Storia dell’Oncologica Pediatrica

Storia dell’Oncologica Pediatrica

Prof. Paolo Paolucci

Dipartimento Materno Infantile

Azienda Ospedaliero Universitaria

Policlinico di Modena

Nessuna terapia non è una opzione

Qualunque terapia non sempre è la migliore terapia possibile

La terapia migliore è l’opzione

L’opzione è: una terapia efficace/sicura/di qualità

La migliore

opzione è il

migliore

equilibrio tra

efficacia

qualità

sicurezza

Evoluzione storica dell’OncoEmatologia Pediatrica in Italia

(1950-1975)

CO AIEOP /FONOP

PERIODO EVENTI PRINCIPALI

1950-55 • Sviluppo di monochemioterapia su basi empiriche

1955-60 • Primi sviluppi della polichemioterapia

1960-65 • Primi risultati nella terapia di leucemie e linfomi

1965-70 • Primi risultati nella terapia di alcuni tumori solidi

1970-75 • Sviluppo di strategia terapeutica multidisciplinareCostituzione AIEIP (Associazione Italiana diEmatologia Immunologia Pediatrica)

-Pediatrician-Local services-Parents, relatives, friends-School, church, society-Cured children

-Paediatric Oncologist-Nurses-Psycologist-Radiotherapist-Paediatric Surgeon-Neurosurgeon

-Radiologist-Anestesiologist-Volunteers-Social Assistants-Neuro Psychiatrist

diagnosis

therapy

stop therapy

relapse

end phase

Follow up

C U R E

The multistep - multidisciplinary approach of Paediatric Oncology

Multidisciplinary Team

CO AIEOP /FONOPChildren's Cancer Group

Evoluzione storica dell’Oncoematologia Pediatrica in Italia

(1975-1985)

CO AIEOP /FONOP


1980-85 • Perfezionamento della terapia di supporto

• Trapianto autologo di CSE nei t. solidi

• CT ad alte dosi con fattori di crescitaemopoietici

1975-80 • Costituzione AIEOP (Associazione Italiana diEmatologia Oncologia Pediatrica)

• Organizzazione primi protocolli multicentrici

CO AIEOP /FONOP


(1975-1985)

CO AIEOP /FONOP







Principali microrganismi patogeni in Oncoematologia Pediatrica (I)

CO AIEOP /FONOP

BatteriGram-positivi

· Stafilococco (coagulasi-positivo, coagulasi negativo)· Streptococco (a- emolitico, gruppo D)· Corynebacterium· Listeria· Clostridium difficile

BatteriGram-negativi

· Enterobatteri (E. coli, Klebsiella, Enterobacter,Citrobacter)

· Pseudomonas· Anaerobi (Bacteroides sp.)

Miceti · Candida spp.· Aspergillus spp.· Phycomycetes· Cryptococcus

Principali microrganismi patogeni in Oncoematologia Pediatrica (II)

CO AIEOP /FONOP

Virus · Herpes simplex· Herpes zooster· Cytomegalovirus· Virus di Epstein-Barr· Virus respiratorio sinciziale· Adenovirus· Haemophilus influenzae· Rotavirus

Altri · Pneumocystis carinii· Toxoplasma gondii· Strongyloides stercoralis· Cryptosporidium


(1975-1985)

CO AIEOP /FONOP







CO AIEOP /FONOP


(1975-1985)

CO AIEOP /FONOP







CO AIEOP /FONOP


(1985-1995)

CO AIEOP /FONOP


1985-90 •Trapianto allogenico di CSE nelle leucemie

• Immunoterapia

• Costituzione FONOP (Forza Operativa NazionaleOncologia Pediatrica)

1990-95 • Ricerca traslazionale

• Chemioterapia ad alte dosi sequenziali

CO AIEOP /FONOP


(1985-1995)

