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Guglielmo Fumi - Grandangolo in Oncologia. Focus su terapie di supporto 2016 - Bologna, 9 maggio 2016

Tosse e dispnea

Guglielmo Fumi, Terni


In corso di malattia oncologica

Definizione e Dimensioni del problema

Note di Fisiopatologia e Valutazione

Terapia

Cosa può essere utile

Cosa si fa ma forse non serve

Tosse e Dispnea



Dispnea: Definizione

Esperienza soggettiva di difficoltà respiratoria che consiste in sensazioni qualitativamente distinte di intensità variabile” (non necessariamente correlate a ipossia o ipercapnia) American Thoracic Society

“Sofferenza causata dalla difficoltà a respirare, che riduce significativamente la qualità di vita” (Ahmedzai)

Interazione fra fattori fisiologici, psicologici, comportamentali, ambientali, sociali



Nelle patologie oncologiche dal 19% a > l’85% dei casi

Variabilità nelle varie casistiche legata a:

Diversità dei metodi di valutazione nelle varie casistiche (osservazione, questionari..)

Diverse patologie oncologiche

Frequenza maggiore nelle neoplasie polmonari, unitamente alla tosse

Diverse fasi di malattia considerate

Frequenza maggiore nelle fasi avanzate e terminali

Diversità di performance status e livello di stress emotivo

Dispnea: Prevalenza



1754 pts oncologici nelle ultime sei settimane di vita

Dispnea progressivamente crescente fino al 70.2%, 60% dei casi: cr polmone, mammella, colon-retto

39% interessamento polmonare e/o pleurico

34% comorbilità cardiaca

24.3% comorbilità respiratoria

23.9% dei casi i pazienti riferivano dispnea in assenza di evidenza di coinvolgimento pleurico, polmonare e/o cardiaco, oncologico o non. Casi imputati allo stato di debilitazione generale paraneoplastica.

6455 pts in Hospice, 92% oncologici: Dispnea dal 24 al 60% (Guirimand, Cancer Medicine 2015)

Dispnea nel Paziente Oncologico

Reuben, The National Hospice Study 1986



Riferito come estremamente invalidante

Associato spesso a fatigue, dolore, anoressia, perdita di attenzione

Difficoltà a svolgere i comuni atti:

Mangiare, lavarsi, parlare, camminare….

Nel corso di eventuali accessi dispnoici:

Paura, rabbia, senso di morte imminente, sudorazione

E’ il sintomo che con maggior frequenza (35-50%) risulta refrattario e necessita di sedazione profonda continua (Continuous Deep Sedation)

Dispnea: Impatto sulla qualità di vita



Chemocettori : correlati con la sensazione di dispnea (?)

Centrali (midollo): sensibili a minime variazioni del pH del liquor e della CO2 ematica

Periferici (glomi carotide e aorta): sensibili a variazioni pO2 e pCO2

L’ipossiemia potrebbe essere di per sé uno stimolo alla dispnea

Meccanocettori: vie aeree, parete toracica, polmone

Slowly adapting, nelle vie aeree: rispondono alla distensione polmonare

Rapidly adapting o “recettori dell’infiammazione”, epiteliali: rispondono a stimoli meccanici e chimici, mediano la broncocostrizione (es. asma)

“J ” receptors, alveoli e vasi: rispondono alla congestione interstiziale es. edema polmonare, linfangite carcinomatosa, polmonite, embolia polmonare

Dispnea: Fisiopatologia



Possono influenzare la percezione di dispnea:

Recettori delle alte vie respiratorie e facciali

Es. sollievo dall’ aprire la finestra, azionare un ventilatore

La validità della muscolatura respiratoria

Dispnea: Fisiopatologia


Individuare cause (potenzialmente) trattabili

Valutare il livello di sofferenza

Trattare il sintomo e non solo la PaO2

Dispnea nel Paziente Oncologico


Legate al cancro Indirettamente Comorbilità Sistemiche

Polmone -Tumore primitivo -Metastasi Pleura -Versamento -Mesotelioma Versamento Pericardico Ostruzione tracheale Ostruzione v cava sup. Linfangite Infiltrazione parete

