT/Taxane dovrà essere

compilato, inoltre, a VI ciclo e al termine della terapia con paclitaxel.

Ad ogni ciclo di paclitaxel l’oncologo valuterà le caratteristiche NP sensoriale (incluso

grading, tempo di insorgenza dall’inizio della chemioterapia con paclitaxel, tempo di

miglioramento/risoluzione dal termine della chemioterapia con paclitaxel) attraverso la

compilazione della “Schedula si valutazione settimanale della neurotossicità periferica

sensoriale”.

Valutazione della NP sensoriale e la compilazione da parte della paziente del Test

FACT/Taxane verranno effettuate mensilmente, fino alla risoluzione della NP.

Per le prime 20 pazienti arruolate nello studio che firmeranno il consenso all’analisi di

farmacocinetica, verranno eseguiti dei prelievi ematochimici (circa 3 ml a campione) al

primo e al terzo ciclo di trattamento con paclitaxel, ai seguenti time points:

- basale;



paclitaxel.

I campioni ematici saranno inviati immediatamente ai Laboratori della Divisione di

Farmacologia e Chemioterapia dell’Università di Pisa, dove personale addetto eseguirà le

analisi di farmacocinetica.

Per le pazienti che firmeranno daranno il loro consenso, qualora durante il trattamento

chemioterapico con paclitaxel dovesse comparire una NP sensoriale di grado ≥ 2, verrà

eseguita una visita neurologica con la valutazione della velocità di conduzione nervosa su

nervo ulnare, nervo sciatico popliteo esterno e nervo surale, bilateralmente.

TERAPIE CONCOMITANTI CONSENTITE

Durante il periodo del trattamento con paclitaxel e Liponax sol/placebo, le pazienti potranno

assumere qualsiasi tipo di farmaco ad eccezione di integratori a base di ALA.

Nel caso la malattia della sua assistita sia risultata HER2 positiva sarà possibile associare a

paclitaxel un trattamento con trastuzumab.

Come da normale pratica clinica, prima di ogni ciclo di paclitaxel, la sua paziente riceverà un

trattamento profilattico con Desametasone 20 mg endovena (oppure desametasone 20 mg per

os, assunti circa 12 e 6 ore prima della somministrazione di paclitaxel); Clorfenamina 10 mg

85


intra muscolo oppure difenidramina 50 mg endovena somministrati in 30-60 minuti e Ranitidina

50-100 mg endovena somministrati in 30-60 minuti oppure cimetidina 300 mg endovena

somministrati in 30-60 minuti, in associazione ad una profilassi antiemetica con Ondansetron 8

mg endovena o per os, oppure metoclopramide 10-20 mg endovena o per os.

Qualora in corso di chemioterapia con paclitaxel, la sua paziente dovesse sviluppare una NP

sensoriale di grado ≥ 2, le sarà offerto il trattamento medico terapeutico standard (Gabapentina

300 mg 1 compressa per 3 volte al giorno, oppure in alternativa Pregabalin 75 mg 1 compressa

per 2 volte al giorno). Nel caso dovesse sviluppare tossicità di tipo ematologico (es.

neutropenia) o gastroenteriche (diarrea, mucosite, nausea/vomito), potrà ricevere il trattamento

medico standard (es.GCS-F, loperamide, antimicotici, metoclopramide).

RISERVATEZZA DEI DATI PERSONALI

Ai sensi dell’articolo 13 del D. Lgs 196/2003, in vigore dal 1° Gennaio 2004 (“Codice in

materia di protezione di dati personali”), La informiamo che i Dati personali della Sua

paziente verranno raccolti ed archiviati e saranno utilizzati esclusivamente per scopi di

ricerca scientifica. La paziente ha diritto di conoscere quali informazioni saranno

memorizzate e di aggiornare o modificare dati erronei.

