scheda epoetine 2008 - aven-rer.it · Epoetine: scheda di valutazione Approvata: aprile 2008 pag. 2...

Epoetine: scheda di valutazione Approvata: aprile 2008

pag. 1

Individuazione della sovrapponibilità clinica negli usi prevalenti e delle eventuali indicazioni esclusive

Epoetine

Scheda di valutazione

Rapporto tecnico a cura del gruppo di lavoro multidisciplinare Aven

Nell’interno

Il gruppo di lavoro multidisciplinare 2

1. Indicazioni registrate 3-4

2. Impiego in specifici sottogruppi di pazienti 5

Modalità di dispensazione 5

3. Formulazioni disponibili in commercio 6

4. Posologia riportata in scheda tecnica 7

5. Valutazione comparata per sicurezza: effetti indesiderati 9

6. Valutazione comparata per sicurezza e farmacocinetica 11

Commenti sulle nuove evidenze disponibili 12-14

Valutazioni conclusive 14-16

Bibliografia 17-20

ALLEGATO A. Tabella delle evidenze degli studi selezionati 21-27


pag. 2

Gruppo di lavoro multidisciplinare Aven

Clinici Dr. Paolo Avanzini (Ematologia – Az. Osp. RE) Dr. Alberto Baraldi (Nefrologia – Az. USL MO) Dr. Pierpaolo Borgatti (Nefrologia – Az. Osp. RE) Dr.ssa Katia Cagossi (Med. Int. – Oncol. Osp. Carpi – AUSL MO)Dr. Giuseppe Civardi (Internista – AUSL PC) Dr. Luca Cottafavi (Oncologia Osp. Scandiano – AUSL RE) Dr. Luciano Cristinelli (Nefrologia – AUSL PC) Prof. Salvatore David (Nefrologia – Az. Osp. PR) Dr. Francesco Ghisoni (Oncoematologia – AUSL PR) Dr. Giuseppe Longo (OBOE – Az. Osp. MO) Dr. Leonardo Lucchi (Nefrologia – Az. Osp. MO) Dr. Sergio Maccari (Dir UO Medicina Osp. Cast. Monti – AUSL RE) Prof. Marcellina Mangoni (Ematologia – Az. Osp. PR) Dr. Egidio Rossi (Nefrologia – AUSL PR)

Direzione Sanitaria Dr.ssa Iva Manghi (Az. Osp. RE) Farmacisti Dr. Mauro De Rosa (Az. USL MO) Dr. Mauro Miselli (SIDS di Reggio Emilia) AVEN Dr.ssa Nilla Viani (Direttore operativo AVEN) CeVEAS Dr.ssa Anna Maria Marata Dr.ssa Lisa Daya

NOTE I riferimenti bibliografici in colore verde indicano studi presenti anche nella tabella delle evidenze in Allegato A. Ad esempio il riferimento (4, 44, 45, 46) indica che gli studi 44, 45 e 46 si trovano anche tabulati in Allegato A. Nell’interno vengono utilizzati indifferentemente i termini eritropoietina ed epoetina. ABBREVIAZIONI Ev: endovena Hb:emoglobina Pz: pazienti RCT: studio randomizzato controllato Sc: sottocute


pag. 3

Principi attivi Eritropoietina alfa

Eritropoietina beta

Darbepoetina alfa

Eritropoietina delta

Nomi commerciali EPREX® NEORECOMON® NESPO® - ARANESP®

DYNEPO®

A

Trattamento dell’anemia sintomatica asso-ciata a insufficienza renale cronica (IRC) in pazienti adulti e pediatrici in emodialisi e in pazienti adulti in dialisi peritoneale.Trattamento dell’anemia grave, di origine renale, accompagnata da sintomi clinici, in pazienti adulti con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi.

B Trattamento dell’anemia sintomatica asso-ciata ad insufficienza renale cronica (IRC) in pazienti adulti e pediatrici.

C

Trattamento dell’anemia sintomatica asso-ciata ad insufficienza renale cronica (IRC) in pazienti adulti. Può essere usato sia in pazienti in dialisi che in pazienti non in dia-lisi.

D Trattamento dell’anemia sintomatica in pa-zienti adulti con tumore non mieloide sot-toposti a chemioterapia.

E

Trattamento dell’anemia sintomatica e ri-duzione del fabbisogno trasfusionale in pazienti adulti in chemioterapia per tumori solidi, linfoma maligno o mieloma multiplo e a rischio di trasfusione come indicato dallo stato generale del paziente (situazione cardiovascolare, anemia pree-sistente all’inizio della chemioterapia).

F

Impiego per aumentare la quantità di san-gue autologo in pazienti facenti parte di un programma di predonazione. L’uso in que-sta indicazione deve esere valutato alla luce dei rischi di eventi tromboembolici. Il trattamento è indicato solo in pazienti con anemia di grado moderato (Hb 10-13 g/dl [6.2-8.1 mmol/l], nessuna carenza di ferro) se le procedure di conservazione non so-no disponibili o sono insufficienti in caso di intervento elettivo di chirurgia maggiore che richieda un elevato quantitativo di san-gue (4 o più unità di sangue per le donne o 5 o più unità per gli uomini).

G Terapia delle sindromi mielodisplastiche, anemia refrattaria, con sideroblasti e sen-za sideroblasti (Legge 648/96 - G.U. 10/03/00 n.58)

1. Indicazioni registrate (come riportate testualmente in scheda tecnica)

√

√ √

√

√ √

√

√ √

√ √

(segue)


pag. 4

(segue) 1. Indicazioni registrate (come riportate testualmente in scheda tecnica)

Principi attivi Eritropoietina alfa

Eritropoietina beta

Darbepoetina alfa


Nomi commerciali EPREX® NEORECOMON® NESPO® - ARANESP®

DYNEPO®

H Trattamento della emoglobinuria parossi-stica notturna documentata (Legge 648/96 – G.U. 11/03/98 n.58)

I

Trattamento dell’anemia (Hb < 10 g/dl o riduzione della Hb > 2 g/dl durante un qualsiasi periodo di 4 settimane di tratta-mento) nei pazienti che ricevono ribavirina in combinazione con interferone standard o peghilato per il trattamento dell’infezione cronica da HCV e che presentano risposta virologica alla terapia (Allegato 3 Determi-na AIFA 29 maggio 2007 aggiornato a ot-tobre 2007).

L

In pazienti HIV pluritrattati con anemia (Hb < 8,5 g/dl) nei quali l’uso di farmaci ane-mizzanti è l’unica alternativa terapeutica (Allegato 3 Determina AIFA 29 maggio 2007 aggiornato a ottobre 2007).

M Prevenzione dell’anemia nei neonati pre-maturi con peso alla nascita compreso tra 750 e 1500 g e con un periodo di gestazio-ne inferiore a 34 settimane.

N

Impiego per ridurre l’esposizione a trasfu-sioni di sangue allogenico in pazienti adul-ti, che non presentino carenze di ferro, candidati ad interventi maggiori di chirur-gia ortopedica elettiva ritenuti ad elevato rischio di complicazioni da trasfusioni. L’uso deve essere limitato ai pazienti con anemia di grado moderato (Hb 10-13 g/dl), per i quali non sia disponibile un program-ma di predonazione di sangue autologo e per i quali si preveda una perdita di san-gue moderata (da 900 a 1800 ml).

√ √

√ √

√ √

√

√

Considerazioni: Le indicazioni A, B, C possono essere accorpate in: “Trattamento dell’anemia sintomatica associata ad IRC in pazienti adulti e in soggetti pediatrici sia in trattamento dialitico che non ancora sottoposti a dialisi”: con l’esclusione dei pazienti pediatrici per l’indicazione C. Le indicazioni D, E possono essere accorpate in: “Trattamento dell’anemia sintomatica in pazienti adulti in chemioterapia per tumori solidi e/o per tumori ematologici ad esclusione delle leucemie mieloidi” Le indicazioni F, G, H, I, L sono autorizzate solo per i principi attivi eritropoietina alfa ed eritropoietina beta. L’indicazione M è autorizzata solamente per l’eritropoietina beta e l’indicazione N è autorizzata sola-mente per l’eritropoietina alfa.


pag. 5

Sottogruppo di pazienti

Pazienti pediatrici • Impiego autorizzato e studiato per le indicazioni in ambito nefrologico per eritropoietina alfa, eritropoietina beta e darbepoetina alfa. Per darbepoetina alfa è stato tolto il limite di età ≥ 11 anni per il trattamento dei pazienti pedia-trici per le indicazioni in ambito nefrologico (non sono comunque disponibili dati per quanto riguarda il trattamento di pazienti pediatrici di età < 1 anno). (15, 16, 17)

Epoetina delta non possiede l’indicazione e gli studi clinici in pazienti pediatrici.

• Nessuno dei 3 principi attivi eritropoietina alfa, eritropoietina beta e darbepoe-tina alfa è autorizzato per le indicazioni in ambito oncologico nei pazienti pediatrici; sono disponibili alcuni studi clinici per eritropoietina alfa e beta. (75, 76, 81, 82, 83)

• L’indicazione nel trattamento dell’anemia nel prematuro è autorizzata solo per l’eritropoietina beta; la confezione multidose di eritropoietina beta contie-ne alcool benzilico come conservante e quindi non deve essere somministra-ta ai neonati o ai bambini fino a 3 anni di età.

Gravidanza e allattamento Non si ha adeguata esperienza nelle donne in gravidanza e nell’allattamento. • eritropoietina alfa da usare solo se il beneficio atteso supera i rischi poten-

ziali per il feto; non è raccomandato l’uso in donne in gravidanza o allatta-mento candidate ad interventi chirurgici, che partecipano ad un programma di predonazione di sangue autologo;

• eritropoietina beta si raccomanda prudenza nel prescrivere il farmaco a donne in gravidanza; nelle condizioni terapeutiche il rischio potenziale appare minimo;

• darbepoetina alfa da usare con cautela in gravidanza; non somministrare a donne che allattano o nel caso in cui la terapia sia assolutamente necessaria l’allattamento deve essere sospeso;

• eritropoietina delta si raccomanda cautela nel prescrivere il farmaco a don-ne in gravidanza ed a donne in allattamento, in quanto non è noto se eritro-poietina delta venga escreta nel latte materno.

Indicazioni per l’impiego

2. Impiego in specifici sottogruppi di pazienti

PIANO TERAPEUTICO AIFA per la prescrizione SSN di eritropoietine (ex NOTA AIFA 12) La prescrizione di eritropoietine a carico del SSN per le seguenti condizioni: • trattamento dell'anemia (Hb < 11 g/dL) associata ad insufficienza renale cronica in pazienti

adulti e in soggetti pediatrici* sia in trattamento dialitico che in trattamento conservativo; • trattamento dell'anemia (Hb < 10 g/dL ma non < 8 g/dL) nei pazienti adulti oncologici che ri-

cevono chemioterapia antiblastica; in caso di Hb < 8 g/dL è indicato il ricorso all'emotrasfusione; Principi attivi: eritropoietina alfa, eritropoietina beta, darbepoetina alfa • trattamento per incrementare la quantità di sangue autologo nell’ambito di programmi di pre-

donazione con le limitazioni previste in scheda tecnica. Principi attivi: eritropoietina alfa, eritropoietina beta

(*) Per darbepoetina sono disponibili dati in età pediatrica solo per pazienti con età > 11 anni.

MODALITA’ DI DISPENSAZIONE


pag. 6

Principi attivi

Eritropoietina alfa

Eritropoietina beta

Darbepoetina alfa


Nomi commerciali

EPREX® NEORECOMON® NESPO® - ARANESP® DYNEPO®

Vie di somministra-zione

ev - sc ev - sc ev - sc ev - sc

Forme farmaceutiche disponibili

siringa preriempita dispo-nibile ai seguenti dosaggi: 1.000 UI/0,5ml 2.000 UI/0,5ml 3.000 UI/0,3ml 4.000 UI/0,4ml 5.000 UI/0,5ml 6.000 UI/0,6ml 8.000 UI/0,8ml 10.000 UI/1ml 20.000 UI/0,5ml 40.000 UI/1ml flaconcino 40.000 UI/1ml

siringa preriempita disponibile ai seguenti dosaggi: 1.000 UI/0,3ml 2.000 UI/0,3ml 3.000 UI/0,3ml 4.000 UI/0,3ml 5.000 UI/0,3ml 6.000 UI/0,3ml 10.000 UI/0,6ml 20.000 UI/0,6ml 30.000 UI/0,6ml flacone multidose 10.000 UI + fl solv. flacone multidose 50.000 UI+ fl solv.

ARANESP®: siringa preriempita disponibi-le ai seguenti dosaggi: 10 mcg/0,4ml 15 mcg/0,375ml 20 mcg/0,5ml 30 mcg/0,3ml 40 mcg/0,4ml 50 mcg/05ml 60 mcg/0,3ml 100 mcg/0,5ml 150 mcg/0,3ml 300 mcg/0,6ml 500 mcg/1ml NESPO® siringa preriempita disponibi-le ai seguenti dosaggi: 10mcg/0,4ml 15 mcg/0,375ml 20 mcg/0,5ml 30 mcg/0,3ml 40 mcg/0,4ml 50 mcg/05ml 60 mcg/0,3ml 80 mcg/0,4ml 100 mcg/0,5ml 150 mcg/0,3ml 300 mcg/0,6ml 500 mcg/1ml

penna preriempita vetro (Sureclick) ai seguenti do-saggi: 20 mcg/0,5ml 40 mcg/0,4ml 60 mcg/0,3ml 80 mcg/0,4ml 100 mcg/0,5ml 150 mcg/0,3ml 300 mcg/0,6ml 500 mcg/1ml

siringa preriempita dispo-nibile ai seguenti dosaggi: 1.000 UI/0,5ml 2.000 UI/0,5ml 3.000 UI/0,3ml 4.000 UI/0,4ml 10.000 UI/0,5ml

Eccipienti

Sodio fosfato monobasico diidrato, sodio fosfato dibasico diidrato, sodio cloruro, glicina, polisorba-to 80, acqua ppi

Soluzione pronta: urea, sodio cloruro, polisorbato 20, sodio fosfato monobasico diidrato, sodio fosfato dibasico dodecai-drato, calcio cloruro diidrato, glicina, I-leucina, I-isoleucina, I-treonina, I-acido glutammico, I-fenilalanina, acqua ppi. Flacone multidose: - liofilizzato: urea, sodio cloruro, polisor-bato 20, sodio fosfato monobasico, sodio fosfato dibasico, calcio cloruro, glicina, I-leucina, I-isoleucina, I-treonina, I-acido glutammico, I-fenilalanina. - solvente: alcool benzilico

Sodio fosfato monobasico, sodio fosfato bibasico, sodio cloruro, polisorbato 80, ac-qua ppi.