Pneumotorace Infezioni Fistola esofago-tracheale Pneumonectomia Lobectomia Tossicità polmonare o cardiaca da chemioterapia e/o radioterapia TEP

BPCO Asma Interstiziopatie Cardiopatie -scompenso -ischemia -aritmia

Cachessia S. Paraneoplastiche Disionie Miopatia da steroidi Anemia Elevazione del diaframma da distensione addominale

Dispnea nel Paziente Oncologico: Cause



100 pts in fase terminale con dispnea moderata/severa

59% cancro polmonare

65% coinvolgimento pleuro/polmonare

29% recenti fatti cardiaci (FA, Ischemia)

Ipossia nel 40%

Broncostenosi nel 52%

Anemia 20%

Mediamente 5 fattori contribuivano alla dispnea

Dispnea nel Paziente Oncologico: Cause

Dudgeon, J Pain Symptom Manage 1999


Sindrome anoressico cachettica

Miopatia da steroidi

Dopo alte dosi o periodi prolungati

(28% dei casi di pz trattati per ripetizioni cerebrali in uno studio retrospettivo; Sturdza 2008 Support Care Cancer)

Conservata la potenza dei muscoli prossimali degli arti

Lambert–Eaton

Cedimento della regione muscolare prossimale

Caratteristiche cliniche

Ridotta MIP (Maximum inspiratory pressure)

Respiro “addominale”

Dispnea che si accentua in posizione supina

Scarso coinvolgimento cardio-polmonare

Debolezza dei Muscoli Respiratori


Obiettivo:

Ricerca scale di valutazione articolate (complesse)

Modified Borg Scale; Medical Research Council

Cura del singolo paziente: valutare il distress correlato alla dispnea

VAS, NRS, ESAS

Sintomo Multidimensionale: Sensazione soggettiva “complessa”

NON CORRELA STRETTAMENTE CON I TESTS FUNZIONALI

Palliat Med 2000

Dispnea nel Paziente Oncologico: Valutazione


Utile considerare Descrizione del paziente: mancanza d’aria; non riesco a fare un

respiro efficace; qualcosa mi stringe, mi riempie, mi soffoca; sembra di annegare;

Severità: VAS, NRS, ESAS

Fattori precipitanti: attività fisica, postura

Patologie cardio-polmonari coesistenti

Precedente esperienza: es ricoveri per dispnea acuta

Sintomi concomitanti: tosse, fatigue, dolore, insonnia..

Impatto funzionale, sociale, emozionale

Strategie di “coping”: training autogeno, evitare di star soli..

Dispnea nel Paziente Oncologico: Valutazione


Dispnea nel Paziente Oncologico: Trattamento

Causale Versamento pleurico, pericardico,

ascite massiva

TEP, Linfangite carcinomatosa

Infezioni

Compressione della vena cava

Ostruzione grandi vie aeree

Aritmie, Scompenso cardiaco

Anemia

Sintomatico Farmacologico: Oppiacei, O2

terapia, Steroidi, Bdz..

Non farmacologico


Standard nelle ipossiemie acute e nelle BPCO

Miglioramento di: sopravvivenza, emodinamica polmonare, capacità di esercizio, sensazione di dispnea

Goal nel setting palliativo: beneficio soggettivo

LA DISPNEA NEI PAZIENTI IN FASE TERMINALE NON CORRELA CON IL GRADO DI IPOSSIEMIA Bruera, J Pain

Symptom Manage 2000

Dispnea: Ossigeno Terapia


Studio Pazienti Trattamento Risultato

RCT, cross over Bruera Lancet 1993

14 pts oncologici malattia avanzata, dispnoici, ipossiemici

O2 o Aria ambiente 5l/m ; poi (dopo stabilizzazione dei valori di SO2) l’inverso

Miglioramento significativo della dispnea con ossigeno, a parere sia di 12 pts che dei medici