I campioni di sangue usati saranno distrutti immediatamente dopo l’esecuzione dell’analisi,

se la paziente lo richiederà, oppure conservati in modo completamente anonimo per futuri

studi. La conservazione del campione avverrà in luogo sicuro con accesso limitato presso i

laboratori della Divisione di Farmacologia e Chemioterapia dell’Università di Pisa e sarà

affidata al personale della stessa. La provetta del campione sarà etichettata con un codice

formato dal prefisso COLTTWO seguito da un numero progressivo a 4 cifre secondo

l’ordine di arruolamento delle pazienti nello studio e dall’indicativo del ciclo di paclitaxel e

dall’endpoint del prelievo; tale codice sarà riportato anche su un elenco cartaceo,

conservato presso U.O.C di Oncologia Medica del Presidio Ospedaliero di Pontedera,

mediante il quale sarà possibile risalire all’identità della paziente. Il materiale appartenente

a ciascun paziente (sangue intero) potrà essere identificato per la durata massima di 5

anni; durante tale periodo, Lei potrà richiedere la distruzione del proprio campione in

qualsiasi momento. Al termine dei 5 anni il campione sarà reso totalmente anonimo

mediante l’attribuzione di un nuovo codice alfanumerico casuale, in modo da rendere

impossibile l’identificazione di un particolare paziente. A partire da quel momento non sarà

più possibile procedere alla distruzione dei campioni , ma ciò assicurerà che il materiale e

86


le informazioni correlate possano essere impiegate per studi futuri. Il Prof. Guido Bocci

sarà responsabile della corretta conservazione del campione di materiale biologico.

La distruzione del campione in base alla volontà del paziente, quindi, sarà possibile entro

5 anni dall’esecuzione del prelievo, cioè prima che il nuovo codice casuale venga attribuito

al materiale biologico (campione di sangue) e alle eventuali schede di raccolta dati.

L’accesso a tali dati sarà protetto dallo sperimentatore. Autorità regolatorie, personale

medico ed addetti al monitoraggio e alla verifica delle procedure potranno ispezionare

l’archivio.

Firmando il modulo del consenso informato, la Sua assistita autorizzerà l’accesso ai Suoi

dati. Le informazioni ricevute durante lo studio saranno conservate in un archivio ma il Suo

nome non comparirà. Solamente il medico che la segue saprà che le informazioni sono

correlate alla Sua paziente.

INTERRUZIONE DELLO STUDIO

L’adesione della Sua assistita a questo programma di ricerca è completamente volontaria

e la paziente avrà diritto in ogni momento, tramite il medico dell’Ospedale che la segue, di

ritirare l’autorizzazione e richiedere la distruzione dei suoi campioni di materiale biologico

(entro i 5 anni dall’esecuzione del prelievo). I dati che sono già stati ottenuti non saranno

tuttavia distrutti, ma non verranno raccolti nuovi dati. Allo stesso modo, qualsiasi analisi

già effettuata sui dati ottenuti dal campione non sarà distrutta, ma non verranno effettuate

ulteriori analisi.

PARTECIPAZIONE ALLO STUDIO

La partecipazione a questo studio clinico è interamente volontaria e la Sua paziente può

ritirarsi in qualsiasi momento senza che ciò pregiudichi le cure successive.

Se ha altre domande relative allo svolgimento dello studio, o se insorgono dei problemi

durante lo studio, può contattare i seguenti medici:

Dr. _______________________________________________

Data ___________________________

87


88


APPENDICE X: CRITERI NCI PER LA VALUTAZIONE DELLA TOSSICITA’



(STUDIO COLT TWO)