Sodio fosfato monobasi-co monoidrato, sodio fosfato bibasico eptaidra-to, polisorbato 20, sodio cloruro, acqua ppi.

Conservazione

Conservare in frigorifero (2°-8°C). Non congelare o agitare. Tale range di teperatura deve essere garantito fino al momento della sommi-nistrazione al paziente.

Soluzione pronta: conservare in frigorife-ro (2°- 8°C) e non congelare. Può essere tenuto a temperatura ambiente (fino a 25°C) per una sola volta e per un periodo massimo di 3 giorni. Flacone multidose: conservare in frigori-fero (2°-8°C). Il prodotto non ancora rico-stituito può essere tenuto a temperatura ambiente (fino a 25°C) per una sola volta e per un periodo massimo di 5 giorni.

Conservare in frigorifero (2°- 8°C) e non congelare. Può essere tenuto a tempe-ratura ambiente (fino a 25°C) per una sola volta e per un periodo massimo di 7 giorni.

Conservare in frigorifero (2°- 8°C) e non congela-re. Può essere tenuto a temperatura ambiente (< a 25°C) per una sola volta e per un periodo massimo di 5 giorni.

3. Formulazioni disponibili in commercio


pag. 7

Principi attivi

Eritropoietina alfa

Eritropoietina beta

Darbepoetina alfa


Nomi commerciali


Trattamento dell’anemia associata ad IRC in pazienti adulti in dialisi

E’ preferibile impiegare la via ev ma può essere usa-ta anche la via sc Dose di correzione: • emodialisi: 50 UI/kg x 3/sett • dialisi peritoneale: 50 UI/kg x 2/sett

Dose di correzione sc: 20 UI/kg x 3/sett il dosaggio settimanale può essere ripartito in sommini-strazioni giornaliere Dose di correzione ev: 40 UI/kg x 3/sett Non superare la dose mas-sima di 720 UI/kg/sett

Dose di correzione sc o ev: 0,45 mcg/kg/sett

Dose di correzione sc: 50 UI/kg x 2/sett Dose di correzione ev: 50 UI/kg x 3/sett

E’ preferibile impiegare la via ev ma può essere usa-ta anche la via sc Dose di mantenimento: • emodialisi: 25 - 100 UI/kg x 3/sett • dialisi peritoneale: 25 - 50 UI/kg x 2/sett

Dose di mantenimento sc: 10 UI/kg x 3/sett Dose di mantenimento ev: 20 UI/kg x 3/sett La dose totale settimanale può essere somministrata con un’unica iniezione setti-manale o divisa in tre o sette dosi settimanali. Pz stabili con un regime di singola somministrazione settimana-le possono passare ad una somministrazione ogni 2 settimane (in questo caso potrebbe essere necessario incrementare la dose).

Dose di mantenimento sc o ev: è possibile continuare la somministrazione settima-nale oppure passare ad una volta ogni 2 settimane: nel passaggio dalla sommi-nistrazione settimanale alla somministrazione ogni 2 settimane i pz devono rice-vere inizialmente una dose equivalente al doppio della dose settimanale preceden-te. Previste riduzione o au-mento della dose del 25% a seconda dei livelli di emo-globina.

Dose di mantenimento sc o ev: previsti riduzione della dose del 25% - 50% o aumento del 25% - 50% a seconda - dei livelli di emoglobina raggiunti e - del tasso di aumento di emoglobina in un periodo di 4 settimane

E’ preferibile impiegare la via sc Dose di correzione: 50 UI/kg x 3/sett

E’ preferibile impiegare la via sc Dose di correzione sc: 20 UI/kg x 3/ sett. Il dosaggio settimanale può essere ripartito in sommini-strazioni giornaliere. Dose di correzione ev: 40 UI/kg x 3/sett Non superare la dose mas-sima di 720 UI/kg/sett

Dose di correzione sc o ev: 0,45 mcg/kg/sett

oppure

0,75 mcg/kg una volta ogni 2 settimane

E’ preferibile impiegare la via sc Dose di correzione sc: 50 UI/kg x 2/sett Dose di correzione ev: 50 UI/kg x 3/sett

Dose di mantenimento: 17 - 33 UI/kg x 3/sett Il dosaggio massimo non deve superare 200UI/kg x 3/sett

Dose di mantenimento sc: 10 UI/kg x 3/sett. Dose di mantenimento ev: 20 UI/kg x 3/sett La dose totale settimanale può essere somministrata con un’unica iniezione setti-manale o divisa in tre o sette dosi settimanali. Pz stabili con un regime di singola somministrazione settimana-le possono passare a una somministrazione ogni 2 settimane (in questo caso potrebbe essere necessario incrementare la dose).

Dose di mantenimento sc o ev: previste aumento o riduzio-ne della dose del 25% a seconda dei livelli di emo-globina. Una volta raggiunta la con-centrazione di emoglobina target con la somministra-zione ogni 2 settimane, il farmaco può essere som-ministrato sc una volta al mese impiegando una dose doppia rispetto a quella impiegata una volta ogni 2 settimane.

Dose di mantenimento sc o ev: previsti riduzione della dose del 25% - 50% o aumento del 25% - 50% a seconda - dei livelli di emoglobina raggiunti e - del tasso di aumento di emoglobina in un periodo di 4 settimane

Trattamento dell’anemia associata ad IRC in pazienti adulti non ancora sottoposti a dialisi

4. Posologia riportata in scheda tecnica

(segue)


pag. 8

Principi attivi

Eritropoietina alfa

Eritropoietina beta

Darbepoetina alfa


Nomi commerciali


Trattamento dell’anemia in pazienti adulti in chemioterapia per tumori solidi e/o per tumori ematologici a esclusione delle leucemie mieloidi

Deve essere usata la via sc 150 UI/kg x 3/sett oppure 450 UI/kg/sett

Deve essere usata la via sc 450 UI/kg/sett (dose massima 60.000 UI/sett) La dose settimanale può essere fornita attraverso un’unica somministrazione settimanale o attraverso 3-7 iniezioni settimanali

Deve essere usata la via sc 2,25 mcg/kg/sett oppure 500 mcg (6,75 mcg/kg) una volta ogni 3 settima-ne

Impiego per aumentare la quantità di sangue autologo in pazien-ti facenti parte di un programma di predonazione

Deve essere usata la via ev 600 UI/kg x 2/sett

Può essere impiegata sia sc sia ev ev: 200 – 800 UI/kg x 2/sett dose max ev: 1600 UI/kg sett sc: 150 – 600 UI/kg x 2/sett dose max sc: 1200 UI/kg sett

Impiego per ridurre l’esposizione a trasfusioni di san-gue allogenico in pazienti adulti can-didati ad interventi maggiori di chirurgia ortopedi-ca elettiva

Deve essere usata la via sc 600 UI/kg x 2/sett nelle 3 settimane pre-cedenti dell’intervento ed il giorno dell’intervento oppure 300 UI/kg/die nei 10 giorni prima dell’intervento, il giorno dell’intervento e nei 4 giorni successivi ad esso

Prevenzione anemia nel prematuro

Deve essere usata la via sc 250 UI/kg x 3/sett per almeno 6 settimane

(segue) 4. Posologia riportata in scheda tecnica


pag. 9

5. Valutazione comparata per sicurezza: effetti indesiderati

Eritropoietina alfa

Eritropoietina beta

Darbepoetina alfa


Pazienti con IRC: - più frequentemente: aumento della pressione arteriosa o aggra-vamento di ipertensione preesi-stente; - possono presentarsi trombosi delle vie di accesso vascolare, specialmente in pz con tendenza all’ipotensione o con complicanze delle fistole arterovenose; - rari: ipertensione in pz normote-si o ipotesi: crisi ipertensive con sintomi analoghi a quelli dell’encefalopatia e convulsioni tonico-cloniche generalizzate: attenzione ad emicranie pulsanti. Pazienti oncologici adulti: - ipertensione ed aumento dell’incidenza di eventi trombotici vascolari. Pazienti in programma di pre-donazione autologa di sangue: - problemi trombotici e vascolari. Pazienti candidati ad interventi maggiori di chirurgia ortopedi-ca elettiva: - pz con Hb basale da 10 a 13 g/dl: incidenza di eventi trombotici vascolari non sembra diversa tra i trattati con epoetina alfa ed i trat-tati con placebo: l’esperienza clinica è comunque limitata; - pz con Hb basale > 13 g/dl: non si può escludere che epoetina alfa possa aumentare il rischio post-operatorio di eventi trombotici. In generale: - rash cutanei aspecifici; - sintomatologia simil-influenzale con cefalea, dolore articolare, debolezza, vertigini, stanchezza; - eventi trombotici vascolari; - molto rari: trombocitosi; - PRCA.

Pazienti con IRC: - comuni (> 1% e < 10%): aumento della pressione arteriosa o aggra-vamento di uno stato ipertensivo preesistente e cefalea; - rari (> 0,01% e < 0,1%): trombosi dell’accesso vascolare in pz che hanno la tendenza all’ipotensione o le cui fistole arteriovenose presen-tano complicanze; PRCA causata da anticorpi neutralizzanti anti eri-tropoetina; iperkaliemia, iperfosfate-mia, formazione di anticorpi antieri-tropoietina (in presenza o meno di PRCA); riduzione della ferritinemia; - molto rari (< 0,01%): trombocitosi. Pazienti affetti da tumore: - comuni (> 1% e < 10%): iperten-sione e cefalea, eventi tromboem-bolici; - rari (> 0,01% e < 0,1%): riduzione della ferritinemia. Pazienti in programma di predo-nazione autologa di sangue: - comuni (> 1% e < 10%): cefalea - eventi tromboembolici: incidenza lievemente superiore in pz inclusi in un programma di predonazione di sangue autologo; - riduzione della ferritinemia. Bambini prematuri: - molto comuni (> 10%): riduzione della ferritinemia - lieve aumento della conta piastri-nica. Tutte le indicazioni: - rari (> 0,01% e < 0,1%): eruzione cutanea, prurito, orticaria o reazioni nella sede di iniezione; - molto rari (< 0,01%): sintomi di tipo influenzale (febbre, brividi, do-lore agli arti...).

Pazienti con IRC: - comuni (> 1% e < 10%): au-mento della pressione arteriosa, cefalea, trombosi dell’accesso vascolare, dolore al sito di inie-zione; - rari: PRCA; aumento della potassiemia; - molto rari: episodi convulsivi. Pazienti affetti da tumore: - comuni (> 1% e < 10%): artral-gia, edema periferico, dolore a livello del sito di iniezione, eventi tromboembolici. In generale: - rari: reazioni allergiche poten-zialmente gravi che includono dispnea, rash cutaneo e ortica-ria.

Pazienti con IRC: - comuni (> 1% e < 10%): ipertensione, mal di testa e trombosi correlata ad acces-so vascolare; - non comuni (≥ 0,01% e ≤ 0,1%): policitemia e trom-bocitosi; diarrea e nausea; prurito; dolore, reazione al sito di iniezione, sindrome influenzale, riduzione della ferritinemia; - rari (≥ 0,01% e ≤ 0,1%): convulsioni. Eritropoietina delta è inclusa nell’elenco dei farmaci sotto-posti a monitoraggio intensi-vo dell’AIFA

Epoetine: scheda di valutazione Approvata: aprile 2008 pag. 10

Considerazioni sugli effetti indesiderati 1. Epoetina alfa in ambito nefrologico: sulla base della segnalazione di un aumentato rischio di Aplasia delle Cellule della Serie Rossa (PRCA) anticorpo mediata era stata decisa una limitazione di impiego della epoetina alfa alla sola via endovenosa. La modifica nel dispositivo di iniezione (identificato come il responsabile dell’aumentata incidenza di PRCA) ha portato attualmente alla rimozione di tale limitazione ed epoetina alfa può quindi essere impiegata sia per via sottocutanea sia per via endovenosa nelle indicazioni nefrologiche. 2. Dal Comunicato Stampa EMEA del Novembre 2007 “L’EMEA, l’Agenzia Europea dei Medicinali, ha recentemente rivalutato il profilo di sicurezza delle epoetine. Questi farmaci sono indicati per il trattamento dell’anemia nei pazienti con insufficienza renale cronica e per il trattamento della a-nemia nei pazienti con neoplasie maligne non mieloidi in trattamento chemioterapico. La revisione del profilo di sicurezza è stata condotta a causa di nuovi dati dagli studi clinici che mostravano un aumento consistente e inspiegabile della mortalità in pazienti anemici con anemia associata ad una neoplasia maligna e trattati con epoetine. Inoltre i risultati di due studi clinici e di una metanalisi recentemente pubblicata suggeriscono che, nei pazienti con malattia renale cronica, il trattamento dell’anemia con epoetine fino a raggiunge-re livelli alti delle concentrazioni di emoglobina, poteva essere associato con un aumento del ri-schio della mortalità e morbilità cardiovascolare”. (6, 7, 54) A seguito della revisione di tutti i dati disponibili, il CHMP, il comitato scientifico per i farmaci uma-ni dell’EMEA, e il Pharmacovigilance Working Party, hanno concluso che i benefici di questi farmaci continuano a superare i rischi nelle indicazioni approvate ma raccomandano che le informazioni di tutte le epoetine siano modificate come segue:

• INDICAZIONI: le epoetine devono essere utilizzate per il trattamento dell’anemia soltanto in presenza dei sintomi di anemia;

• POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE: inserimento di un valore uniforme di emo-globina da raggiungere, per tutte le epoetine, che varia tra i 10 e i 12 g/dl, con l’avvertenza di non superare la concentrazione di 12 g/dl;

• AVVERTENZE E PRECAUZIONI PER L’USO: deve essere inserita l’informazione che gli studi clinici hanno mostrato un piccolo ed inspiegabile aumento della mortalità associato al rag-giungimento di alti valori di emoglobina. Tali studi non hanno mostrato benefici significativi attribuibili alla somministrazione di epoetine quando usate per aumentare le concentrazioni di emoglobina oltre i livelli necessari al controllo dei sintomi associati alla anemia per evita-re trasfusioni;

• PROPRIETÀ FARMCODINAMICHE: dovranno includere nuove informazioni sui risultati degli studi clinici che hanno mostrato un eccesso di mortalità nei pazienti che con anemia asso-ciata con varie forme di cancro e trattati con epoetine rispetto a i pazienti non trattati. (8)

Analoghi provvedimenti sono stati assunti dall’FDA. (9) 3. Nel marzo 2008 anche le Ditte produttrici Amgen e Ortho Biotech hanno emanato un docu-mento relativo ai dati derivanti da otto studi clinici in pazienti oncologici: i risultati di questi studi condotti su pazienti affetti da cancro mammario, NSCLC, tumore della testa e del collo, linfoide e cervicale, a cui le epoetine erano somministrate per correggere l’anemia associata al trattamento chemioterapico e con l’obiettivo di raggiungere livelli di Hb ≥ 12 g/dl, hanno dimostrato un au-mento della velocità nella progressione del tumore e/o una riduzione della sopravvivenza in questi pazienti.


