Sindrome di Crisponi -

Sindrome di Crisponi e Sindrome da sudorazione paradossa (Cold induced sweating syndrome)

Giangiorgio Crisponi Casa di cura Sant’Anna

Cagliari crisponi@gmail.com

Laura Crisponi

Istituto di Neurogenetica e Neurofarmacologia Consiglio Nazionale delle Ricerche

Cagliari laura.crisponi@inn.cnr.it

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Distribuzione geografica nell’isola

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Criteri clinici di diagnosi

• Contrazione spasmodica della muscolatura mimica • Contrazione dei muscoli respiratori con apnea, cianosi, pianto

soffocato • Difficoltà alla suzione e alla deglutizione • Salivazione abbondante • Arti superiori flessi e addotti • Movimenti di torsione del tronco, opistotono • Ipotonia assiale, ipertonia agli arti • Iperpiressia, convulsioni • Morte improvvisa

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Criteri clinici di diagnosi –tratti del volto

Viso rotondo

Guance piene

Zigomi sporgenti

Naso ampio, narici anteverse, filtro lungo

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Criteri clinici di diagnosi - camptodattilia

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Aspetti clinici: anomala inserzione delle dita dei piedi

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Aspetti clinici in epoca evolutiva La sopravvivenza in questa sindrome è possibile (10/28) e la

prognosi migliora dopo il primo anno di vita

• Persistenza dell’ipertermia

• Persistenza difficoltà alla alimentazione

• Persistenza della contrattura nel pianto

• Reflusso gastro-esofageo

• Limitata estensione a livello del gomito

• Scoliosi ingravescente

• Ridotta lacrimazione, Cheratite

• Intolleranza al calore

• Sudorazione paradossa

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Persistenza della contrattura durante il pianto

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Scoliosi progressiva

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Limitata estensione a livello del gomito – cubito valgo

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Cheratite

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Eccessiva sudorazione indotta dal freddo

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Indagini eseguite risultate nella norma

• Esami routinari e culturali su: sangue, liquor, urina, feci

• Ricerche per: anomalie del metabolismo, aminoacidi plasmatici e urinari, acidi organici, enzimi lisosomiali, enzimi muscolari, etc.

• TAC e RM

• EMG - Biopsia muscolare

• Cariogramma

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Diagnosi differenziale

• Tetano del neonato, tetanie • Paralisi cerebrali secondarie a grave asfissia • Ipertermia maligna • Sindrome di Isaacs-Mertens • Hyperekplexia o startle disease • “Stiff baby syndrome” • Sindrome di Stuve –Wiedemann (SWS)/Sindrome di Schwartz-

Jampel tipo 2 (SJS2) • Cold-induced sweating syndromes type 1 e 2 (CISS1 e CISS2)

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• Curvatura congenita delle ossa lunghe • Metafisi ampie e irregolari • Contrattura delle grosse articolazioni • Camptodattilia • Piede equino varo • Difficoltà alla suzione ed alla

deglutizione • Ipertermia • Distress respiratorio • Dismorfismi facciali • Protrusione della bocca • Morte precoce

Fenotipo neonatale

SWS/SJS2 / LIFR (leukemia inhibitory factor receptor)

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• Bassa statura

• Ridotta sensibilità al dolore

• Assenza del riflesso corneale

• Cheratite

• Lingua smussa, ulcerazioni

• Anomalie dentali

• Fratture spontanee

• Lordosi, scoliosi

• Ricorrenti infezioni

• Intolleranza al caldo

• Ritardo sviluppo motorio

• Eccessiva sudorazione

Fenotipo nei sopravvissuti

SWS/SJS2 / LIFR (leukemia inhibitory factor receptor)

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• Dismorfismi facciali

• Palato molto arcuato, ridotta forza muscolare facciale

• Difficoltà alla suzione e deglutizione

• Avversità al cibo

• Ridotta sensibilità al dolore e alla temperatura

• Cifoscoliosi

• Limitata estensione del gomito

• Profusa sudorazione dopo esposizione al freddo

• Buona risposta al trattamento con clonidina (agonista adrenergico)

Descritta in pochi pazienti 2 israeliani, 1 canadese, 2 norvegesi (CISS1), 1 australiano (CISS2) :

CISS1 / CRLF1 (cytokine receptor-like factor 1)

CISS2 / CLCF1 (cardiotrophin-like cytokine factor 1)

Grazie ai fondi ricevuti dalla associazione Sindrome di Crisponi e malattie rare è stato avviato un progetto di ricerca da parte del CNR di Cagliari in collaborazione con colleghi tedeschi delle Università di Munster e di Colonia che ha portato alla identificazione del gene CRLF1 (cytokine receptor like factor 1) implicato nella patogenesi della sindrome di Crisponi. Il gene mappa sulla regione critica del cromosoma 19p12-13.1.

Ricerche genetiche

Cromosoma 19

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Decorso clinico

Il decorso clinico è caratterizzato da difficoltà nella suzione per grave debolezza della muscolatura oro-facciale, assenza del riflesso della deglutizione, malattia da reflusso gastro-esofageo.