Tossicità 0 1 2 3 4

EMATOLOGICA

Leucociti > 4,0 3,0-3,9 2,0-2,9 1,0-1,9 <1,0

Piastrine NLN 75,0-normale 50,0-74,9 25,0-49,9 <25,0

Emoglobina NLN 10,0-normale 8,0-10,0 6,5-7,9 <6,5

Granulociti Neutrofili > 2,0 1,5-1,9 1,0-1,4 0,5-0,9 <0,5

Linfociti > 2,0 1,5-1,9 1,0-1,4 0,5-0,9 <0,5

GASTROINTESTINALE

Nausea AssenteAlimentazione inquantità adeguata

Alimentazionepossibile ma con

rilevanteriduzione

Alimentazionenon rilevante

-

Vomito Assente 1 episodio in 24h2-5 episodi in

24h6-10 episodi in

24h

>10 episodi nelle24h, o richiede

terapiaparenterale

Diarrea AssenteAumento di 2-3

scariche/die

Aumento di 4-6scariche/die o

scariche notturneo crampimoderati

aumento di 7-9scariche/die oincontinenza ocrampi intensi

Aumento > 10scariche/die, oenterorragia, orichiede terapia

parenterale

Stomatite AssenteUlcere non

dolorose, eritemao dolore lieve

Eritemadoloroso, edemao ulcere ma può

mangiare

Eritemadoloroso, edemao ulcere e nonpuò mangiare

Richiede terapiaparenterale o

supporto enterale

EPATICA

Bilirubina NLN - < 1,5xVN > 1,5-3,0xVN > 3,0xVN

Transaminasi

(SGOT, SGPT)NLN < 2,5xVN 2,6-5,0xVN 5,1-20,0xVN >20,0xVN

Fosfatasi Alcalina o

5’-nucleotidasiNLN < 2,5xVN 2,6-5,0xVN 5,1-20,0xVN >20,0xVN

RENALE

89


Creatinina NLN < 1,5xVN > 1,5-3,0xVN 3,1-6,0xVN > 6,0xVN

Proteinuria NessunaAlterazione

1+ o < 0,3 g/dl o<3 g/l

2-3+ o 0,3-1,0g/dl o 3-10 g/l

4+o > 1,0 g/dl o>10 g/l

SindromeNefrosica

Ematuria AssenteSolo

MicroscopicaMacroscopicasenza coaguli

Macroscopicacon Coaguli

RichiedeTrasfusione

ALOPECIA AssenteLieve Perdita di

CapelliPerdita di Capellicospicua o totale

- -

POLMONAREAssente oNessun

cambiamento

Assenza disintomi

Alterazione dellePFR

Dispneaall’esercizio

rilevante

Dispnea conattività normale

Dispnea a Riposo

CARDIACA

Aritmie Assenti

Asintomatiche,transitorie non

richiedonoterapia

Ricorrenti opersistenti, non

richiedonoterapia

E’ necessariaterapia

Richiedonomonitoraggio;ipotensione,tachicardia

ventricolare ofibrillazione

Funzione Vedi tabella

Ischemia AssenteAppiattimentonon specificodelle onde T

Assenza disintomi,

alterazionidell’onda T e del

Tratto ST chesuggeriscono

ischemia

Angina senzaevidenza di

infarto

Infartomiocardio acuto

Pericardica Assente

Versamentoasintomatico,non richiede

terapia

Pericardite(sfregamento,

dolore toracico,alterazionedell’ECG)

Versamentosintomatico; ènecessario ildrenaggio

Tamponamento,è necessario il

drenaggiotempestivo

CUTANEA Assente o nessuncambiamento

Eruzionemaculare o

papuale isolata oeritema

asintomatica

Eruzionemaculare o

papuale isolata oeritema con

prurito o altrisintomi

Eruzionemaculare

papulare ovescicolare

generalizzata

Dermatiteesfoliativa oulcerativa

ALLERGIA Assente

Eruzione cutaneatransitoria,febbre da

farmaci <38°C

Orticaria, febbreda farmaci di38°C lieve

broncospasmo

Malattia da siero,broncospasmo,richiede terapia

parenterale

AnLVilassi

FEBBRE SENZA INFEZIONE

37,1-38,0 °C 38,1-40,0 °C> 40 °C per

meno di 24 h

> 40 °C per piùdi 24 h, o febbre

associata adipotensione

LOCALE Assente Dolore

Dolore egonfiore con

infiammazione oflebite

UlcerazioneE’ indicata

chirurgia plastica

90


APPENDICE XI: SCHEDA DI VALUTAZIONE SETTIMANALE DELLANEUROTOSSICITÀ SENSORIALE PERIFERICA



(STUDIO COLT TWO)

Numero Centro: _______

Codice paziente: ______

Iniziali paziente: _______

Data inizio I somministrazione settimanale di paclitaxel: _________________

Numero somministrazione di paclitaxel: _______

Data somministrazione di paclitaxel: _________________

Comparsa neurotossicità: SI NO

Se SI, data comparsa neurotossicità: _________________

Definizione dei grading di neuropatia sensoriale periferica secondo i criteri CTCAE (v.