6. Valutazione comparata per sicurezza e farmacocinetica

Principi attivi

Eritropoietina alfa

Eritropoietina beta

Darbepoetina alfa


Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Durante il trattamento si consiglia di monitorare regolarmente pressione arteriosa, conta piastrini-ca, valore di emoglobina. Impiego con cautela in presenza di: - epilessia - insufficienza epatica cronica.

Durante il trattamento si consiglia di monitorare regolarmente pressione arteriosa, conta piastrinica, valore di emoglobina, livelli sierici di potassio e di fo-sfato. Impiego con cautela in presenza di: - anemia refrattaria con eccesso di blasti in trasfor-mazione - epilessia - trombocitosi - insufficienza epatica cro-nica.

Durante il trattamento si consiglia di monitorare re-golarmente pressione arte-riosa, conta piastrinica, valore di emoglobina, livelli sierici di potassio. Impiego con cautela in pre-senza di: - anemia falciforme - epilessia - malattie epatiche.

Durante il trattamento si consiglia di monitora-re regolarmente pres-sione arteriosa, conta piastrinica, valore di emoglobina, livelli di transferrina e ferritina, livelli sierici di potassio e di creatinina.

Interazioni clinicamente rilevanti

Potenziale interazione con ciclosporina; in caso di somministrazione con-comitante, i livelli ematici di ciclosporina devono essere monitorati e la dose di quest’ultima ag-giustata in base all’aumento di ematocrito. Non risultano interazioni in vitro con fattori di cre-scita emopoietici.

Nel corso degli studi clinici non sono state evidenziate potenziali interazioni con altri medicinali. Esperimenti su animali hanno dimostrato che non potenzia l’effetto di farmaci citostatici quali etoposide, cisplatino, ciclofosfamide e fluorouracile.

Potenziale interazione con farmaci che si legano in misura rilevante con i glo-buli rossi come ciclosporina e tacrolimus. In caso di somministrazione concomi-tante con questi farmaci, i livelli ematici di ciclosporina e tacrolimus devono essere monitorati e la loro dose adattata in base all’incremento di Hb.

Non sono stati condotti studi di interazione. Non sono stati riportati casi di interazioni nel corso di studi clinici

Farmacocinetica (emivita, volume di distribuzione, ecc.)

Somministrazione ev: - emivita: 4 ore (volontari sani), 5 ore (pazienti in IRC), 6 ore (bambini); Somministrazione sc: - biodisponibilità: 20% - emivita: circa 24 ore; - livelli sierici più bassi della via ev, aumentano lentamente e raggiungo-no il picco fra 12-18 ore; - non si verificano feno-meni di accumulo.

Somministrazione ev: - emivita: tra 4 e 12 ore; - volume di distribuzione: 1-2 volte il volume plasma-tico (volontari sani e pa-zienti uremici); Somministrazione sc: - biodisponibilità: 23-42%; - emivita: 13 e 28 ore; - Cmax raggiunta dopo 12 - 28 ore (pazienti uremi-ci).

Somministrazione ev: - emivita: 21 ore; somministrazione sc: - emivita: 49 ore; - biodisponibilità: 37% - clearance: 1,9 ml/ora/kg; - Volume di distribuzione allo steady state: 50 ml/kg; - clearance renale: 2% del-la totale (da studi preclini-ci); - eliminazione epatica

Somministrazione ev: - emivita: 4,7 – 13,2 ore; - volume di distribuzio-ne: 0,063 – 0,097 l/kg Somministrazione sc: - biodisponibilità: 26 – 36%; - emivita: 27 – 33 ore; - Cmax raggiunto dopo 8 - 36 ore; - non si verificano feno-meni di accumulo


Epoetina alfa, epoetina beta e darbepoe-tina alfa: dai documenti esaminati (letteratura, schede tecniche, delibere AIFA) non sono emerse novità sostanziali rispetto all’agosto 2004, data della precedente revisio-ne. Gli RCT pubblicati non hanno indotto alcu-na modifica delle indicazioni registrate ( se si esclude l’estensione della darbepoetina alfa all’età pediatrica in ambito nefrologico) ne hanno modificato il posto in terapia dei farma-ci esaminati. Si ritiene comunque opportuno sottolineare che per quanto riguarda: - darbepoetina alfa, nell’indicazione in ambito nefrologico, è stato eliminato il limite di età ≥ 11 anni per il trattamento dei soggetti pedia-trici (non sono comunque disponibili dati per quanto riguarda il trattamento di pazienti pe-diatrici di età < 1 anno); - epoetina alfa, è stata abolita la limitazione all’impiego della sola via ev che quindi attual-mente può essere impiegata sia sc sia ev. Epoetina delta: è una nuova eritropoietina ricombinante ottenuta da una linea di cellule umane. Possiede solo l’indicazione nefrologica “nel trattamento dell’anemia sintomatica in pazienti con insufficienza renale cronica. Può essere usata sia in pazienti in dialisi che in pazienti non in dialisi” ma limitatamente ai soggetti adulti. Questo principio attivo è stato registrato me-diante procedura centralizzata europea (4). Attualmente non è presente nel Prontuario Terapeutico Regionale (PTR) della Regione E-milia Romagna. I dati a supporto dell’efficacia clinica di epoe-tina delta derivano dai 4 studi clinici registra-tivi, due dei quali di fase II (di cui solamente uno pubblicato) e due di fase III (di cui uno solo parzialmente pubblicato). I risultati di-sponibili sono stati analizzati e per quelli pub-blicati è stata anche predisposta la relativa tabulazione (4, 44, 45, 46). Di seguito si riporta una breve sintesi dei ri-sultati: - studio di fase II, non pubblicato, si trat-ta di uno studio randomizzato, in doppio cieco (codice A2004 del dossier EMEA), che ha ar-ruolato 80 pazienti in predialisi. I pazienti so-no stati trattati con epoetina delta sc 15 UI/kg (23 pz), 50 UI/kg (15 pz), 100 UI/kg (13 pz) oppure 200 UI/kg (14 pz) o epoetina alfa sc 50 U/kg (15 pz), entrambi somministrati 2 volte alla settimana. L’obiettivo primario era dimostrare che la percentuale di successo cli-nico totale (successo nella fase di correzione + successo nella fase di mantenimento) fosse più elevata nei pazienti che assumono epoeti-na delta ai dosaggi 100 e 200 UI/kg rispetto ai pazienti che assumono la dose di 15 UI/kg.

Principali risultati: la percentuale di pazienti che ha raggiunto un successo clinico è stata significativamente superiore nei gruppi che hanno assunto i dosaggi di 100 e 200 UI/kg rispetto al gruppo che ha assunto 15 UI/kg (rispettivamente 85,2% - 13/27pz - vs 13% - 3/23pz -; p=0,0001). Un’analisi sull’efficacia di epoetina alfa 50UI/kg ed epoetina delta 50 UI/kg (anche se lo studio non aveva questo obiettivo) non ha mostrato differenze significative nella percen-tuale di successo clinico totale. - studio di fase II pubblicato (46), si trat-ta di uno studio randomizzato, in doppio cie-co, che ha incluso 75 pazienti dializzati. I pa-zienti sono stati trattati con epoetina delta ev 15 UI/kg (22 pz), 50 UI/kg (14 pz), 150 UI/kg (14 pz) oppure 300 UI/kg (13 pz) op-pure epoetina alfa ev 50 UI/kg (15 pz), entrambe somministrate 3 volte alla settima-na. L’obiettivo primario dello studio era dimo-strare che la percentuale di successo clinico totale (successo nella fase di correzione + successo nella fase di mantenimento) fosse più elevata nei pazienti che assumono epoeti-na delta ai dosaggi 150 e 300 UI/kg rispetto ai pazienti che assumono epoetina delta alla dose di 15 UI/kg. Principali risultati: 75 pazienti hanno assunto almeno una dose di farmaco; solo il 57.7% (45 pz) dei pazienti ha concluso lo studio. La percentuale di successo clinico è superiore nei 2 gruppi di pazienti che hanno assunto i do-saggi 150 UI/kg e 300 UI/kg rispetto al grup-po che ha assunto la dose di 15 UI/kg (rispettivamente 55.6% -15/27pz - vs 4,5% - 1/22pz -; p=0.0002). Come nello studio pre-cedente, confrontando le percentuali di suc-cesso clinico tra epoetina delta 50UI/kg ed epoetina alfa 50UI/kg (anche se lo studio non aveva questo obiettivo), non sono state evi-denziate differenze (21.4% - 3/14pz - vs 2-6.7% - 4/15pz- ; p =1.000). - studio di fase III pubblicato (44, 45) è costituito da due parti, pubblicate separata-mente: nella prima pubblicazione vengono presentati i risultati di uno studio in doppio cieco (della durata di 24 settimane) e la se-conda pubblicazione invece si riferisce alla prosecuzione in aperto dello studio stesso (della durata di ulteriori 28 settimane). L’RCT ha incluso pazienti adulti (età > 18 anni), af-fetti da IRC, sottoposti ad emodialisi con livelli basali di Hb compresi 9.6 – 12.4 g/dl, livelli di ferritina sierica ≥ 90ng/ml e saturazione di transferrina ≥ 18% (già in trattamento con epoetina alfa da almeno 3 mesi prima dell’ingresso dello studio). Prima pubblicazione (44): si tratta di uno stu-dio randomizzato, controllato, in doppio cieco in cui 752 pazienti sono stati randomizzati in

Commenti sulle nuove evidenze disponibili


rapporto 3 : 1 a epoetina delta (555 pz) o epoetina alfa (191 pz) somministrate per via ev 3 volte la settimana; la dose iniziale per le prime 2 settimane era uguale alla dose di epoetina alfa già assunta al momento dell’ingresso nello studio. Le dosi successive venivano adattate ai livelli di Hb (se < 10 g/dl la dose veniva aumentata del 50% o se > 12 g/dl la dose veniva ridotta del 25%). Nei materiali e metodi non è illustrata l’analisi statistica, ma sembra si tratti di uno studio di non-inferiorità: la non-inferiorità è dimo-strata se la differenza tra le medie dei livelli di Hb raggiunti nei due gruppi misurati alle setti-mane 12 e 24 (endpoint primario) non supera 1 g/dl. E’ stato inoltre valutato il profilo di si-curezza. I livelli di Hb venivano determinati al baseline ed alle settimane 12, 16, 20 e 24; i dati sono stati analizzati secondo l’analisi Intention To Treat modificata (mITT) ovvero l’analisi sulla popolazione che ha assunto almeno una dose di farmaco ed i cui livelli di Hb sono stati mi-surati al baseline e almeno un’altra volta nel corso dello studio. Principali risultati: le 24 settimane (6 mesi) di trattamento sono state completate dal 76.8% dei pz (430/555 pz) nel gruppo epoetina delta e dal 79.7% (153/191 pz) nel gruppo epoeti-na alfa. Le principali cause del ritiro dallo stu-dio sono state le seguenti: trasfusione di san-gue (8.2% epoetina delta, 5.7% epoetina al-fa) ed eventi avversi (1.6% epoetina delta, 2.6% epoetina alfa). Per quanto riguarda l’endpoint primario, i li-velli medi di Hb raggiunti nel corso delle setti-mane 12 - 24 sono simili tra i due gruppi (11.57 g/dl per epoetina delta vs 11.56 g/dl per epoetina alfa) e quindi la non-inferiorità è stata dimostrata. I risultati sono stati ottenuti impiegando dosi simili di farmaco: la dose media di epoetina delta impiegata è di 63.5 UI/kg x 3/sett e di epoetina alfa è di 62.8 UI/kg x3/sett. Seconda pubblicazione: dopo i primi 6 mesi di terapia in doppio cieco, i 583 pazienti che hanno completato l’RCT proseguivano il trat-tamento in aperto per ulteriori 28 settimane con la sola epoetina delta (di cui 430 pz che erano stati trattati con epoetina delta e 153 pz che erano stati trattati con epoetina alfa). L’obiettivo era quello di valutare l’efficacia e la sicurezza a lungo termine. Principali risultati: nel corso delle 28 settima-ne di terapia in aperto i pazienti hanno man-tenuto livelli medi di Hb di 11.31 g/dl con una dose media di epoetina delta di 63,7 UI/kg x3/sett. - studio di fase III, in aperto: in realtà i ri-sultati generali dello studio non sono stati pub-blicati (gli unici dati disponibili sono quelli ri-portati nel dossier EMEA - codice A3002); sono stati pubblicati solamente i risultati relativi al