CO AIEOP /FONOP


1985-90 • Trapianto allogenico di CSE nelle leucemie

• Immunoterapia




CO AIEOP /FONOP


(1985-1995)

CO AIEOP /FONOP



• Immunoterapia




COMIT ATO CE NTRAL E

Me mbri : Prof. Ca rlo Guazz ell i

Prof. Enrico Madon

Prof. Franco Mande ll i

Prof. Giuseppe Mase ra

Prof. ssa L ui sa Ma ssimo

Prof. Francesc o Schet tini

Prof. Luigi Zanesc o

COMIT ATO SCI ENT IFICO

E MAT OL OGIA O NCOL OGICA

Re fer enti : Prof. Franco Mandell i

Prof. Giuse ppe Ma sera

COMMISSIONI SCI ENT IFICHE PROT OCOLL I

Patologia/ Settore Re fer ente

Le uc emia Acuta L infobla sti ca Prof. G. Mas era

Le uc emia Acuta non Linfoblast ica Prof. F. Ma ndel li

Linfomi Non Hodgkin Prof. L. Zanesc o

Linfoma di Hodgkin Prof. G. Pa olucci

T ESORE RIA

Tesoriere: Prof. C arlo Guaz zel li

AMMIST RAZ IONE

R ag. Mario Cioc ca


T UMO RI SOL IDI

Re fer enti : Prof.E nrico Madon

Prof. Luigi Zanesc o

COMMISSIONI SCI ENT IFICHE PROT OCOLL I

Patologia /Settore Re fer ente

Tumori Si ste ma Ne rvoso C entral e Prof. L. Corde ro di Monteze molo

Neurobla stoma Dott . B . De B erna rdi

Sarcoma dei Tess ut i Moll i Prof. M. C arli

Tumore di Wilms Dott .ssa F. Fossa ti Be ll ani

Sarcoma di E wing Prof. P. Rosito

Tumori E pa ti ci Dott . G. Perilongo

R etinobla stoma Dott . A. Acqua viva

Tumori R ari Prof. ssa M. Lo C urto

Istiocitosi Prof. ssa A. Ce ci

GRUPPI DI L AVORO

Set tore Re fer ente

Tossicit à ed Effet ti Tardivi Dott . M. Jankovic

Istopatologia Prof. V. Ninfo

C hi rurgia Prof. M. Gugl ie lmi

Psicosoc ia le Dott .ssa M. L. C ri sti ani

Farma cologia Cl inic a Dott . M. D'Inca lci


Epidem iologia Prof. B. Te rra cini

Stati sti ca Dott .ssa M. G. Va lse cchi

Nuovi Farmac i Dott . A. Donfra nc esco


B iologia pe r Ema tologia Onc ologica Prof. G. B asso

B iologia pe r Tumori Solidi Dott . G. P. T onini

Trapianto di Midol lo Osseo Dott . F. Locatel li

Te ra pia di Supporto Dott . G. Iz zi

Te ra pia Inte ns iva Dott . G. Ma rra ro

CONSIGL IO DIRE TT IVO

Vice Pres idente : Dott . Momci lo Ja nkovic

C onsigl ie ri: Prof. Re nz o Gala ne llo

Dott . R ic cardo Haupt

Dott . Franco L oc ate ll i

Prof. Paolo Pa olucci

Dott . Ugo Ra menghi

Past Pre s: Prof. Gino Schil irò

:

AIEOPPre sidente : Dot t. Andrea Pession


E MAT OL OGIA/CO AG UL AZIO NE

Re fer ente: Prof. Achil le Iolasc on

COMMISSIONI SCI ENT IFICHE

Patologia /Settore Re fer ente

Ema tologia Neona ta le Prof. D. De Matt ia

Thalasse mia Prof. R. Galanel lo

C oa gula zione Prof. D. De l Princ ipe

Difet ti di Membra na Prof. A. Iola scon

Fat tori di C re sci ta Prof. ssa V. Gabut i

Anemia di Fanconi Prof. B. Nobi li

Immunodefic ie nz e Prof. L. Notarangelo

FONOPC oordinatore Prof. Guido Paolucc i

COMIT ATO MET ODOL OGICO

CENT RO OP ERATI VO

Re fer ente: Dott . R obe rto Ronde ll i

TRATTAMENTO MULTIDISCIPLINARE

INTEGRATO

Supporto

trasfusionaleSupporto

immunologico

Supporto anti-infettivo

Supporto metabolico

RADIOTERAPIA

CHEMIOTERAPIA

CHIRURGIA

SEQUENZIALITA’ DELLE TAPPE

VERSO LA GUARIGIONE

Scomparsa di ogni segno clinico e strumentale di

malattia

Raggiungimento del punto in cui il rischio di ricadutaè minimo o nullo dopo la sospensione delle cure

Normalità di sviluppo fisiologico, auxologico,neurologico, con assenza di sequele o menomazioni

Guarigione biologica

SEQUENZIALITA’ DELLE TAPPE

VERSO LA GUARIGIONE

Terapie

Guarigione biologica

PAZIENTE

FAMIGLIA

Guarigione

psicologica

Guarigione sociale

Adattamento

psicologico alla guarigione sociale

Guarigione completa

Il Centro Operativo AIEOP/FONOP

Compiti

Gestione del flusso informativo

Consulenza in fase di disegno, stesura, programmazione

del protocollo di ricerca

Preparazione e distribuzione della modulistica

Raccolta, gestione, controllo, aggiornamento dei dati

Analisi statistica dei dati

Consulenza metodologica nell’elaborazione dei risultati

CO AIEOP /FONOP

Mod.1.01

Flusso delle informazioni

45 CentriCentro OperativoSchedaMod.1.01

8 Centri

CINECA

Banca daticentraleMod.1.01

Rete telematica

Rete telematica

CO AIEOP /FONOP

Mod.1.01

Media annuale dei casi osservati (O) nel periodo 1989-94 e dei casi attesi (A) e

rapporto O/A (I)

CO AIEOP /FONOP

Diagnosi O A O/A

LAL 338.2 361.7 0.93LAM 59.5 62.0 0.96Altre L. 13.3 8.3 1.61T.SNC 113.8 318.7 0.36T.SNS 99.5 109.3 0.91LH 48.5 46.7 1.04LnH 85.8 67.3 1.27

Mod.1.01

Media annuale dei casi osservati (O) nel periodo 1989-1994 e dei casi attesi (A) e

rapporto O/A (II)

CO AIEOP /FONOP

Diagnosi O A O/A

STM 64.8 100.0 0.65T.Osso 65.5 87.7 0.75T.Rene 63.2 93.3 0.68RTB 15.2 10.7 1.42T.Tiroide 1.7 4.0 0.42Altri T. 82.7 73.0 1.13

Totale 1051.7 1342.7 0.78

Medici di Base (Assistenza Sanitaria di Base e Specialistica)

Unità Satelliti (Assistenza Integrata in Presidi e Aziende USL e Ospedaliere)

Centri Oncoematologici Pediatrici di Riferimento (Assistenza Integrata in Aziende Ospedaliere e/o Policlinici Universitari)

Istituti di Ricerca e Cura a Carattere Scientifico

Centri Oncoematologoci Pediatrici di Riferimento Regionale

LA RETE

Oncoematologia PediatricaLinee Guida


(1985-1995)

CO AIEOP /FONOP



• Immunoterapia




Marcatori genotipici e fenotipici utilizzabili per la precisazione diagnostica e prognostica dei tumori solidi del bambino