4.03)

(mettere una crocetta sul G riscontrato)

G 1: perdita transitoria dei riflessi tendinei profondi, lievi parestesie transitorie (inclusi formicolii)

che non interferiscono con le normali funzioni.

G 2: deficit sensitivo od obiettivo lieve o moderato permanente; parestesie moderate

permanenti (inclusi formicolii) che interferiscono le attività quotidiane (compilare questionario

IADL).

G 3: deficit sensitivo obiettivo grave o parestesie che interferiscono con le attività quotidiane di

cura di sé stessi (completare questionario ADL).

Risoluzione neurotossicità: SI NO

Se SI, data risoluzione: _________________

91


Sintomi riferibili all’assunzione di acido (R)-α-lipoico: SI NO

Se SI, specificare:

____________________________________________________________________________

____________________________________________________________________________

____________________________________________________________________________

____________________________________________________________________________

Comparsa di AE: SI NO

Se SI, specificare:

____________________________________________________________________________

____________________________________________________________________________

____________________________________________________________________________

____________________________________________________________________________

92


APPENDICE XII: QUESTIONARI ADL E IADL



(STUDIO COLT TWO)

Activities of Daily Living (ADL)




Data di compilazione (gg/mm/aa): _____/_____/_____

Scheda ADL (Activities of Daily Living) Punteggio

A FARE IL BAGNO (vasca, doccia, spugnature)11

0

1) Fa il bagno da solo (entra ed esce dalla vasca da solo)2) Ha bisogno di assistenza soltanto nella pulizia di una parte del corpo

(es. dorso)3) Ha bisohno di assistenza per più di una parte del corpo

B VESTIRSI (prendeere i vestiti dall’armadio e/o cassetti, inclusabiancheria intima, vestiti, uso delle allacciature e delle bretelle seutilizzate)

1) Prende i vestiti e si veste completamente senza bisogno di assistenza2) Prende i vestiti e si veste senza bisogno di assistenza eccetto che

per allacciare le scarpe o abbottonarsi la camicia3) Ha bisogno si assistenza nel prendere i vestiti o nel vestirsi oppure

rimane parzialmente o completamente svestito

11

0

C TOILETTE (andare nella stanza da bagno per la minzione el’evacuazione, pulirsi, rivestirsi)

1) Va in bagno, si pulisce e si riveste senza bisogno di assistenza (può utilizzare mezzi di supporto come bastone, deambulatore o seggiola a rotelle, può usare vaso da notte o comoda svuotandoli l mattino)

2) Ha bisogno di assistenza nell’andare in bagno o nel pulirsi o nel rivestirsio nell’uso del vaso da notte o della comoda

3) Non si reca in bagno per l’evacuazione

1

00

93


D SPOSTARSI

1) Si sposta dentro e fuori dal letto e in poltrona senza assistenza (eventualmente con canadesi o deambulatori)

2) Compie questi trasferimenti se aiutato3) Allettato, non esce dal letto

1

00

E CONTINENZA DI FECI E URINE

1) Controlla completamente feci e urine2) “Incidenti” occasionali3) Necessita di supervisione per il controllo di feci e urine, usa il catetere, è

incontinente

100

F ALIMENTAZIONE

1) Senza assistenza2) Assistenza solo per tagliare la carne o imburrare il pane3) Richiede assistenza per portare il cibo alla bocca o viene nutrito

parzialmente o completamente per via parenterale

PUNTEGGIO TOTALE (A+B+C+D+E+F)

110

94

/6


Instrumental ADL




Data di compilazione (gg/mm/aa): _____/_____/_____

A. Abilità nell’impiego del telefono1) Usa il telefono di propria iniziativa, cerca il numero nell’elenco e lo compone 12) Compone solo alcuni numeri ben conosciuti 13) Risponde al telefono ma non compone i numeri 14) Non usa il telefono 0

B. Spesa1) Si prende autonomamente cura di tutte le necessità di acquisti nei negozi 1

2) E’ del tutto incapace di fare acquisti nei negozi 03) Necessita di essere accompagnato per qualsiasi acquisto nei negozi 0