sottogruppo di 32 pazienti in predialisi (47). Dal dossier EMEA si può osservare che lo stu-dio ha arruolato in totale 478 pazienti affetti da IRC, di cui 340 in emodialisi, 102 in dialisi peritoneale, 36 in predialisi; tutti precedente-mente in tratatmento con epoetina alfa sc. I pazienti hanno assunto epoetina delta sc u-na, due o tre volte la settimana per un mas-simo di 52 settimane di trattamento. Principali risultati: Il 23.6% (113 pz) dei pa-zienti non ha completato 24 settimane di tera-pia. Epoetina delta si è dimostrata efficace nel mantenere i livelli di Hb all’interno dei livelli target (10-12 g/dl) nelle tre modalità di som-ministrazione utilizzate. La principale considerazione riportata nel dos-sier EMEA è che i risultati di questo studio di-mostrino che l’epoetina delta somministrata per via sc ha mostrato risultati sovrapponibili a quelli ottenuti con la via ev impiegata nello studio precedente: la dose media settimanale utilizzata sc (alle settimane 12 – 24) è pari a circa il 45% della dose media settimanale uti-lizzata per via ev nello studio precedente (44 – 45). Per quanto riguarda il sottogruppo di pazienti in predialisi, dallo studio pubblicato si osserva che dei 36 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco, 32 sono stati inclusi nell’analisi mITT. I risultati relativi a questo sottogruppo di pazienti non si discostano da quelli soprariportati: infatti i livelli medi di Hb raggiunti erano di 11.3 g/dl (oltre le settimane 12 – 24) ed oltre l’80% dei livelli di Hb era compreso all’interno dei livelli target. Il profilo di sicurezza di epoetina delta è simile a quello di epoetina alfa a cui è stata confron-tata. Nel corso degli studi clinici sono stati trattati globalmente con epoetina delta 1308 soggetti adulti, di cui 861 hanno assunto il far-maco per almeno 24 settimane e 146 per 52 settimane. Gli eventi avversi più frequenti sono stati iper-tensione arteriosa, cefalea, trombosi dell’accesso vascolare, crampi muscolari; quel-li meno comuni diarrea e nausea, prurito, do-lore e reazione al sito di iniezione, sintomato-logia simil-influenzale, riduzione della ferritine-mia. Nel dossier EMEA viene riportato anche che, nel corso degli studi clinici, è stata riscontrata una maggiore incidenza di angina pectoris (4.9% - 33/677 pz - vs 1.8% - 4/221 pz) e di infarto del miocardio (1.3% - 9/677pz - vs 0.5% - 1/221pz) nei pazienti trattati con epoe-tina delta rispetto ai pazienti tratatti con epoe-tina alfa, anche se un’analisi di regressione lo-gistica dei fattori di rischio al baseline ha con-fermato il trend a favore dell’epoetina delta, senza raggiungere la significatività statistica. Non sono stati rilevati in nessun paziente trat-tato durante gli studi clinici anticorpi anti-


epoetina delta e nessun caso di aplasia pura delle cellule della serie rossa (PRCA). Da parte della ditta produttrice è stato predi-sposto un programma specifico di sorveglian-za post-marketing per monitorare tutti gli e-venti cardiovascolari e/o la formazione di anti-cori anti-epoetina delta nei pazienti trattati con epoetina delta (4). Le considerazioni sopraesposte possono essere così sintetizzate: a. la documentazione oggi disponibile per e-

poetina delta è costituita da 4 studi clinici, di cui solo 2 interamente pubblicati (uno di fase II ed uno di fase III) ed uno di fase III pubblicato solo parzialmente (32 pz): il gruppo di lavoro, dopo un’attenta analisi delle evidenze sopradescritte, concorda sul fatto che per quanto riguarda gli studi di fase III che hanno valutato l’efficacia, l’unico studio interamente pubblicato è di non-inferiorità e dimostra che l’epoetina delta è non inferiore ad epoetina alfa nel controllo dei livelli di Hb con un margine di non inferiorità di 1g/dl. Dall’analisi del dos-sier EMEA emerge che la via sc sembra es-sere ugualmente efficace rispetto alla via ev (con un incremento della dose), anche se i risultati non sono presentati in modo completo; gli unici risultati disponibili ri-guardano infatti esclusivamente i 32 pa-zienti in predialisi;

b. epoetina delta possiede la sola indicazione registrata in ambito nefrologico e riferita esclusivamente a soggetti adulti: a tale ri-guardo il gruppo di lavoro concorda sul fat-to che questa sola indicazione ne limiti l’ambito di impiego rispetto ad epoetina alfa, epoetina beta e darbepoetina alfa, che viceversa possiedono anche l’indicazione oncologica oltre che l’indicazione in ambito nefrologico pediatri-co;

c. attualmente l’epoetina delta non è stata valutata dalla Commissione Regionale del Farmaco per l’inserimento nel Prontuario Terapeutico Regionale (PTR) dell’Emilia Ro-magna: il PTR, avendo carattere vincolan-te, non consente di inserire ed impiegare principi attivi non presenti nel PTR.

Considerando che i dati disponibili per la som-ministrazione sc non sono numericamente sufficienti per una valutazione di efficacia e sicurezza, che l’unico studio di fase III è uno studio di non-inferiorità, che l’esiguità degli studi disponibili non consente di effettuare un bilancio definitivo del rapporto rischio-beneficio, il gruppo di lavoro conclude che allo stato attuale delle conoscenze non si può con-siderare il principio attivo epoetina delta clinicamente sovrapponibile a epoetina alfa, epoetina beta e darbepoetina alfa.


Valutazioni conclusive

Indicazioni terapeutiche L’eritropoietina alfa, beta e la darbepoetina alfa si ritengono clinicamente sovrapponibili relati-vamente alle loro principali indicazioni terapeutiche:

• A e B sintetizzate in “Trattamento dell’anemia sintomatica associata ad IRC in pazienti adulti ed in soggetti pediatrici sia in trattamento dialitico che non ancora sottoposti a dialisi” (10, 11, 12, 13, 15, 70, 91, 92, 93, 94, 97, 100, 101)

• D ed E sintetizzate in “Trattamento dell’anemia sintomatica in pazienti adulti in chemioterapia per tumori solidi e/o per tumori ematologici ad esclusione delle leucemie mieloidi”. (26, 28, 29, 30, 31, 33, 35, 37, 38, 39, 56, 57, 59-66, 71, 76-78, 102, 103)

Per le indicazioni: • F - “Impiego per incrementare la quantità di sangue autologo in pazienti facenti parte di un

programma di predonazione; l’uso in questa indicazione deve essere compensato dal riportato aumentato rischio di eventi tromboembolici”

• G - “Terapia delle sindromi mielodisplastiche, anemia refrattaria con siderablasti e senza side-rablasti ( Legge 648/96)”

• H - “Trattamento della emoglobinuria parossistica notturna documentata (Legge 648/96)” • I - “Trattamento dell’anemia (Hb < 10 g/dl o riduzione della Hb > 2 g/dl durante un qualsiasi

periodo di 4 settimane di trattamento) nei pazienti che ricevono ribavirina in combinazione con interferone standard o peghilato per il trattamento dell’infezione cronica da HCV e che presen-tano risposta virologica alla terapia (Allegato 3 Determina AIFA 29 maggio 2007 aggiornato a ottobre 2007)”

• L - “In pazienti HIV pluritrattati con anemia (Hb < 8,5 g/dl) nei quali l’uso di farmaci anemiz-zanti è l’unica alternativa terapeutica (Allegato 3 Determina AIFA 29 maggio 2007 aggiornato a ottobre 2007)”

l’eritropoietina alfa e l’eritropoietina beta si ritengono clinicamente sovrapponibili. (68, 83, 89, 95). La darbepoetina alfa non dispone ad oggi dell’autorizzazione registrata per l’impiego in tali indicazioni. Per l’indicazione: • M - “Prevenzione dell’anemia nei neonati prematuri con peso alla nascita compreso tra 750 e

1500 g e con un periodo di gestazione inferiore a 34 settimane”

Solo l’eritropoietina beta dispone di studi clinici e dell’indicazione registrata. (69) Per l’indicazione: • N - “Impiego per ridurre l’esposizione a trasfusioni di sangue allogenico in pazienti. adulti , che

non presentino carenze di ferro, candidati ad interventi maggiori di chirurgia ortopedica elettiva ritenuti ad elevato rischio di complicazioni da trasfusioni”.

Solo l’eritropoietina alfa dispone di studi clinici e dell’indicazione registrata. Dosaggi In ambito nefrologico le dosi di correzione e di mantenimento riportate in scheda tecnica sono da ritenersi indicative in quanto le dosi e la frequenza di somministrazione delle epoetine variano da paziente a paziente in funzione del raggiungimento della emoglobina target. Tuttavia, occorre considerare che:

1. sia per l’epoetina alfa sia per l’epoetina beta la somministrazione endovenosa necessi-ta di un incremento di dosaggio rispetto alla somministrazione sottocutanea per rag-giungere lo stesso valore target. Da un’ analisi degli studi clinici disponibili e delle più recenti linee guida si osserva come vengano riportati incrementi dei dosaggi endove-nosi rispetto a quelli sottocutanei che variano dal 15% fino al 33%; i clinici del grup-po di lavoro concordano nel ritenere che un incremento almeno del 15 % rappresenti il valore minimo accertato. Per la darbepoetina alfa non sono richiesti aggiustamenti di dosaggio. (10, 20, 21, 85, 86, 87, 97, 100, 101)


2. la darbepoetina alfa, per la maggiore emivita che presenta, viene somministrata in u-nica dose settimanale (per i pazienti non ancora in trattamento dialitico è prevista an-che la somministrazione ogni 2 settimane), come da dosaggi registrati; anche per e-poetina beta è prevista in scheda tecnica la possibilità della monosomministrazione settimanale ed in caso di pazienti stabili con una sola somministrazione settimanale è possibile passare alla somministrazione ogni due settimane, che però può richiedere un incremento della dose totale rispetto alla somministrazione suddivisa in più dosi settimanali. (12, 13, 22, 49, 51, 54, 92, 94, 100, 101)

3. Sia dai dosaggi registrati sia dalla maggior parte degli studi clinici il rapporto di con-versione proposto tra la darbepoetina alfa e la eritropoetina alfa e beta è: 1 mcg di darbepoetina = 200 UI di eritropoetina alfa o beta. (Schede tecniche delle specialità medicinali a base di darbepoetina alfa Aranesp e Nespo) (14, 97, 100, 101). Va co-munque sottolineato che esistono alcuni studi che hanno cercato di determinare un nuovo rapporto di conversione tra darbepoetina alfa ed eritropoetina alfa e beta, ma si tratta di studi di piccole dimensioni che non consentono di trarre conclusioni definitive e diverse da quelle indicate nelle schede tecniche delle specialità medicinali a base di darbepoetina alfa e dalle principali Linee Guida. (105, 106, 107)

In ambito oncologico i dosaggi previsti in scheda tecnica corrispondono anche a quelli studiati ed effettivamente utilizzati nella pratica clinica. Il rapporto di conversione tra la darbepoetina e l’eritropoetina è come per l’ambito nefrologico pari a: 1 mcg = 200 U.I. In merito agli intervalli di somministrazione si osserva che:

1. epoetina alfa, epoetina beta e darbepoetina alfa: tutte e tre le molecole possono essere somministrate una volta alla settimana; per darbepoetina alfa è prevista anche la sommi-nistrazione ogni 3 settimane. (23, 24, 25; 28, 29, 30, 31, 33, 37-41)

2. per epoetina alfa il dosaggio indicato e studiato è di 150 U.I./kg in iniezione sottocutanea per tre volte la settimana oppure di 450 U.I./kg alla settimana (corrispondente ad un to-tale di circa 30.000 U.I. settimanali); fino al 2004 esisteva il problema relativo all’impiego della fiala da 40.000 U.I. in quanto non possedeva l’indicazione in ambito oncologico. At-tualmente tale problematica è superata in quanto nella formulazione da 40.000 U.I. in si-ringa è stata aggiunta l’indicazione registrata nel “Trattamento dell'anemia e riduzione del fabbisogno trasfusionale in pazienti adulti in chemioterapia per tumori solidi, linfoma mali-gno o mieloma multiplo e a rischio di trasfusione come indicato dallo stato generale del paziente (situazione cardiovascolare, anemia preesistente all'inizio della chemioterapia)”. (33, 37-41, 71, 102)

3. per epoetina beta il dosaggio indicato è di 450 U.I./kg alla settimana in iniezione sottocu-tanea (corrispondente ad un totale di circa 30.000 U.I. settimanali); fino al 2004 non era disponibile fra le formulazioni in commercio la fiala da 30.000 U.I. e le formulazioni multi-dose (da 50.000 e 100.000 U.I.) non potevano essere utilizzate in modo sicuro per una somministrazione gestita dal paziente a domicilio; tale problematica è attualmente supe-rata dal fatto che è disponibile la formulazione in siringa preriempita da 30.000 U.I. con l’indicazione registrata “trattamento dell’anemia sintomatica in pazienti adulti con tumore non mieloide sottoposti a chemioterapia” e che pertanto può essere impiegata agevolmen-te dal paziente, anche a domicilio. (56, 59, 65, 102)

Il gruppo di lavoro approva le valutazioni conclusive sopraesposte relativamente alle indicazioni cliniche ed ai dosaggi per i quali i principi attivi epoetina alfa, epoetina beta e darbepoetina alfa si possono ritenere clinicamente sovrapponibili per gli impieghi prevalenti. Sulla base di tutte le considerazioni esplicitate nella scheda, che cercano di tenere conto, oltre che dell’efficacia e sicurezza, anche di tutte le caratteristiche per l’impiego clinico delle singole molecole, si propone la formulazione di un unico lotto di gara che comprenda i tre principi attivi allo scopo di acquisirne uno per una quantità corrispondente almeno al 70% del fabbisogno complessivo (per riservare il restante 30% all’acquisto della/e molecole da impiegare nelle indi-cazioni e casistiche non incluse nelle indicazioni terapeutiche considerate sovrapponibili). Il gruppo propone inoltre di impostare tale lotto non secondo il criterio del prezzo più basso ma se-condo il criterio dell’offerta economica più vantaggiosa; in particolare si propone di adottare il crite-rio qualità-prezzo (attribuendo indicativamente 15 punti alla qualità e 85 punti al prezzo).