CLASSE

FA

MI

GLIA

ONCOTIPO ISTOTIPO

ALTERAZIONI

CITOGENETICHE

RIARRAGIAMENTO

MOLECOLARE

IMMUNO -

ISTOCHIMICAPROGNOSI

SRCT - NB

3n

del(1)2n, 4n

del(1) dns e hsrs 2n, 4n

-

-

Amplificazione n-Myc

-

Sovraespressi oe MDR1

TRKA alto

TRKA basso

TRKA basso

CD44

Pgp

Buona

Intermedia

Cattiva

Buona

Cattiva

SRCT STS RMS

Alveolare

Embrionale

t(2;13) (q35;q14)

t(1;13) (p36;q14)

-

2n, multiploide

PAX3/FKHR

PAX7/FKHR

LOH 11p

-

Cattiva

Buona

Cattiva

SRCT EFT ESt(11;22) (q24;q12)

t(21;22) (q22;q12)

FLI1/EWS

ERG/EWS

-

-

SRCT EFT pPNETt(11;22) (q24;q12)

t(21;22) (q22;q12)

FLI1/EWS

ERG/EWS

-

-

SRCT OSRCT BS- MYF5 sovraespresso

FLI1/EWS

-

-

SRCT OSRCT DSRCT t(11;22) (p13;q12) WT1/EWS -

PNET i(17p) TP53 TR53 intatta Buona

CGT i(12p) / del (1) - -

L LNH ALCL t(2;5) (p23;q35) ALK/NPM p80 Buona

CO AIEOP /FONOP

1900

Morfologia

Diagnosi fianle

1960

CitochimicaImmuno-fenotipo

1970

Citogenetica

1980

Biologia Moleculare

1990

Presentazione clinica

Clinica LLA

febbre

23 %

61 %

dolore osseo

sanguinamento (petecchie, ematomi)

epato-splenomegalia

linfoadenopatia

interessamento del SNC

48 %

68 %

50 %

10-15 %

2. Esame sangue periferico

Diagnosi LLA

• anemia normocromica normocitica

• piastrinopenia

• globuli bianchi , raramente

• + linfociti atipici (linfoblasti)

3. Aspirato midollare (25-90% di linfoblasti atipici)

• citochimica: PAS +, perossidasi -, sudan -, Esterasi -, Fosfatasi Acida +

• citomorfologia (sec. FAB): L1, L2, L3

• fenotipo immunologico: - B (pre-preB, preB, B matura, CALLA)

- T (pre-T, T intermedia, T matura)

• citogenetica: t(9;22), t(4;11), t(12;21), t(1;19)

• studio molecolare: microarray

1. Sospetto clinico (segni e sintomi)

others

21%

-7/7q-

5%

11q23

6%

t(9;11)

7%

Tris 8

9%

t(15;17)

3%

t(8;21)

11%

normal

34%

inv(16)

4%

Frequenza delle alterazioni cromosomiche nella leucemia infantile

der(9p)

4%der(12p)

1%

del(6q)

4%

11q23

1%t(4;11)

2%

14q11

2%t(1;19)

2%

t(9;22)

2%

normal

16%

t(12;21)

22%

t(8;14)

2%

>50

23%

others

19%

ALL AML

L’analisi citogenetica mette in evidenza anomalie cromosomiche clonali in circa 80-90% dei casi

Epidemiologia LAL

t(4;11)

t(9;22)

t(12;21)

T-ALL

0

10

20

30

40

50

1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415età in anni

%casi

• 28-36 nuovi casi/anno/1.000.000 di soggetti di età < 15 anni

• picco d’incidenza: 3-5 anni

• 75-80% delle leucemie dell’età pediatrica

• 350-400 nuovi casi/anno in Italia

Eziologia tumori

Stem cells

Clone dominante

„Esposizione“

radiazioni

„stress proliferativo“

trasformazione virale „Difetti acquisiti“

dieta

infezioni

chemioterapia

„Genetica“

Gruppi etnici

Metabolismo dei cancerogeni

Fallimento meccanismi del

Traslocazione

cromosomica

DNA-repair

Sistema immunologico

Human biological complexity and the

“post-genome era”

Genetic Dept.