4) E’ del tutto incapace di fare acquisti nei negozi 0

C. Preparazione del cibo1) Organizza, prepara e serve pasti adeguatamene preparati 12) Prepara pasti adeguati solo se sono procurati gli ingredienti 03) Scalda pasti preparati o prepara cibi ma non mantiene dieta adeguata 04) Ha bisogno di avere cibi preparati e serviti 0

D. Pulizia della Casa1) Mantiene la casa da solo o con occasionale aiuto (ad es. lavori pesanti) 12) Esegue solo compiti quotidiani leggeri ma livello di pulizia non sufficiente 13) Ha bisogno di aiuto ogni operazione di governo della casa 04) Non partecipa a nessuna operazione di governo della casa 0

E. Fare il bucato1) Fa il bucato personalmente e completamente 12) Lava le piccole cose (es. calze, fazzoletti) 13) Tutta la biancheria deve essere lavata da altri 0

F. Mezzi di trasporto1) Si sposta autonomamente con i mezzi pubblici o guida la propria autovettura 12) Organizza i propri spostamenti con l’aiuto del taxi, ma non di altri mezzi pubblici 13) Si sposta con i mezzi pubblici, se accompagnato da un’altra persona 14) Si sposta limitandosi all’utilizzo del taxi o dell’automobile solo con assistenza 05) Non si sposta mai 0

G. Assunzione farmaci1) Assume le medicine attenendosi ai tempi e alle dosi corrette 12) Assume le medicine con coscienziosità se gli vengono preparate nelle dosi corrette in anticipo 03) Non è in grado di assumere le medicine da solo 0

H. Gestione del denaro1) Maneggia l proprie finanze in modo indipendente 12) E’ grado di fare piccoli acquisti 13) E’ incapace di maneggiare i soldi 0

PUNTEGGIO TOTALE (A+B+C+D+E+F+G+H)

95


APPENDICE XIII: QUESTIONARI FUNCTIONAL ASSESSMENT OF CANCERTHERAPY/TAXANE (VERSIONE 4)



(STUDIO COLT TWO)

Con questo questionario vorremmo sapere alcune cose su di Lei e sulla Sua salute nell’ultimasettimana. La preghiamo di rispondere a tutte le domande ponendo un cerchio attorno alnumero che meglio corrisponde alla Sua risposta. Non esiste una risposta "giusta" o "sbagliata".Le Sue informazioni verranno tenute strettamente riservate.

Per favore scriva solo le iniziali del Suo nome e cognome: ______ __

Data di nascita (gg,mm,aa): ____________

La data di oggi (gg,mm,aa): ____________

BENESSERE PSICO-FISICO No Un pò Qualche

volta

Parec-chio

Moltis-simo

1. Ho perdita di energia 0 1 2 3 4

2. Ho nausea 0 1 2 3 4

3.A causa della mia condizione fisica, ho problemi nel soddisfare i bisogni della mia famiglia

01 2 3 4

4. Ho dolore 0 1 2 3 4

5. Sono preoccupata per gli effetti collaterali del trattamento 0 1 2 3 4

6. Mi sento stanca 0 1 2 3 4

7. Sono costretta a stare a letto 0 1 2 3 4

96


FACT-Taxane (version 4)

BENESSERE SOCIO/FAMILIARE No Un pò Qualche

volta

Parec-chio

Moltis-simo

1. Mi sento vicina ai miei amici 0 1 2 3 4

2. Ho supporto emotivo dalla mia famiglia 0 1 2 3 4

3. Ho supporto dai miei amici 0 1 2 3 4

4. La mia famiglia ha accettato la mia malattia 0 1 2 3 4

5.Sono soddisfatta dalla comunicazione con la mia famigliariguardo la mia malattia

01 2 3 4

6.Mi sento vicina al mio partner (o alla persona che è il miosupporto principale)

01 2 3 4

Riguardo alla sua attuale attività sessuale, risponda, per favore, alla seguente domanda. Se preferisce non rispondere, gentilmente contrassegni la seguente casella e prosegua alla prossima sessione