In conclusione


Gli elementi che il gruppo di lavoro ritiene utile considerare per la definizione dei punti relativi alla qualità sono: • schema posologico che consenta la riduzione del numero di somministrazioni settimanali/

mensili • la non-necessità di incremento di dose, per ottenere lo stesso valore target di Hb, nelle se-

guenti casistiche: 1) quando si intendono adottare schemi di somministrazione più dilazionati nel tempo 2) quando occorre passare dalla via di somministrazione sc a quella ev.

Bibliografia

1. Epoetina alfa. Riassunto delle caratteristiche del prodotto

2. EMEA Scientific Discussion - Epoetin beta 3. EMEA Scientific Discussion - Darbepoetin alfa 4. EMEA Scientific Discussion - Epoetin delta

((http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/dynepo/012102en6.pdf)

5. Riassunto delle caratteristiche del prodotto dei principi attivi epoetina beta – darbepoeti-na alfa – epoetina delta

6. Singh AK et al. for the CHOIR Investigators. Correction of anemia with epoetin alfa In chronic kidney disease. NEJM 2006:355:2085-2098.

7. Phrommintikul A. et al. Mortality and target haemoglobin concentrations in anaemic pa-tients with chronic kidney disease treated with erythropoetin: a meta-analysis. Lancet 2007 ; 369 : 381-88.

8. Public Statement EMEA “Epoetins and the risk of tumor growth progression and thromboem-bolic events in cancer patients and cardiovas-cular risks in patietns with chronic kidney dis-ease” Novembre 2007 - (http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/press/pus/49618807en.pdf)

9. FDA Strengthens Boxed Warnings, approved other Safety labeling changes for Erythropoi-esis Stimulating Agents – November 2007 (http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2007/NEW01740.html)

10. Nissenson AR et al. Randomized, Controlled Trial of Darbepoetin Alfa for the Treatment of Anemia in Hemodialysis Patients. American Journal of Kidney Diseases 2002; 40:110-118

11. Locatelli F. et al. on behalf of the european/australian Nesp 980202 study group. Novel erythropoiesis stimulating protein for treat-ment of anemia in chronic renal insufficiency. Kidney International 2001; 60: 741–747

12. Vanrenterghem Y. et al. on behalf of the european/australian nesp 970200 study group. Randomized trial of darbepoetin alfa for treatment of renal anemia at a reduced dose frequency compared with rHuEPO in di-alysis patients. Kidney International 2002; 62: 2167–2175

13. Locatelli F. et al. Treatment of anaemia in dialysis patients with unit dosing of darbepo-

etin alfa at a reduced dose frequency relative to recombinant human erythropoietin (rHuEpo). Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 362–369

14. Barnett I. et al. Dose conversion from epoetin alfa to darbepoetin alfa for patients with chronic kidney disease receiving hemodialy-sis. Pharmacotherapy 2003; (2385): 690-694

15. Warady B.A. et al. Darbepoetin alfa for the treatment of anemia in pediatric patients with chronic kidney disease. Pediatr Nephrol 2006; 21: 1144 – 1152.

16. Schmitt C.P. et al. Increased injection pain with darbepoetin-alpha compared to epoetin-beta in paediatric dialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2006;21(12): 3520-4.

17. Lerner G. et al. Pharmacokinetics of darbepo-etin alfa in pediatric patients with chronic kid-ney disease. Pediatr Nephrol. 2002;17(11):933-7.

18. Allon M. et al. Pharmacokinetics and pharma-codynamics of darbepoetin alfa and epoetin in patients undergoing dialysis. Clin Pharmacol Ther 2002;72:546-55.

19. Macdougall I.C. et al. Correction of anaemia with darbepoetin alfa in patients with chronic kidney disease receiving dialysis. Nephrol Dial Transplant. 2003;18(3):576-81.

20. Cervelli M.J. et al. Randomized cross-over comparison of intravenous and subcutaneous darbepoetin dosing efficiency in haemodialy-sis patients. Nephrology (Carlton) 2005;10(2):129-35.

21. Aarup M. et al. Clinical implications of con-verting stable haemodialysis patients from subcutaneous to intravenous administration of darbepoetin alfa. Nephrol Dial Transplant. 2006;21(5):1312-6.

22. Mann J. et al. Darbepoetin alfa once every 2 weeks for treatment of anemia in dialysis pa-tients: a combined analysis of eight multicen-ter trials. Clin Nephrol. 2007;67(3):140-8.

23. Glaspy J.A. et al. A dose-finding and safety study of novel erythropoiesis stimulating pro-tein (NESP) for the treatment of anemia in patients receiving multicycle chemotherapy. British Journal of Cancer 2001 84:(Supplement 1),17-23

24. Glaspy J.A. et al. Darbepoetin Alfa given every 1 or 2 weeks alleviates anemia associ-ated with cancer chemotherapy. British Jour-nal of Cancer 2002; 87: 268-276.


25. Glaspy J.A. Et al. Darbepoetin alfa administered every 2 weeks alleviates anemia in cancer pa-tients receiving chemotherapy. Oncology (Williston Park). 2002;16 (10 Suppl 11):23-9.

26. Hedenus M. et al. Randomized, dose-finding study of darbepoetin alfa in anaemic patients with lymphoproliferative malignancies. Br J Haematol. 2002;119(1):79-86.

27. Vansteenkiste J. et al. Darbepoetin alfa: impact on treatment for chemotherapy-induced ane-mia and considerations in special populations. Oncology (Williston Park) 2002;16(10 Suppl 11):45-55.

28. Glaspy J. et al. A randomized, active- control, pilot trial of front-loaded dosing regimens of darbepoetin-alfa for the treatment of patients with anemia during chemotherapy for malig-nant disease. Cancer 2003; 97(5):1312-20.

29. Vansteenkiste J. et al. Double –blind, placebo –controlled, randomized phase III trial of Dar-bepoetin alfa in lung cancer patients receiving chemotherapy. J Nation. Cancer Inst 2002;94:1211-20.

30. Hedenus M et al : Efficacy and safety of Darbe-poetin alfa in anemic patients with lymphopro-liferative malignancies: a randomized, double blind, placebo-controlled study. Br J Haematol 2003;122: 394

31. Kotasek D. et al. Darbepoetin alfa administered every 3 weeks alleviates anaemia in patients with solid tumours receiving chemotherapy; results of a double-blind, placebo-controlled, randomised study. Eur J Cancer. 2003;39(14):2026-34.

32. Hesketh P.J. et al. A randomized controlled trial of darbepoetin alfa administered as a fixed or weight-based dose using a front-loading sched-ule in patients with anemia who have nonmye-loid malignancies. Cancer 2004;100(4):859-68.

33. Schwartzberg L.S. Et al. A randomized compari-son of every-2-week darbepoetin alfa and weekly epoetin alfa for the treatment of chemo-therapy-induced anemia in patients with breast, lung, or gynecologic cancer. Oncologist. 2004;9(6):696-707.

34. Tolman C. et al. Structured conversion from thrice weekly to weekly erythropoietic regimens using a computerized decision-support system: a randomized clinical study. J Am Soc Nephrol. 2005;16(5):1463-70.

35. Justice G. et al. A randomized, multicenter study of subcutaneous and intravenous darbe-poetin alfa for the treatment of chemotherapy-induced anemia. Ann Oncol. 2005;16(7):1192-8.

36. Glaspy J. et al. Effects of chemotherapy on en-dogenous erythropoietin levels and the pharma-cokinetics and erythropoietic response of darbe-poetin alfa: a randomised clinical trial of syn-chronous versus asynchronous dosing of darbe-poetin alfa. Eur J Cancer. 2005;41(8):1140-9.

37. Waltzman R. et al. Randomized comparison of epoetin alfa (40,000 U weekly) and darbepoetin alfa (200 microg every 2 weeks) in anemic pa-tients with cancer receiving chemotherapy. On-cologist. 2005;10(8):642-50

38. Hedenus M. et al. Darbepoetin alfa for the treat-ment of chemotherapy-induced anemia: disease progression and survival analysis from four ran-domized, double-blind, placebo-controlled trials. J Clin Oncol. 2005; 23(28):6941-8.

39. Senecal F.M. Treatment of chemotherapy-induced anemia in breast cancer: results of a randomized controlled trial of darbepoetin alfa 200 microg every 2 weeks versus epoetin alfa 40,000 U weekly. Clin Breast Cancer. 2005;6(5):446-54.

40. Canon J.L. et al. Randomized, double-blind, ac-tive-controlled trial of every-3-week darbepoetin alfa for the treatment of chemotherapy-induced anemia. J Natl Cancer Inst. 2006 15;98(4):273-84.

41. Glaspy J. et al for 20030125 Study Group Trial. Randomized comparison of every-2-week dar-bepoetin alfa and weekly epoetin alfa for the treatment of chemotherapy-induced anemia: the 20030125 Study Group Trial. J Clin Oncol. 2006;24(15):2290-7.

42. Charu V. et al. Efficacy and safety of every-2-week darbepoetin alfa in patients with anemia of cancer: a controlled, randomized, open-label phase II trial. Oncologist. 2007; 12(6):727-37.

43. Norager C.B. et al. Effect of darbepoetin alfa on physical function in patients undergoing surgery for colorectal cancer. A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Oncology. 2006;71(3-4):212-20.

44. Martin K.J.; Epoetin Delta 3001 Study Group. Epoetin delta in the management of renal anae-mia: results of a 6-month study. Nephrol Dial Transplant. 2007;22(10):3052-4.

45. Martin K.J. The first human cell line-derived erythropoietin, epoetin-delta (Dynepo), in the management of anemia in patients with chronic kidney disease. Clin Nephrol. 2007;68(1):26-31.

46. Spinowitz BS, Pratt RD; Epoetin Delta 2002 Study Group. Epoetin delta is effective for the management of anaemia associated with chronic kidney disease. Curr Med Res Opin. 2006;22(12):2507-13.

47. Kwan J.T., Pratt RD; The Epoetin Delta Study Group. Epoetin delta, erythropoietin produced in a human cell line, in the management of anae-mia in predialysis chronic kidney disease pa-tients. Curr Med Res Opin. 2007;23(2):307-11.

48. Smith W.B. et al. Pharmacokinetics and phar-macodynamics of epoetin delta in two studies in healthy volunteers and two studies in patients with chronic kidney disease. Clin Ther. 2007 Jul;29(7):1368-80.

49. Weiss L. et al. The efficacy of once weekly com-pared with two or three times weekly subcuta-neous epoetin beta: results from a randomized controlled multicenter trial. Nephrol Dial Trans-plant 2000;15:2014-2019

50. Eckardt K.U.; Cardiovascular risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epoetin Beta (CREATE) Trial. The CREATE trial--building the evidence. Nephrol Dial Transplant. 2001;16 Suppl 2:16-8.

51. Locatelli F. et al. Once-weekly compared with three-times-weekly subcutaneous epoetin beta: results from a randomized, multicenter, thera-peutic-equivalence study. Am J Kidney Dis 2002; 40(1): 119 - 25

52. Locatelli F. et al. A rationale for an individual-ized administration frequency of epoetin beta: a pharmacological perspective. Nephrology Dialy-sis Transplantation 2002; 17 Suppl 6: 13 – 6.

53. Macdougall I.C.; Steering Committee of the CREATE trial; CREATE Study Group. CREATE:


new strategies for early anaemia management in renal insufficiency. Nephrol Dial Transplant. 2003 Jun;18 Suppl 2:ii13-6

54. Mircescu G. et al. Once-every-2-weeks and once-weekly epoetin beta regimens: equiva-lency in hemodialyzed patients. Am J Kidney Dis. 2006 Sep;48(3):445-55.

55. Drüeke T.B. et al. for the CREATE Investigators. Normalization of hemoglobin level in patients with chronic kidney disease and anemia. NEJM 2006; 355: 2071-84.

56. Cazzola M. et al. Once–weekly epoetin beta is highly effective in treating anaemic patients with lymphoproliferative malignancy and defec-tive endogenous erythropoietin production. Br J Haematol 2003; 122: 386-393

57. Glimelius B. et al. Epoetin beta in the treatment of anemia in patients with advanced gastroin-testinal cancer. J Clin Oncol. 1998; 16(2):434-40.

58. Johansson J.E. et al. for EPO-Study Group. Effi-cacy of epoetin beta on hemoglobin, quality of life, and transfusion needs in patients with ane-mia due to hormone-refractory prostate cancer-a randomized study. Scand J Urol Nephrol. 2001;35(4):288-94.

59. Osterborg A. et al. for Epoetin Beta Hematology Study Group. Randomized, double-blind, pla-cebo controlled trial of recombinant human erythropoietin, epoetin beta, in hematologic ma-lignancies. J Clin. Oncol. 2002;20:2486-94

60. Olsson A.M. et al. Erythropoietin treatment in metastatic breast cancer-effects on Hb, quality of life and need for transfusion. Acta Oncol. 2002;41(6):517-24.

61. Boogaerts M et al.; Epoetin beta QOL Working Group. Impact of epoetin beta on quality of life in patients with malignant disease. Br J Cancer. 2003 Apr 7;88(7):988-95.

62. Glossmann J.P. Recombinant human erythropoi-etin, epoetin beta, in patients with relapsed lymphoma treated with aggressive sequential salvage chemotherapy-results of a randomized trial. Ann Hematol. 2003;82(8):469-75.

63. Henke M. et al. Erythropoietin to treat head and neck cancer patients with anaemia undergoing radiotherapy: randomised, double-blind, pla-cebo-controlled trial. Lancet 2003; 362: 1255–60

64. Osterborg A. et al. Impact of epoetin-beta on survival of patients with lymphoproliferative malignancies: long-term follow up of a large randomized study. Br J Haematol 2005;129:206-9.