Post-genomic Dept.

RT-PCR del trascritto di fusione

t(9;22) Bcr/Abl

t(4;11) MLL/AF4

t(15;17) PML/RAR alfa

t(8;21) AML/ETO

inv(16) CBFB/MYH11

t(1;19) E2A/PBX1

traslocazione riarrangiamento

…. alterazioni genetiche che sottendono la patogenesidi diversi sottotipi individuali di leucemia

Expression profiling of pediatric ALL

Patients and methods

• Two-dimensional hierarchical clustering algorithm to group:

• 327 diagnostic BM samples (known prognostic subgroups distribution)

• Affymetrix oligonucleotide microarrays (12.600 probe sets)

- genes (similarity of expression patterns over the samples)

- leukaemia samples (similarity of expression patterns of genes expressed)

Six major leukemia subtypes identified

T-ALL Hyperdiploid > 50 chromosomes BCR/ABL t(9;22)

E2A-PBX1 t(1;19) TEL-AML1 t(8;21) MLL/AF4 t(4;11)

+ a novel subgroup of 14 cases with a distinct GEP

Two-dimensional hierarchical clustering algorithm

1 gene cluster

2 gene clusterG

en

es

for

cla

ss d

isti

nc

tio

n(n

=271)

B Diagnostic ALL BM samples (n=327) (Chi-square metric)

(no cluster = 20% = heterogeneous leukemias)


(1985-1995)

CO AIEOP /FONOP



• Immunoterapia




Chemioterapia ad alte dosi sequenziali

CO AIEOP /FONOP

42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 ………………84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94………….

TT

L-

PAM

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 38 39 40

G-CSF

EDX

TT G-CSF

1° CICLO 2° CICLO

REINFUSIONEREINFUSIONE

RACCOLTA PBSC RACCOLTA PBSC

G-CSFBUS TT L-PAM

G-CSF

3° CICLO 4° CICLO

REINFUSIONERACCOLTA PBSC

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

EDX

VP-16 G-CSF

CICLO MOBILIZZANTE

RACCOLTA PBSC

REINFUSIONEL

-

P

A

M

Patologia

Numero assoluto

di nuovi casi

registrati per

anno in Italia

Percentuale di

casi arruolati in

protocolli

ufficiali

Percentuale di casi

“guariti” ovvero

sopravviventi a 5

anni dalla diagnosi

Leucemie / Linfomi 533 82 % 75 %

Tumori Solidi * 278 74 % 72 %

Globale 811 78 % 74 %

Indicatori di efficienza ed efficacia della politica

sanitaria dei 58 centri afferenti all’AIEOP

Dati relativi a 9949 pazienti diagnosticati dal 1.1.1989 al 31.12.1997

CO AIEOP /FONOP

* (Neuroblastomi, Sarcomi dei tessuti molli,, Tumori di Wilms, Tumori ossei)

Nuove Prospettive in Oncoematologia Pediatrica (I)

Diagnostica molecolare Malattia residua minima Marcatura cellulare

Terapia genica/cellulare Diretta contro il tumore Modulante il sistema immunitario Protettiva verso i tessuti dell’ospite

Nuovi farmaci Inibitori dell’angiogenesi Nuove molecole citotossiche Inibitori della tirosin chinasi

Nuove Prospettive in Oncoematologia Pediatrica (II)

Qualità delle cure e qualità di vita Supporto tecnologico

Terapie palliative

Terapie alternative Omeopatia

Antroposofia

Psico-sociale Estensione del modello assistenziale ad altre

patologie

Trasferibilità del modello assistenziale a Paesi in via di sviluppo

0

25

50

75

100

1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010

years

surv

ival

%

Economically developed Countries Low income Countries

Inequality Gap

Survival of children with cancer

Storia dell’Oncologica Pediatrica

Documents

Transcript of Storia dell’Oncologica Pediatrica