RCT, Cross over Bruera Palliat Med 2003

33 pts oncologici malattia avanzata, dispnoici, SO2 >= 90%

6-minute walk test con o senza O2/Aria 5l/m

Nessuna differenza in dispnea, fatigue, distanza percorsa

RCT, cross over Philip, J Pain Symptom Manage 2006

51 pts oncologici malattia avanzata, dispnoici, ipossiemici (17) e non (34)

O2 o Aria ambiente 4l/m poi (dopo stabilizzazione dei valori di SO2) l’inverso

Miglioravano entrambi sia con aria che con O2 la correzione di SO2 non modificava il beneficio

RCT, cross over Campbell, J Pain Symptom Manage 2013

33 pts oncologici in prossimità del decesso, dispnoici, ipossiemici

O2, Aria, no flusso ogni 10’ per due volte

Nessuna differenza significativa per intensità della dispnea

Ossigeno Terapia


Effect of palliative oxygen versus medical (room) air in relieving breathlessness in patients with refractory dyspnea: a doubleblind randomized controlled trial Lancet 2010

9 centri: Australia, USA, UK; Endpoint: dispnea, QOL

239 pts ambulatoriali (> 64% BPCO; 16% oncologici), con dispnea nonostante adeguata PaO2 in aria ambiente

PAO2 > 55, Hb >10 g/dl, Non fumatori attivi, non BPCO in O2 terapia, non cardiopatia recente

1:1 ossigeno vs aria ambiente 2l/m, nasocannula, 15 h/24h per 7 giorni; NRS due volte al dì

Miglioramento nei due gruppi, maggiore se dispnea severa

Effetti Indesiderati: secchezza (10-13%), irritazione nasale (2-6%), epistassi (1 caso)

The Oxygen Trial for Refractory Dyspnea


Si in:

Pazienti con precedenti indicazioni

Pazienti ipossiemici (SO2 < 90%)

Pazienti non ipossiemici: ex adiuvantibus ?

Ossigeno: Si o No?!


Razionale:

Possibile ruolo degli oppioidi endogeni nella modulazione dell’attività dei nuclei respiratori

Recettori per oppioidi nel tronco cerebrale

mu: inibizione; delta/kappa blanda inibizione; sigma: stimolazione

Somministrazione di oppioidi esogeni: Riduzione dose dipendente della ventilazione con accumulo CO2

Oppioidi


Oppioidi

LA SOMMINISTRAZIONE DI MORFINA PUÒ RIDURRE LA DISPNEA SENZA INCREMENTARE LA CO2 Bruera, 1993, Ann. of Int. Med.

Il sito d’azione degli oppiacei verso la dispnea è incerto

Possibile effetto sedativo sull’ansia

Recettori oppioidi nelle grandi vie aeree: razionale per l’uso di morfina aereosol?


Autore Campione Disegno Regime Effetto

Bruera 1993

10 pts in terapia con morfina

Crossover, placebo-ct

Morfina sc al bisogno 50%

Positivo 90% No IR

Allard 1999 33 pts terminali in terapia con morfina (os,iv)

RCT DB Dose singola aggiuntiva 25-50% dose atc

Positivo a ogni dosaggio

Davis 1996 79 pts fase avanzata

RCT DB 5-50 mg morfina nebulizzata vs sol fis

Miglioramento della dispnea non differenze fra i bracci

Bruera 1990 20 pts terminali Open Naive: 5 mg sc Tolleranti: 2.5 dose atc sc

95% casi migliorati

Mazzoccato 1999 9 pts Rct db Singola dose morfina sc

positivo

Quelch 1997 4 pts fase avanzata

Case reports 20/50 mg/4h morfina nebulizzata

Miglioramento soggettivo

Oppioidi


Opioids for the palliation of refractory breathlessness in adults with advanced disease and terminal illness Cochrane Database Syst Rev. 2016

26 RCTs (24 db, 2 sb)

526 pts: basso n° per studio, bassa qualità

Diversi oppioidi, diverse vie di somministrazione

L’USO DI OPPIOIDI ORALE/PARENTERALE ALLEVIA LA DISPNEA

Non evidenza a supporto dell’uso di oppioidi nebulizzati

Oppioidi


Incertezze:

Modalità: intermittente o continua

Via di somministrazione: orale, parenterale (sc, ev), inalatoria

Dose iniziale

Tolleranti: incremento 25-50% della dose di fondo

Naive: 10 mg/die SR Currow, 2011, J Pain Symptom Manage

Fentanyl ev o transmucosale: pochi dati, contrastanti: solo osservazioni

Oppioidi


Benzodiazepines for the relief of breathlessness in advanced malignant and non-malignant diseases in adults

7 studi + 1 metanalisi di 6 studi; 200 pts (BPCO, cancro)

Trend debolmente positivo ma non significativo, indipendentemente dalla bzp, dose e via di somministrazione

Uso potenzialmente utile in 2°-3° linea nei casi refrattari

Benzodiazepine

Cochrane Database Syst Rev. Simon 2010


Ruolo documentato nella BPCO e nel broncospasmo

Efficacia ‘’empirica’’ nella dispnea da linfangite carcinomatosa e nella sindrome mediastinica

Ruolo documentato nella terapia sintomatica in fase avanzata di malattia neoplastica

Attenzione alla Miopatia da steroidi

Steroidi


Non-pharmacological interventions for breathlessness in advanced stages of malignant and non-malignant diseases Cochran Syst Rev 2008-2013

47 studi controllati, randomizzati e non

2532 pts, per lo più BPCO

Interventi

Tecniche di rilassamento, esercizi respiratori, uso di deambulatori, counseling, psicoterapia, agopuntura, elettrostimolazione, ginnastica vibratoria parete toracica, ventilatore, tecniche di distrazione (musicoterapia)

Singoli o Multipli

Trattamento non Farmacologico


18 RCTs; 256 pts

14 studi valutavano interventi farmacologici

7 (256 pts) oppioidi (morfina); 5 (137 pts) O2; 1 (12 pts) O2 + elio; 1 (7 pts) con furosemide

4 studi (403 pts) interventi non farmacologici

La morfina per via sc migliora la dispnea rispetto al placebo

L’aggiunta di Midazolam (5 mg al bisogno o q/4h) migliora il controllo della dispnea Navigante 2006 J Pain Symptom Manage

La furosemide nebulizzata può essere detrimentale, diversamente da quanto riportato da altre esperienze

Segnalazioni circa utilità nella dispnea in BPCO e nel prevenire il broncospasmo da esercizio fisico negli asmatici

L’ossigeno serve solo negli ipossiemici

Gli interventi non farmacologici aiutano

Interventions for alleviating cancer-related dyspnea: a Systematic Review

Ben-Aharon J Clin Oncol. 2008


Tosse: Sintomo “Orfano”?

Dal 47 all’ 86% nei casi di tumore polmonare

23-37% nella restante popolazione oncologica

Intensità moderata/severa > 50%

Sintomo “Orfano” di studi e conclusioni terapeutiche definite


Recettori per la tosse: nelle alte e medie vie aeree

Rispondono a:

Stimoli meccanici: polvere, corpi estranei, in- ed espirazione

Stimoli chimici: fumo, gas, irritanti inalatori

Mediatori immunologici: acetilcolina, istamina, serotonina, prostaglandine, bradichinina, sostanza P

Inducono: tosse, broncocostrizione, secrezione di muco, riflessi respiratori vari..