65. Morishima Y. et al. Japan Erythropoietin Study Group. Once-weekly epoetin-beta improves he-moglobin levels in cancer patients with chemo-therapy-induced anemia: A randomized, double-blind, dose-finding study. Jpn J Clin Oncol. 2006 Oct;36(10):655-61.

66. Aapro M. et al. Effect of once-weekly epoetin beta on survival in patients with metastatic breast cancer receiving anthracycline- and/or taxane-based chemotherapy: results of the Breast Cancer-Anemia and the Value of Erythro-poietin (BRAVE) study. J Clin Oncol. 2008;26(4):592-8.

67. Wurnig C. et al. Collaborative Study Group. Subcutaneous low-dose epoetin beta for the avoidance of transfusion in patients scheduled

for elective surgery not eligible for autologous blood donation. Eur Surg Res. 2001;33(5-6):303-10.

68. Sowade O. et al. Avoidance of allogenic blood transfusions by treatment with epoetin beta (recombinant human erythropoietin) in patients undergoing open-heart surgery. Blood 1997;89(2):411-8.

69. Klipp M. et al. Effects of erythropoietin on eryth-rocyte deformability in non-transfused preterm infants. Acta Paediatr. 2007; 96(2):253-6.

70. Furuland H et al. A randomized controlled trial of haemoglobin normalization with epoetin alfa in pre-dialysis and dialysis patients. Nephrol Dial Transplant (2003) 18: 353–361

71. Dammacco F. et al. Efficacy of epoetin alfa in the treatment of anaemia of multiple myeloma. British Journal of Haematology 2001;113:172-179

72. Littlewood J.T. et al. Rapport for the Epoetin Alfa Study Group. Effects of Epoetin Alfa on He-matologic Parameters and Quality of Life in Can-cer Patients Receiving Nonplatinum Chemother-apy: Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. J Clin Oncol 200-1;19:2865-2874.

73. Pronzano P. et al. Early intervention with epo-etin alfa in breast cancer patients undergoing chemotherapy. Results of a randomized, multi-center, phase IIIb study (EPO-INT-47 Study Group). Ann Oncol 2002; 13 (Suppl 5): 168

74. Büyükpamukçu M. et al. Is epoetin alfa a treat-ment option for chemotherapy-related anemia in children? Med Pediatr Oncol. 2002 Oct;39(4):455-8.

75. Yilmaz D. et al. A single institutional experience: is epoetin alpha effective in anemic children with cancer? Pediatr Hematol Oncol. 2004; 21(1):1-8.

76. Savonije J.H. et al. Effects of early intervention with epoetin alfa on transfusion requirement, hemoglobin level and survival during platinum-based chemotherapy : results of a multicenter randomised controlled trial. Eur J Cancer 2005; 41: 1560 – 1569.

77. Witzig T.E. et al. Phase III, randomized, double-blind study of epoetin alfa compared with pla-cebo in anemic patients receiving chemother-apy. J Clin Oncol 2005; 23: 2606 – 2617

78. Reinhardt U. et al. for the German Epoetin Alfa Study Group. Increased hemoglobin levels and improved quality of life assessments during epoetin alfa treatment in anemic cancer pa-tients: results of a prospective, multicentre Ger-man trial. Oncologists 2005; 10: 225 – 237.

79. Razzouk BI et al. Double-blind, placebo-controlled study of quality of life, hematologic end points, and safety of weekly epoetin alfa in children with cancer receiving myelosuppressive chemotherapy. J Clin Oncol 2006; 24(22): 3583-9.

80. Freeman B.B. 3rd et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of intravenous epoetin alfa in children with cancer. Pediatr Blood Cancer. 2006 Oct 15;47(5):572-9.

81. Leon P. et al. Recombinant human erythropoi-etin for the treatment of anemia in children with solid malignant tumors. Med. Pediatr. Oncol. 1998;30:110-116

82. Varan A et al. Recombinant human erythropoi-etin treatment for chemoterapy-related anemia


in children . Pediatrics 1999;103:E16 83. Italian Cooperative Study Group for rHuEpo in

Myelodysplastic Syndromes. A randomized, dou-ble-blid , placebo controlled study with subcuta-neous Recombinant human erythropoietin in patients with low-risk myelodysplastic syn-dromes. Br J Haematol. 1998;103:1070-1074

84. Casadenavall N et al. Pure red-cell aplasia and antierytropoietin antibodies in patients treated with recombinant erythropoietin. NEJM 2002;346:469-475

85. Kaufman J. et al. Subcutaeous compared with intravenous epoetin in patients receiving hemo-dialysis. NEJM 1998;339 (9) :578-582

86. McClellan W. et al. Subcutaneous erythropoietin results in lower dose and equivalent Hematocrit levels among adult hemodialysis patients: re-sults from the 1998 end-stage renal disease core indicators project Am J Kidney Dis 2001;37

87. Tonelli M. et al. The cost-effectiveness of main-taining higher hemoglobin targets with erythro-poietin in hemodialysis patients. Kidney Inter-national 2003;64:295-304

88. Gombotz et al. Preoperative treatment with re-combinant human erythropoietin or predeposit of autologous blood in women undergoing pri-mary hip replacement.. Acta Anaesthesiol Scand 2000; 44: 737–742

89. Thompson J.A. et al. and the GM/EPO MDS Study Group. Effect of recombinant human erythropoietin combined with granulocyte/macrophage colony-stimulating factor in the treatment of patients with myelodysplastic syn-drome. Blood 2000; 95:1175-1179

90. Porter J.C. et al Recombinant human erythro-poietin reduces the need for erythrocyte and platelet transfusions in pediatric patients with sarcoma : a randomized , double-blind,placebo controlled trial. J Pediatr. 1996;129:656-660

91. Cody J. et al. Recombinant human erythropoi-etin for chronic renal failure anaemia in pre-dialysis patients (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2003. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.

92. Cody J. et al. Frequency of administration of recombinant human erythropoietin for anae-mia of end-stage renal disease in dialysis pa-tients (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2003. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.

93. Cody J. et al. Recombinant human erythropoi-etin for chronic renal failure anaemia in pre-dialysis patients (Cochrane Review). Coch-rane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3. Art No.: CD003266. DOI: 10.1002/14651858.CD003266.pub2.

94. Cody J. et al. Frequency of administration of recombinant human erythropoietin for anae-mia of end-stage renal disease in dialysis pa-tients (Cochrane Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3. Art No.: CD003895. DOI: 10.1002/14651858.CD003895.pub2.

95. Henry D.A. et al. Pre-operative autologous do-nation for minimising perioperative allogeneic blood transfusion (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2003. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd

96. Bohlius J. et al. Erythropoietin or Darbepoetin

for patients with cancer.Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 3. Art No.: CD003407. DOI: 10.1002/14651858.CD003407.pub4.

97. Besarab A. et al. Meta-analysis of subcutane-ous vs intravenous Epoetin in maintenance treatment of anemia in hemodialysis patients American Journal of Kidney Diseases 2002;40 (3):439-446

98. Ross S.D. et al. Clinical benefits and risks as-sociated with epoetin and darbepoetin in pa-tients with chemotherapy-induced anemia: a systematic review of the literature. Clin Ther 2006; 28 (6): 801 – 830.

99. Flamm C.R. et al. Use of Epoetin for Anemia in Chronic Renal Failure. Evidence Report/Technology Assessment No. 29 (Prepared by the Blue Cross and Blue Shield Association Technology Evaluation Center under Contract No. 290-97-0015). AHRQ Publication No. 01-E016. Rockville (MD) Agency for Healthcare Research and Quality. 2001.

100. Brancaccio D. et al. Linea Guida per il tratta-mento dell’anemia nell’insufficienza renale cronica. Giornale Italiano di Nefrologia 2003; S 24: S 61- S82

101. Ciancaruso B. et al. Linee Guida della Società Italiana di Nefrologia – III ed. Giornale Italia-no di Nefrologia 2007; 24 (S37): S1

102. Rizzo J.D. et al. Use of epoetin in patients with cancer: evidence-based clinical practice gui-delines of the American Society of Clinical Oncology and the American Society of Hema-tology. Blood. 2002;100: 2303-2320.

103. Bennet C.L. et al. Venous thromboembolism and mortality associated with recombinant erythropoietin and darbepoetin administration for the treatment of cancer-associated ane-mia. JAMA 2008; 299 (8): 914 – 924.

104. Reichardt B. Cost comparison of epoetin alpha, epoetin beta and darbepoetin alpha for can-cer patients with anemia in the clinical prac-tice setting. J Clin Pharmacy Ther 2006; 31: 503 – 512

105. Eandi M. et al. Analisi costo-efficacia di darbe-poetina dopo switch da epoetina-beta nei pa-zienti in emodialisi: studio retrospettivo mo-nocentrico italiano. Farmacoeconomia e per-corsi terapeutici 2006; 7(1):45-62

106. Icardi A. et al. Long-term intravenous epoetin alpha / darbepoetin alpha ratio in iron-replete hemodyalisis patients. J Nephrol 2007; 20:73 – 79

107. Bock H.A. et al. Darbepoetin alpha in lower-than-equimolar doses mantains haemoglobin levels in stable haemodialysis patients con-verting from epoetin alpha/beta. Nephrol Dial Transplant 2008; 23: 301 – 308

108. Nissenson AR et al. Randomized, controlled trial of darbepoetin alfa for the treatment of anemia in hemodialysis patients. Am J Kidney Disease 2002; 40: 110 - 118


N. REFERENZA BIBLIOGRAFICA

DESCRIZIONE DEL-LO STUDIO

OBIETTIVI DELLO STUDIO

TRATTAMENTO FARMACOLOGICO

N° PAZIENTI TRATTATI O VALUTATI RISULTATI

11 Locatelli F et al. Kidney International 2001

Multicentrico Randomizzato, in aperto

Percentuale di pazienti con incre-mento di Hb > 1g/dL dal baseline e con concentrazio-ni di Hb > 11g/dL in 24 settimane di trattamento

Darbepoetina (sc) 0,45 mcg/kg/sett Vs rHuEPO (sc) 50UI/kg x2/sett.

166 pazienti anemici con IRC non ancora in dialisi >18 anni

Durante le 24 settimane di tratta-mento il 93% (95% IC, 87-97%) del gruppo con darbepoetina e il 92% (95% IC, 78-98%) dei pa-zienti con rHuEPO hanno rag-giunto l’end-point. il profilo di sicurezza dei due farmaci è risul-tato simile.

12 Yves Van-renterghem et al. Kidney International 2002

Multicentrico Randomizzato (2:1), in aperto di non-inferiorità (limite dell’IC a due code : -0,5g/dl di Hg) Durata : 52 sett. (24 per la titola-zione del farma-co, 8 per la va-lutazione , 20 di mantenimento)

Variazione del valore di Hg dal basale al periodo di valutazione (dalla sett. 25 alla 32)

darbepoetina una volta la settimana (x pz in terapia con rHuEPO 2-3 volte/sett) oppure una volta ogni 2 settimane (x pz in terapia con rHuEPO 1 volta /sett) vs rHuEPO nello schema posologi-co abituale

522 pz (519 ITT) Età >18 anni (età media:60,3) in emodialisi (92%) o dialisi peritoneale da almeno 6 mesi in terapia con rHuEPO alfa o beta 1-2-3 volte /sett. sc o ev stabilizzati per valori di Hg al basale da 9,5 a 12,5 g/dl . 82% dei pz in tera-pia con epo alfa (dose media sett. : 6000 U.I), 47% X 3 volte la sett., 60% via sottocute.

La variazione dell’Hg dal basale è simile tra i due gruppi (rHuEPO: 0.00 g/dl ;SD 0,87 e darbepoetina:0.05 g/dl ;SD 0.80). La variazione media in Hg tra i due gruppo è di 0,03 g/dl (95% CI -0.16 , 0.21) che è più basso rispetto al limite di non inferiorità prestabilito di 0,5 g/dl. Analisi per sottogruppi: confronto variazione dosaggio tra via sc e via ev ( non differenza tra le dosi richieste nelle due vie di somministr. per darbepoetina, aumento medio del 22% per rHuEPO tra via sc e ev). Profilo di sicurezza simile; la maggiore incidenza di morti nel gruppo darbepoetina (12% vs 6%) non è stata ritenuta correlata al trattamento e nel follow-up a due anni la sopravvivenza è risul-tata simile nei due gruppi

13 Locatelli F et al. Nephrol Dial Trans-plant 2003

Multicentrico, a singolo braccio, non controllato , in aperto per 24 settimane

Variazione di Hb dopo 24 sett. rispetto al baseli-ne. Dose e frequenza di somministrazio-ni di darbepoetina

Darbepoetina (sc - ev) settimanale o quindicinale (in base alla frequen-za del precedente trattamento

341 pazienti (età > 18 anni) in emodiali-si o dialisi peritone-ale, da almeno 6 mesi, con Hb 10-13 g/dL Già in tratta-mento con alfa o beta ev o sc da al-meno 8 settimane

Non ci sono differenze statistica-mente significative nella variazio-ne di Hb dal baseline rispetto al periodo di valutazione. La som-ministrazione ev porta ad una conc di Hb più alta rispetto a quella sc. Non ci sono differenze nella variazione media di Hb tra la somministrazione settimanale e quella quindicinale, tali dati però richiedono una ulteriore conferma

ALLEGATO A Tavola delle evidenze

(segue)


N. REFERENZA BIBLIOGRAFICA

DESCRIZIONE DELLO STUDIO




15 Warady BA. et al. Darbe-poetin alfa for the treat-ment of ane-mia in pediat-ric patients with chronic kidney dis-ease. Pediatr Nephrol 2006; 21: 1144 – 1152.