7. Sono soddisfatta dalla mia vta sessuale 0 1 2 3 4

BENESSERE EMOTIVO No Un pò Qualche

volta

Parec-chio

Moltis-simo

1. Mi sento triste 0 1 2 3 4

2. Sono soddisfatta di come sto affrontando la mia malattia 0 1 2 3 4

3.Sto perdendo la speranza nel lottare contro la mia malattia

01 2 3 4

4. Mi sento nervosa 0 1 2 3 4

5. Ho paura di morire 0 1 2 3 4

6. Ho paura che la mia condizione possa peggiorare 0 1 2 3 4

97


FACT-Taxane (version 4)

BENESSERE FUNZIONALE No Un pò Qualche

volta

Parec-chio

Moltis-simo

1. Sono in grado di lavorare (incluse le faccende di casa) 0 1 2 3 4

2.Il mio lavoro (comprese le faccende di casa) sono adempimenti

01 2 3 4

3. Sono in grado di godermi la vita 0 1 2 3 4

4. Ho accettato la mia malattia 0 1 2 3 4

5. Dormo bene 0 1 2 3 4

6. Apprezzo le cose che usualmente faccio per divertirmi 0 1 2 3 4

7.Sono contenta della qualità della mia vita in questo momento

01 2 3 4

ULTERIORI PROBLEMATICHE No Un pò Qualche

volta

Parec-chio

Moltis-simo

1. Ho intorpidimenti o formicolii alle mie mani 0 1 2 3 4

2. Ho intorpidimenti o formicolii ai miei piedi 0 1 2 3 4

3. Ho sensazione di disagio alle mie mani 0 1 2 3 4

4. Ho sensazione di disagio ai miei piedi 0 1 2 3 4

5. Ho dolori articolari o crampi muscolari 0 1 2 3 4

6. Ho una sensazione di debolezza generale 0 1 2 3 4

7. Ho problemi con l’udito 0 1 2 3 4

8. Avverto ronzii nelle orecchie 0 1 2 3 4

9. Ho difficoltà ad abbottonare i bottoni 0 1 2 3 4

10.Ho difficoltà a riconosce la forma di piccoli oggetti quando sono nelle mie mani

01 2 3 4

11. Ho difficoltà a camminare 0 1 2 3 4

12. Mi sento gonfia 0 1 2 3 4

13. Ho le mani gonfie 0 1 2 3 4

14. Ho le gambe o i piedi gonfi 0 1 2 3 4

15. Ho dolore alle punta delle dita 0 1 2 3 4

16. Soffro per come le mie mani o le mie unghie appaiono 0 1 2 3 4

98


APPENDICE XIV: MODULO PER LA SEGNALAZIONE DEGLI EVENTI AVVERSI

Informazioni sull’evento

Iniziali del paziente Codice paziente Data di nascita Sesso Data di esordio dell’evento

Descrizione dell’evento (segni e sintomi, diagnosi, decorso, esami clinico-strumentali)

Conseguenze: decesso ospedalizzazione sequele permanenti pericolo di vita ……………

Informazioni sul farmaco sospettato

Farmaco: Indicazione per l’utilizzo:

Dose: Via di somministrazione:

Data della terapia: Durata della terapia:

L’evento è regredito dopo la sospensione del farmaco?: no si altro:

L’evento è ricomparso dopo la reintroduzione del farmaco?: no si altro:

Informazioni sullo sperimentatore

Nome e cognome:

Istituzione:

Segnalazione alle autorità locali: no si data:

Causalità: probabile possibile remota nessuna

Data: Firma:

99


Qualsiasi evento avverso che si verifichi durante il periodo dello studio deve essere segnalato e seguito fino a risoluzione. La segnalazione deve essere fatta entro 24 ore via telefono/fax/e-mail tutti i giorni feriali dalle ore 9.00 alle ore 14.00 ai seguenti recapiti:

Ufficio Sperimentazioni Cliniche U.O. Oncologia Medica dell’Ospedale “Felice Lotti” di Pontedera, dell’Azienda USL 5 tel. 0587-098707, fax. 0587-098709.

100

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