Tosse: Fisiopatologia


Legate al cancro Indirettamente Comorbilità Sistemiche

Polmone -Tumore primitivo -Metastasi Versamento pleurico o pericardico Mesotelioma Ostruzione / compressone tracheo bronchiale Paralisi corde vocali Ostruzione v cava sup TEP Linfangite

Pneumotorace Infezioni Fistola esofago-tracheale Pneumonectomia Lobectomia Tossicità polmonare da chemioterapia e/o radioterapia

BPCO Asma Interstiziopatie Cardiopatie -scompenso Reflusso (GER)

Cachessia S. Paraneoplastiche Psicogena

Tosse nel Paziente Oncologico: Cause


The Manchester cough in lung cancer scale Molassiotis, 2013 J Pain Symptom Manage

10 items; In fase di validazione

Più agilmente: VAS, NRS

Tosse: Sintomo “Orfano”? Valutazione


Tosse: Sintomo “Orfano”? Trattamento

Antitussigeno Oppioidi

Destrometorfano Levodropropizina

Sodio Cromoglicato

Lidocaina Aereosol

Steroidi, Broncodilatatori

Protussigeno Mucolitici


Tutti gli oppioidi hanno azione antitussigena

Azione a livello dei centri nervosi encefalici della tosse, coinvolgendo siti serotoninergici indipendenti dalla sedazione.

Codeina (10-30 mg q 4-6h), Diidrocodeina, Idrocodone

Destrometorfano (15-30 mg ogni 6-8 ore)

Morfina

Levodropropizina (75 mg ogni 8 ore)

Azione periferica; minore sonnolenza, come riportato in uno studio di confronto con Diidrocodeina su 140 pts con cancro polmonare Luporini , 1998 European Respiratory Journal



Sodio Cromoglicato

2 puff x2/die Efficace rispetto al placebo in un piccolo studio DB (20 pts) con cancro polmonare e tosse resistente ai comuni rimedi Moroni ,1996 Br J Cancer

Steroidi: uso diffuso mutuando l’effetto positivo nelle malattie respiratorie

Studio prospettico su 21 pts con tosse persistente dopo pneumonectomia per cancro polmonare

Steroidi inalatori + beta 2 stimolanti per 2 wks

Miglioramento VAS mediana da “4” a “1”

Sawada, 2012 Gen Thorac Cardiovasc Surg



Efficace (?) e ben tollerata nei casi resistenti

Aereosol 5 ml di soluzione al 2% in 20’ circa, ripetibile secondo la durata dell’effetto (poche ore ad alcuni giorni)

Nelle 2 ore precedenti e successive al trattamento è bene non alimentare il paziente per ridurre il rischio di inalazione

Studio retrospettivo (Lim, 2013 Chest)

99 pts non oncologici, con tosse cronica (5 anni), cui era stata prescritta lidocaina aereosol

Miglioramento riferito nel 49% dei casi (80% entro 2 wks)

Intensità media della tosse (NRS): prima ‘’8.4’’ e dopo ‘’5.9’’

Lidocaina Soluzione Aereosol

(Truesdale, 2013 Am J Hosp Palliat Care)


Associazioni farmacologiche?

Razionale solo per farmaci a meccanismo d’azione diverso

Es codeina + levodropropizina +/- steroidi

Adiuvanti?

Broncodilatatori se componente broncospastica

Morfina Aereosol: 5-15 mg; efficacia riportata in due case reports J Palliat Med 2015

Case reports… amitryptilina, paroxetina, gabapentin, carbamezepina



45 pts randomizzati a tre schedule differenti

XRT x 10 + 2 EBBT, XRT + 1 EBBT, 1 EBBT

Miglioramento complessivo dei sintomi in tutti e tre i bracci

Dispnea 91%

Tosse 84%

Emottisi 94%

Polmonite 83%

Tempo alla ripresa dei sintomi: 4-8 mesi

Brachiterapia (EBBT) nella Palliazione del NSCLC

Mallik, 2006 J Cancer Research


17 clilnical trials, non randomizzati

8_ Brachiterapia, laser o terapia fotodinamica (1 studio)

9:_Terapie farmacologiche varie:

Vari farmaci mostrano efficacia: morfina, codeina, diidrocodeina, levodropropizina, sodio cromoglicato, butiramato citrato sciroppo

Brachiterapia sembra migliorare la tosse

La qualità degli studi è così bassa da non potersi trarre alcuna raccomandazione pratica

Interventions for cough in cancer

Cochrane Database Syst Rev. 2010 updated may 2015 Molassiotis et al.


Morfina nel trattamento della Dispnea e Tosse

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