Studio multi-centrico, randomizzato, in aperto, di non-inferiorità Darbepoetina è da conside-rarsi non-inferiore a rHuEPO se il limite inferiore dell’IC al 35% della differenza tra le variazioni medie di Hb dei due farma-ci è > - 1.0 g/dl

Obiettivo: determinare la non-inferiorità di darbepoetina alfa verso rHuEPO nel trattamento di pz pediatrici affetti da IRC. Endpoint prima-rio: variazione me-dia della con-centrazione di Hb tra il baseli-ne ed il periodo di valutazione (settimane 21-28). Endpoint se-condario: percentuale di livelli di Hb che raggiungono il range target (10 – 12.5g/dl); dose del farma-co somministra-ta durante lo studio Sicurezza

Run-in di 2 setti-mane con rHuEPO sc o ev, poi rando-mizzazione (1:2) a: Darbepoetina alfa (82pz) alla posologia va-riabile a seconda della posologia di rHuEPO assunta nel run-in: - 1 volta alla sett o - a settimane alter-ne con rapporto di conversione 100 UI di rHuEPO = 0,42mcg di darbe-poetina alfa vs rHuEPO (42pz) alla posologia as-sunta nel run-in. Per 28 settimane

124 pz età 1 – 18 anni, velocità di filtrazione glomerulare stimata < 30ml/min per 1.73m2 in dialisi oppure no, in tratta-mento stabile con rHuEPO ev o sc per almeno 8 setimane prima della rando-mizzazione. I pz dovevano esse-re clinicamente sta-bili (valori di Hb tra 9.5 – 12.5 g/dl in due misurazioni consecutive a di-stanza di 7 giorni; saturazione di tran-sferrina al baseline ≥ 20%; albumina serica al baseline ≥ 3g/dl) Caratteristiche dei pz inclusi: Età media dei pz inclusi: 12 anni Peso corporeo me-dio: 43 kg Livelli Hb medi: 11.3 g/dl Albumina serica media: 3.9 g/dl TSAT media: 36.2%

123 pz hanno assunto almeno una dose dei farmaci in studio, 95 pz (77%) hanno completato lo studio, di cui 83 pz hanno soddisfatto i criteri per essere valutati per l’endpoint primario. Le cause del ritiro: trapianto renale (17% rHuEPO – 11% darbepoetina), eventi avversi (0% rHuEPO vs 5% darbepoetina). La variazione media della concentrazio-ne di Hb tra il baseline ed il periodo di valutazione (sett 21-28) era di – 0.16 g/dl nel gruppo darbepoetina e di 0.15 g/dl nel gruppo rHuEPO. La differenza tra le variazioni di Hb nei 2 gruppi è di 0.31 g/dl (95%CI -0.45 . 1.07). Non-inferiorità dimostrata. Endpoint secondari: hanno ricevuto alme-no una dose di farmaco 34 pz nel gruppo rHuEPO e 67 pz nel gruppo darbepoetina alfa. - la media delle % di valori di Hb che rag-giungono il range target (10 – 12.5g/dl) è simile nei 2 gruppi: 73% rHuEPO vs 75% darbepoetina alfa. - la dose media di farmaco settimanale assunta per mantenere i livelli di Hb nel range target è simile tra la dose al baseli-ne ed al periodo di valutazione in entrambi i gruppi: 194.5U/kg/sett vs 180.1 U/kg/sett nel gruppo rHuEPO - 0.9mcg/kg/sett vs 0.8/mcg/kg/sett nel gruppo darbepoetina alfa. Darbepoetina: l’80% dei pz ha assunto il farmaco una volta/sett. Sicurezza: profilo simile (eventi avversi in 83% dei pz nel gruppo rHuEPO vs 86% nel gruppo darbepoetina). Gli eventi av-versi più comuni: febbre (29% rHuEPO vs 20% darbepoetina), mal di testa (24% rHuE-PO vs 19% darbepoetina), infezioni del tratto respiratorio superiore (14% rHuEPO vs 19% darbepoetina), ipertensione (17% rHuEPO vs 16% darbepoetina).

24 Glaspy J.A. et al. Darbe-poetin Alfa given every 1 or 2 weeks alleviates anemia asso-ciated with cancer chemoth. British Jour-nal of Cancer 2002; 87: 268-276

RCT multicen-trico, di fase I-II, in aperto, comprendente 2 studi paralle-li: A: studio dose-finding se-quenziale, con dose scalare (previsti alme-no 30 pz per gruppo). B: studio pa-rallelo dose-finding con 5 gruppi di con-fronto

Obiettivo prima-rio: sicurezza della darbepoe-tina Obiettivo se-condario: rispo-sta emoglobini-ca (aumento dell’Hg di alme-no 2 g/dl dal basale , in as-senza di trasfu-sioni nei prece-denti 28 giorni

PARTE A: Darbepetina dose scalare (0,5 – 1 - 1,5 - 2,25 - 4,5 – 6 -8 mcg/kg/sett) Vs Epoetina alfa 150 UI/kg/ 3 volte/sett. PARTE B: Darbepetina (3 - 5 – 7 - 9 mcg/kg/ogni 2 settima-ne) Vs Epoetina alfa 40000UI/kg /sett

Parte A: 269 pz randomizzati 4:1 anemici (Hg< 11 g/dl) con tumori solidi in trattamento che-mioterapico Parte B: 160 pz (almeno 30 pz per gruppo) (solo per epoetina alfa è previsto incre-mento di dose in caso di risposta inadeguata)

L’incidenza di eventi avversi di grado 3 tra i pz in trattamento con darbepoetina alfa e epoetina alfa è simile. Non sono emerse relazioni tra rapidità della risposta emoglobinica e complicazio-ni quali eventi trombotici e ipertensione. Alla dose di 4,5mcg/kg/sett l’80% dei pz presenta una risposta ematopoietica. Con la somministrazione di 9mcg/kg/ogni 2 settimane si ottengono effetti analoghi , di poco inferiori. Rilevata una relazione tra rapidità della risposta ematologia e alte dosi di darbe-poetina rispetto alle basse dosi di darbe-poetina e anche rispetto alle dosi di epoe-tina alfa (mediana della risposta: 7 setti-mane con 4,5 mcg/kg/sett . di darbe vs 10 settimane con 2,25 mcg/kg/ Sett. di darbepoetina e vs 150 U.I/KG per 3 volte /sett di epoetina

ALLEGATO A. Tavola delle evidenze


N. REFERENZA BIBLIO-GRAFICA

DESCRIZIONE DEL-LO STUDIO



N° PAZIENTI TRATTATI

O VALUTATI RISULTATI

29 Vansteenkiste J. et al. Double –blind, placebo –controlled, ran-domized phase III trial of Darbe-poetin alfa in lung cancer pa-tients receiving chemotherapy J Nation. Cancer Inst 2002; 94:1211-20.

Multicentrico Randomizzato, Controllato con placebo in dop-pio cieco (fase III) per 12 setti-mane

Incidenza di tra-sfusioni di globuli rossi

Darbepoetina alfa (sc) 2,25 mcg/kg/sett Vs placebo

320 pazienti (età > 18 anni), PS=0,1 o 2 con anemia Hb < 11 g/dL con Ca pol-mone in chemio-terapia contenen-te platino

Riduzione necessità di trasfusio-ne (27% vs 52% P<0,001). Mag-giore risposta emopoietica e ridu-zione della fatica. Non si possono trarre conclusioni sulla sopravvi-venza

28 Glaspy J. e al. A randomized, active- control, pilot trial of front-loaded dosing regimens of darbepoetin-alfa for the treatment of patients with anemia during chemotherapy for malignant disease. Cancer 2003; 97 (5): 1312 - 2

Studio pilota , randomizzato, controllato , in aperto

Obiettivo: Variazione media della concentra-zione di Hb. misu-rata dopo 4 e 12 settimane di tera-pia. Percentuale di pz che presentano risposta emoglobi-nica ( intesa co-me incremento ≥2.0 g/dl dal ba-sale senza trasfu-sioni) e tempo di risposta. Sicurezza

Darbepoetina alfa 4,5 mcg/kg/sett. per 4 settimane (o fino a Hb=12 g/dl) seguita da 1) 1,5 mcg7kg/sett 2) 2,25 mcg/kg/sett 3) 3 mcg/kg ogni 2 settimane vs Epoetina alfa 4-0.000 UI/sett. da aumentare a 60.000 UI, se dopo 6 sett l’incremento in Hb non era≥ 1 g/dl per 12 settimane

127 pz età ≥18 anni, con tumori solidi e in trattamento che-mioterapico con anemia (Hb ≤11 g/dl) e PS :0-2

La variazione media della con-centrazione di Hb a 4 sett. era rispettivamente di 0.53 , 0.70 e 0.90 g/dl per i gruppi con darbe-poetina rispetto a 0.39 g/dl nel gruppo epo alfa e a 12 settimane era 1.35, 1.35 e 1.28 g/dl per i gruppi con darbepoetina rispetto a 1.03 g/dl nel gruppo epo alfa. La % di pz con risposta emo-globinica è stata del 59%, 58% e 65% per i gruppi darbepoetina vs il 49% per il gruppo epo. La % di pazienti che ha completa-to le 12 sett. di trattamento è sta-ta rispettivamente del 63%, 50% e 80% nei gruppi darbepoetina e de 70% d nel gruppo EPOA alfa. Il trend rilevato nello studio per cui, con dosi di attacco di darbe-poetina seguite da dosi di mante-nimento più basse e meno fre-quenti, possa ridursi il tempo di risposta dell’Hb e possa aumen-tare la % di pazienti che rispondo-no alla terapia è da confermare in studi di più ampie dimensioni.

30 Hedenus M et al. Efficacy and safety of Darbe-poetin alfa in anemic patients with lymphopro-liferative malig-nancies: a ran-domized, double blind, placebo-controlled study. Br J Haematol 2003;122: 394

Multicentrico Randomizzato, Controllato con placebo in dop-pio cieco (fase III) per 12 setti-mane

Percentuale di pazienti con rispo-sta emoglobinica rispetto al basale

Darbepoetina alfa (sc) 2,25 mcg/kg/sett Vs Placebo

344 con neopla-sie linfoproliferati-ve (età > 18 anni) in chemioterapia Valore di Hb < 11 g/dL. PS=0-3

Percentuale di risposta emoglobi-nica significativamente più alta nel gruppo trattato con darbe (60% vs 18%, p<0,001). La mag-giore risposta si è registrata nei pazienti con Hb più bassa al valo-re basale. I più frequenti effetti avversi sono fatica, febbre e nau-sea, simili nei due gruppi. Un numero maggiore di casi fatali sono stati registrati nel gruppo trattato con darbe (10 vs 4), gli autori attribuiscono questa diffe-renza alla progressione della ma-lattia, escludendo la correlazione con il farmaco.

(segue)



N° REFERENZA BIBLIOGRAFI-

CA DESCRIZIONE DEL-

LO STUDIO OBIETTIVI DELLO

STUDIO TRATTAMENTO FARMA-

COLOGICO N° PAZIENTI

TRATTATI O VALUTATI RISULTATI

44 Martin K.J.; Epoetin Delta 3001 Study Group. Epoetin delta in the manage-ment of renal anae-mia: results of a 6-month study. Nephrol Dial Transplant. 2007;22(10):3052-4. Incluso nel Dossier EMEA (A3001)

RCT Multicentrico Doppio cieco Fase 3 Non è riportata l’analisi statisti-ca, ma sembra si tratti di uno studio di non inferiorità: si intende dimo-strare che epoe-tina delta sia non inferiore a epoetina alfa se la differenza nelle medie dei livelli di Hb mi-surati alle sett 12 e 24 è ≤ 1g/dl con 90%CI tra – 1 e 1 g/dl Analisi mITT (popolazione che ha assunto almeno una dose di farmaco ed I cui livelli di Hb sono stati misurati al ba-seline e almeno un’altra volta nel corso dello stu-dio).

Efficacia e tollera-bilità di epoetina delta ev verso epoetina alfa ev. Endpoint primario: differenza tra i livelli di Hb rag-giunti nei 2 gruppi sia < 1g/dl (valore calcolato come la differenza delle medie dei livelli di Hb misurati alla sett 12 e alla sett 24) I livelli di Hb ven-gono controllati al baseline, alle set-timane 12, 16, 20 e 24. Sicurezza

Randomizzazione 3:1a ricevere: Epoetina delta ev (560pz) oppure Epoetina alfa ev (192pz) 3 volte alla settima-na. Dose iniziale per le prime 2 settimane: era uguale alla dose di epoetina alfa già assunta dai pz al momento dell’ingresso nello studio. Dosi successive: variate a seconda delle variazioni di Hb (< 10g/dl la dose era aumentata del 50% o > 12g/dl) la dose era ridotta del 25%). Durata della terapia: 24 settimane (6 mesi)

752 pz età > 18 anni, affetti da IRC, sottoposti a emodialisi, già in trattamento con epoetina alfa per almeno 3 mesi pri-ma dell’ingresso nello studio, con livelli basali di Hb 9.6 – 12.4 g/dl, livelli di ferritina sierica ≥ 90ng/ml e saturazio-ne di transferrina ≥ 18%.

I 6 mesi di trattamento sono stati comple-tati dal 76.8% dei pz (430pz) nel gruppo epoetina delta e dal 79.7% (153pz) nel gruppo epoetina alfa. Le principali cause del ritiro dallo studio: trasfusione di sangue (8.2% epoetina delta, 5.7% epoetina alfa), eventi avversi (1.6% epoetina delta, 2.6% epoetina alfa). Endpoint primario: al baseline non c’era differenza tra i livelli di Hb nei 2 gruppi (11.16g/dl per epoetina delta vs 11.13 g/dl per epoetina alfa). I livelli medi di Hb nel corso delle settime-ne 12 -24 sono simili tra i due gruppi (11.57 g/dl per epoetina delta vs 11.56 g/dl per epoetina alfa) con una differenza di 0,01 g/dl (90%CI – 0.13; 0.15). Entrambi i trattamenti hanno mostrato si-mile efficacia nel controllare l’anemia con dosi simili di farmaco: la dose media di epoetina delta impiegata è di 63.5 UI/kg x 3/sett e di epoetina alfa è di 62.8 UI/kg x3/sett. Sicurezza: Incidenza eventi avversi: 94.4% nel gruppo epoetina delta e 92.1% nel gruppo epoetina alfa. Incidenza eventi avversi correlati al tratta-mento: 9.2% nel gruppo epoetina delta e 8.4% nel gruppo epoetina alfa, la maggior parte dei quali di intensità lieve – modera-ta. Eventi avversi gravi sono stati riportati nel 33% del gruppo epoetina delta e nel 2-6.7% del gruppo epoetina alfa; tra quelli correlati al trattamento: 1.1% (6pz) nel gruppo epoetina delta (4 trombosi correla-te all’accesso – 1 caso di ipertensione – 1 caso di aumento degli enzimi epatici e dei livelli di ferritina) verso 9 pz nel gruppo epoetina alfa (non descritti)

45 Martin K.J. The first human cell line-derived erythropoi-etin, epo-etin-delta (Dynepo), in the man-agement of anemia in patients with chronic kidney dis-ease. Clin Nephrol. 2007;68(1):26-31.