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anomalie scheletriche: severa e progressiva cifoscoliosi toraco-lombare evidente già nei primi anni che necessita di corsetto correttivo e di ripetuti interventi chirurgici, camptodattilia bilaterale si manifesta nel 95% circa dei soggetti affetti di gravità variabile con prevalente contrattura del 3° e 4° dito sul palmo, cubito valgo, deviazione ulnare delle dita e del polso, torcicollo, sovraffollamento delle dita delle mani e dei piedi, alterazioni e retrazioni delle articolazioni delle mani e dei piedi, iperlassità articolare a carico degli arti inferiori.

Decorso clinico

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anomalie oculari: fin dai primi anni di vita sono segnalati ridotta lacrimazione, riduzione del riflesso corneale,cheratite erosiva, ulcere corneali, disepitelizzazione corneale.

Decorso clinico

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anomalie del sistema nervoso centrale: in tutti i pazienti è possibile riscontrare una diminuita percezione tattile, termica (al calore) e dolorifica, riduzione del riflesso corneale, e una lieve atrofia dei muscoli delle estremità, queste alterazioni sono indicative della presenza di una neuropatia sensitiva e motoria. E’ segnalato un caso di siringomielia associata a fossa cranica di dimensioni ridotte con basso impianto del tentorio senza erniazione tonsillare.

Decorso clinico

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anomalie otorinolaringoiatriche: nella quasi totalità dei pazienti si manifesta rinolalia associata a sinusite e rinorrea cronica, in alcuni casi si riscontra ipertrofia adeno-tonsillare.

E’ segnalato un caso di poliposi naso-sinusale. Non è riportata ipoacusia neurosensoriale, nei pazienti con otite media effusiva, si può osservare ipoacusia trasmissiva.

Decorso clinico

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anomalie odontoiatriche: ritardo di eruzione dentale, ipodontia, malocclusione, cisti odontogene, bruxismo.

Decorso clinico

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anomalie della componente ectodermica: eritema squamoso che riguarda il volto, il cuoio capelluto, le mani e talvolta il tronco compare durante l’infanzia e persiste durante l’età adulta. Si segnalano inoltre xerosi palmo-plantare e alcuni casi di displasia ungueale.

Decorso clinico

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Fin dalla nascita i pazienti CS vanno incontro a crisi di ipertermia con carattere continuo-remittente sui 38°C, accompagnate da irregolari picchi febbrili che superano i 42 °C, associati talvolta a crisi convulsive. Queste crisi di ipertermia non sono controllate dagli usuali farmaci antipiretici, ma rispondono solo a mezzi fisici (immersione in acqua fredda). Molti pazienti muoiono nei primi mesi di vita in seguito all’insorgenza di tali episodi.

Complicanze mediche note

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In epoca neonatale sono frequenti gli episodi di dispnea acuta associati a cianosi e desaturazione in relazione alle crisi tonico-cloniche e alle crisi di ipertermia. Con l’aumentare dell’età si riducono gli episodi di ipertermia ma persistono le alterazioni della termoregolazione che si accentuano nei mesi estivi o con le alte temperature ambientali e obbligano i pazienti a vivere in ambiente domestico con temperatura e umidità controllata.

Complicanze mediche note

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Problematiche alimentari: sono presenti soprattutto in età neonatale e nella prima infanzia: deficit di suzione e deglutizione, legati in parte all’ipotonia del distretto oromotorio e in parte alla contrazione dei muscoli oro-faringei. Tali difficoltà possono richiedere l’utilizzo, nella maggior parte dei casi transitorio, di nutrizione enterale tramite sondino naso-gastrico o gastrostomia. Il deficit deglutitorio persiste in età giovane adulta con deficit di spinta linguale, ristagno del bolo nella cavità orale, rallentamento del processo deglutitorio.

Complicanze mediche note

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Tra le problematiche gastroenterologiche, il reflusso gastro-esofageo è molto frequente nei bambini con CS e può manifestarsi con agitazione notturna, scialorrea, infezioni respiratorie frequenti, problemi comportamentali. Questa problematica può avere un ruolo determinante nella difficoltà di accrescimento e nello sviluppo di problematiche respiratorie. Soprattutto nella prima infanzia si segnalano episodi di polmonite ab- ingestis.

Complicanze mediche note

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Tra le complicanze ortopediche, la grave scoliosi evolutiva e l’asimmetria toracica che ne deriva comportano una disfunzione restrittiva polmonare con riduzione dei flussi e volumi polmonari mobilizzati e statici e una capacità polmonare totale ai limiti inferiori della norma.

Complicanze mediche note

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Nella prima decade compaiono crisi di sudorazione profusa indotta dal freddo, perciò definita “paradossa”, ripetute durante la giornata, così intense da rendere necessaria la sostituzione degli abiti. Tali episodi possono essere scatenati, oltre che dalle basse temperature ambientali (T.amb 20-22 °C), da altri fattori trigger quali l’elevata umidità relativa, l’ansia, l’emozione, il ciclo mestruale e talvolta dopo assunzione di dolci, cioccolato, gelati.

Complicanze mediche note

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Le crisi di sudorazione profusa, solitamente localizzata a viso, tronco e arti superiori, possono avere frequenza, intensità e durata variabile. Questa condizione influenza in maniera drammatica la normale vita di relazione, impedendo l’autonomia nelle normali funzioni della vita quotidiana e rendendo i pazienti completamente dipendenti dall’assistenza continuativa dei familiari.

Complicanze mediche note

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