E’ la fase in aperto dello studio sopra descritto

Efficacia e tollera-bilità di epoetina delta ev a lungo termine

I pz della fase pre-cedente (vedi sopra) continuano in aperto la terapia con Epoetina delta ev (x3/sett). La dose è la stessa ricevuta nella fase precedente dello studio. Durata della terapia: 28 settimane

583 pz hanno completato la fase precedente e possono entrare in questa fase: 430 pz che nella fase precedente erano trattati con epoetina delta e 153 pz che erano trattati con epoetina alfa.

Efficacia: nel corso delle 28 settimane di terapia i pz hanno mantenuto livelli medi di Hb di 11.31 g/dl con una dose media di epoetina delta di 63,7 UI/kg x3/sett. Sicurezza: la descrizione degli eventi av-versi si basa essenzialmente sulla prima fase dello studio (in doppio cieco) e sopra-descritta. L’incidenza di eventi avversi probabilmen-te correlati al trattamento: 9.2% per epoeti-na delta e 8.4% per epoetina alfa. Gli eventi più comuni (≥ 1%) sono stati trombosi (2.5% per epoetina delta e 2.6% per epoetina alfa), ipertensione (1.4% per epo delta e 1.0% per epo alfa), cefalea (1.6% per epo delta e 1.0% per epo alfa) e anemia (2.5% per epo delta e 2.6% per epo alfa). Non sono state evidenziate reazioni al sito di iniezione e nessun pz ha sviluppato anticorpi antieritropoetine nel gruppo epoetina delta.



N° REFERENZA BIBLIOGRAFICA





46 Spinowitz BS et al. Curr Med Res Opin. 2006;22(12):2507-13.

RCT Doppio cieco Fase 2

Endpoint primario: dimostrare che la % di pz che otten-gono un successo clinico è più eleva-ta nei pz che as-sumono epoetina delta ai dosaggi 150 e 300 UI/kg rispetto al dosag-gio 15 UI/kg.

Epoetina delta ev 15, 50, 150 o 300UI/kg x3/sett Verso Epoetina delta ev 15 UI/kg x3/sett

Durata della terapia: 12 settimane

75 pz età > 18 anni, affetti da IRC, sottoposti a emodialisi 3 volte alla settimana, non in precedente tera-pia con epoetine, con livelli basali di Hb < 10 g/dl.

75 pz hanno assunto almeno una dose di farmaco; il 57.7% (45 pz) dei pz ha concluso lo studio Endpoint primario: la % di pz che ha ottenuto un successo clinico è più elevata nel gruppo che ha assunto 150 UI/kg e 300 UI/kg rispetto al gruppo con la dose di 15 UI/kg (55.6% (15/27pz) vs 4,5% (1/22pz); p=0.0002). Confrontando le % di successo clini-co tra epoetina delta 50UI/kg ed epo-etina alfa 50UI/kg (anche se lo studio non aveva questo obiettivo), non sono state evidenziate differenze (21.4% (3/14pz) vs 26.7% (4/15pz); p =1.000)

49 Weiss L. e al. The efficacy of once weekly compared with two or three times weekly subcutaneous epoetin beta: results from a randomized controlled multicenter trial. Nephrol Dial Trans-plant 2000;15:2014-2019

Randomizza-to, multicentri-co in aperto, controllato a gruppi paral-leli

Obiettivo: percentuale di pz che mantengono livelli stabili di Hb senza necessità di incremento della dose settimanale totale. Obiettivi seconda-ri: sicurezza livelli medi di Hb in rapporto alla dose di epo beta

Epoetina BETA sc in unica sommini-straz./ sett Vs Epoetina alfa ev dose suddivisa in due-tre sommin/ sett. per 24 settimane

158 pz età : 18 -80 anni in emodialisi (2-3 volte sett.) in tratta-mento con Epo beta con livelli stabili di Hb (10-12.5 g/dl)

(valutati solo 118 pz che hanno com-pletato le 16 settimane:88 nel 1°gruppo e 30 nel 2°gruppo) Livelli stabili di Hb vengono mante-nuti senza bisogno di incremento di dose nel 73% dei pz in entrambi i gruppi. La differenza nei livelli medi di Hb tra i due gruppi non risulta statistica-mente significativa (0.35±0.55 g/dl) alla fine dello studio, ma a 16 setti-mane l’ aumento rispetto al basale è significativo nel gruppo di controllo rispetto a quello con dose unica/ sett.

51 Locatelli F. e al. Once weekly com-pared with three-times-weekly subcu-taneous epo-etin beta American Journal of Kidney Dis-eases 2002;

Multicentrico, randomizza-to , controlla-to , di equiva-lenza, in a-perto. Limiti prefis-sati per IC : ± 2 vol% rispet-to al basale. Range di va-riazione della dose/sett. di Epoetina è fissato tra 0.8 e 1.25 ( si accetta come equivalente una variazio-ne di dose del 20-25%)

Obiettivo: differen-za dell’ AUC dell’ ematocrito ,aggiustata per il tempo (sett.: 13 -24). Obiettivo secon-dario: variazioni del livelli di emato-crito e di Hb ri-spetto al basale

Epoetina BETA 3 volte /sett. sc vs Epoetina BETA 1 volta /sett. sc per 24 settimane Somministrato ferro ev a tutti i pz , se necessario

173 pz (146 pz hanno com-pletato lo studio) età > 18 anni pz stabili in emodia-lisi trattati con epoe-tina da almeno 3 mesi con ematocrito sta-bile (28 a 38 vol %)

Analisi ITT (su 163) e per-protocol (su 134 pz) danno risultati analoghi. Analisi per–protocol: la differenza nell’AUC media dell’ematocrito , ag-giustata per il tempo, è di -0,54 vol% (IC: -1.27 a 0.19 ) e rientra nei limiti prefissati. La variazione media nella dose di epoetina beta a 24 settimane è di 1.0 U.I.kg/sett nel gruppo in monosom-mistr. sett. e di 0.0 U.I. /kg/sett. nel gruppo con tre sommin/sett. Non emergono differenze tra i due schemi posologici , se si ritengono accettabili i limiti prefissati per l’equivalenza.


(segue)







55 Cazzola M. e al. Br J Haematol 2003; 122: 386-393

Randomizzato,controllato, in aperto, fase III, di non-inferiorità

Hb AUC aggiu-stata per il tempo (sett.: 5-16)

Epoetina BETA 30.000 u.i. sc /sett. vs Epoetina BETA 10.000 u.i.x 3 vol-te/sett per 16 settimane

241 pz con MM, Linfoma non-Hodgkin’s, leu-cemia linfocitica cronica con livelli di Hb da 9 a 11 g/dl

La differenza tra i due gruppi per l’obiettivo primario non è significativa (-0,20 g/dl 90% CI -5,52 - 0,11). La porzione di pz che rispondo-no al trattamento è simile nei due gruppi

58 Osterborg A. Randomized, double-blind, placebo con-trolled trial of Recombinant human erythropoietin in hematologic malignancies. J Clin. Oncol. 2002

Randomizzato , doppio cieco, controllato vs placebo

Obiettivi: riduzione del n° di trasfusio-ni, sopravvivenza libera da trasfusio-ni e da severa anemia (Hb>8.5 g/dl), qualità di vita (QOL). La risposta era definita come incremento in Hb ≥2g/dl.

Epoetina BETA 10.000 u.i.x 3 vol-te/sett per 16 settimane vs Placebo

349 pz con linfoma non-Hdgkin’s, leucemia linfocitica cronica e mielosa multiplo trasfusione-dipendenti

La sopravvivenza libera da tra-sfusioni e da severa anemia è significativamente superiore nel gruppo epoetina rispetto al pla-cebo (RR : 43% VS 51%). Il tasso di risposta: 67% nel gruppo epoetina vs 27% nel gruppo placebo (P<0.0001). Il miglioramento nella qualità di vita è correlato all’incremento di Hb, anche se il target Hb racco-mandato da raggiungere non è stato identificato.

71 Dammacco F, et al. British Journal of Haematology 2001

Multicentrico Randomizzato, Controllato in doppio cieco (12 sett.) per il perio-do di trattamen-to, + una fase in aperto (altre 12 sett.)

Incidenza di tra-sfusioni, aumento del valore medio di Hb, qualità di vita

Epo alfa 150 UI/kg x3/sett. Vs placebo

145 pazienti (range di età: 40-80 anni) con mieloma multi-plo, Hb < 11 g/dL chemioterapia per almeno 6 mesi

Riduzione statisticamente signi-ficativa delle trasfusioni (p=0,017). La differenza tra i trattamenti nella risposta emo-globinica è statist. sIgnificativa (p < 0,001). I più frequenti even-ti avversi nel gruppo trattato sono: febbre, dolore leucopenia

85 Kaufman J. e al. Subcu-taeous com-pared with intravenous epoetin in patients re-ceiving hemo-dialysis N Engl J Medic 1998;339 (9) :578-582

Randomizzato, multicentrico in aperto , control-lato a gruppi paralleli

Obiettivo: confron-tare la dose setti-manale di epoeti-na (intravenosa vs sottocutanea) necessaria per mantenere un valore target di ematocrito (30-33%) per 26 setti-mane

Epoetina alfa sc Vs Epoetina alfa ev Per 26 settimane

208 pz in emodialisi da al-meno 6 mesi, trattati con EPO da almeno 3 mesi con valori di emato-crito tra 30-33% prima della rando-mizzazione

La dose settimanale media di Epo sottocute ,nella fase di mantenimento, è del 32% infe-riore rispetto alla dose di Epo endovena ( 95.1± 75 vs 140.3 ± 88.5 UI/kg/sett ; P<0.01)

91 CodyJ The Cochrane Li-brary, Issue 4 2003

Cochrane system-atic Review

Valutare l’efficacia dell’impiego dii rHuEPO nei pazien-ti in predialisi con anemia in termini di : ritardo all’inizio del-la dialisi, correzione dell’Hb e dell’Htc

Epoetina VS placebo o non trattamento

232 pz (12 RCT ) con anemia in pre-dialisi

Aumento dell’Hb (differenza me-dia di 2.3g/dl 95% CI 1,37-3,32) e dell’Hct (WMD 9.92 ,95% CI 8,78-11,05) e riduzione del n° di pz che richiedono trasfusioni (OR 0,25, 95% 0,09- 0,69) nel gruppo trattato con rHuEPO. Non statisticamente significativo l’ aumento in eventi avversi, ma maggiore richiesta di terapie anti ipertensive nel gruppo con rHuEPO






TRATTAMENTO FARMACOLOGI-

CO N° PAZIENTI TRAT-

TATI O VALUTATI RISULTATI

92 CodyJ The Cochrane Li-brary, Issue 4 2003

Cochrane systematic Review

Confronto tra regimi di rHuEPO diversi in termini di frequenza di somministrazione: valutazione dell’efficacia e conve-nienza (correzione anemia , dosi, eventi avversi,qualità di vita)

Epoetina 1 sommin./sett Vs 2-3 o più som-min./sett

371 pz (8 RCT) con anemia in dialisi (sia emodialisi che dialisi peritoneale)

Non ci sino differenze significative tra la sommi-nistrazione di rHuEPO 1 volta la settimana vs 3 volte/sett. La somministrazione 1 volta la settimana potreb-be richiedere una dose addizionale di 12U/Kg/sett. per paziente , anche se lo studio da cui si ripor-tano tali dati è piccolo e l’ IC è ampio. L’identificazione della fre-quenza ottimale di sommi-nistrazione richiede studi specifici di ampie dimen-sioni

97 Besarab A.. e al. American Journal of Kid-ney Diseases 2002

Metanalisi di 27 studi clinici ran-domizzati

Costo delle vie di som-ministrazione ev e sc e differenza tra le dosi di epoetina somminsi-trate

Epo sc Vs Epo ev

916 pazienti con anemia in emo-dialisi in trattamento con epo sc o ev

La riduzione media della dose nei pazienti trattati con epo sc vs epo ev è di 48 U/kg alla sett (p<0,001). Risparmio me-dio annuale del costo di 1.761 dollari a paziente a favore della via sc

108 Nissenson A R Am J of Kidney Diseases 2002;40:110-118

Multicentrico randomizzato, doppio cieco , di non-inferiorità

variazione media dei livelli diHb dal baseli-ne nel periodo (28 sett.) previsto dallo studio

Darbepoetina ev /sett. + placebo x2/sett

vs Epoetina ev x 3/sett.

411 pz arruolati con IRC in emodia-lisi età media 57,9 anni

361 pz valutati nell’analisi di efficacia; 85 pz non hanno com-pletato il trattamento previsto con tassi di discontinuità simili nei due gruppi. La differenza tra i 2 gruppi non è statisti-cam significativa nono-stante la riduzione nella frequenza di sommini-strazione della darbe-poetina alfa: 0,13g/dl( 95% CI 0,08-0,33).


scheda epoetine 2008 - aven-rer.it · Epoetine: scheda di valutazione Approvata: aprile 2008 pag. 2...

Documents

Transcript of scheda epoetine 2008 - aven-rer.it · Epoetine: scheda di valutazione Approvata: aprile 2008 pag. 2...