Scheda di valutazione - aven-rer.it · Dr. Vincenzo Di Comite (PS e Medicina d'Urgenza - Az. Osp....

Doc. PTR n. 231-Scheda di valutazione Plasma expander Settembre 2014

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Scheda di valutazione a cura del Gruppo multidisciplinare di Area Vasta Emilia Nord

recepita dalla Commissione Regionale del Farmaco Doc. PTR n. 231

Giugno 2014 Aggiornamento Settembre 2014

Direzione Generale Sanità e Politiche Sociali

Rapporto tecnico

Plasma expander


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© Regione Emilia-Romagna 2014 Tutti i diritti riservati. La riproduzione, in parte o totale, o la traduzione di questo documento sono consentite a condizione che ven-ga citata la fonte e che la distribuzione non avvenga a fini di lucro o congiuntamente a prodotti commerciali. Il presente documento è stato prodotto da un Gruppo di Lavoro multidisciplinare dell’Area Vasta Emilia Nord, su mandato della Commissione del Farmaco AVEN, che lo ha approvato e recepito nella sua versione definitiva

a giugno 2014. Il Documento è stato condiviso con la Commissione Regionale del Farmaco, che lo ha recepito e inserito fra i documenti del Prontuario Terapeutico Regionale. Impaginazione: Barbara Paltrinieri, Agenzia Sanitaria e Sociale Regionale RER Il presente documento va citato come: Gruppo di Lavoro multidisciplinare AVEN Farmaci Anestesiologici. Plasma expander. Rapporto tecnico. Com-missione del Farmaco AVEN ed Agenzia Sanitaria e Sociale Regionale. Regione Emilia Romagna. Settembre 2014

Gruppo di lavoro multidisciplinare AVEN Farmaci Anestesiologici

Clinici Dr. Massimo Nolli (Anestesia - AUSL di PC) Dr.ssa Maria Barbagallo (2° Serv. Anest. e Rianimazione - Az. Osp. di PR) Dr. Vincenzo Di Comite (PS e Medicina d'Urgenza - Az. Osp. PR) Dr. Marco Mordacci (Anestesia Osp. Fidenza San Secondo - AUSL di PR)

Dr. Salsi Pierpaolo (Anestesia - ASMN RE) Prof. Italo Portioli (Resp. Scientifico ASMN RE e Presidente NOP RE) Dr. Giovanni Pagliarini (SOC Anestesia Area Sud Scandiano - AUSL RE) Prof. Massimo Girardis (Anestesia e Rianimazione I - Az. Osp. MO) Dr. Stefano Busani (Anestesia e Rianimazione I - Az. Osp. MO) Prof. Alberto Tassi (Anestesia e Rianimazione II - Az. Osp. MO) Dr. Fabio Gazzotti (Anestesia e Rianimazione II - Az. Osp. MO)

Direzione Sanitaria Dr.ssa Daniela Riccò (AUSL RE)

Farmacisti Dr.ssa Federica Gradellini (ASMN RE)

Area Valutazione Farmaco(*) - Agenzia sanitaria e sociale regionale - RER Dr.ssa Anna Maria Marata Dr.ssa Roberta Giroldini In memoria del Dr. Marco Rambaldi, Direttore dell’U.O. di Anestesia e Rianimazione NOCSAE - AUSL MO, pre-maturamente scomparso, che ha collaborato con la sua competenza alla redazione di questa scheda di valuta-zione.

(*) La redazione di questa scheda di valutazione è iniziata quando ancora la Dr.ssa Marata e la Dr.ssa Giroldini facevano parte del CeVEAS, confluito dal 2012 nella Area Valutazione del Farmaco della Agenzia Sanitaria e Sociale Regionale


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I colloidi di sintesi, sono da lungo tempo utilizzati nella pratica clinica, ma il ricorso a questi farmaci presenta

differenze sia nel tipo di colloide utilizzato che nella frequenza con cui si ricorre a questa tipologia di pro-

dotti. Questi vengono utilizzati quando si rende necessaria una espansione volemica e la scelta dell’uno o

dell’altro plasma expander, a fronte di evidenze scientifiche che non definiscono in modo chiaro i benefici ed

i rischi associati al loro impiego, in particolar modo nei pazienti critici/con sepsi, viene effettuata dal singolo

clinico prevalentemente in base alle abitudini prescrittive.

In fase di istituzione del Prontuario Unico di Area Vasta, la Commissione del Farmaco AVEN ai fini di potersi

pronunciare relativamente all’inserimento di questi prodotti nel PT e di impostare eventuali strategie di ac-

quisto, ha chiesto il supporto di un Gruppo di Lavoro multidisciplinare che definisse il ruolo in terapia di que-

sti farmaci e ne individuasse eventuali criticità d’impiego.

Il documento prodotto dal Gruppo di Lavoro è stato presentato alla Commissione del Farmaco AVEN che lo

ha approvato nella riunione del 24 giugno 2014, decidendo di sottoporlo alla Commissione Regionale del

Farmaco (CRF).

La CRF ha condiviso e approvato i contenuti del documento con particolare riferimento alla definizione del

ruolo in terapia delle tre categorie di plasma expander disponibili e ha deciso di farlo proprio inserendolo tra

i documenti del Prontuario Terapeutico Regionale.

Premessa e obiettivi del documento

Indice dei contenuti

Il gruppo di lavoro multidisciplinare AVEN Farmaci Anestesiologici 2

Premessa ed obiettivi del documento 3

1. Indicazioni e dosaggi registrati 4– 6

2. Impiego in specifici sottogruppi di pazienti 7 - 8

3. Formulazioni disponibili in commercio di alcuni dei prodotti utilizzati pres-so le Aziende Sanitarie AVEN

9 - 10

4. Profilo di sicurezza 11

5. Composizione, caratteristiche chimico-fisiche e dati farmacocinetici 12 - 14

Considerazioni relative alla ricerca bibliografica 15 - 17

Considerazioni relative alla documentazione valutata 18 - 20

Considerazioni finali 21 - 22

Bibliografia 23

Allegato 1. Tabelle delle evidenze dei principali studi valutati 24 - 41


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Principi attivi Poligelina Succinilgelatina

Nomi commerciali EMAGEL® EUFUSIN

® GELOFUSINE

® INFUPLAS

® GELASPAN

®

A

Trattamento di condizioni di gravi ipovolemie nelle situazioni in cui è controin-dicato l'impiego di destra-no 80-85.

(aumenta la vole-

mia, per un periodo di tempo prolunga-to, quando esiste una perdita acuta

di sangue o di plasma. Questa

sua azione è suffi-ciente, nella mag-gior parte dei casi,

al ristabilimento delle funzioni ve-

getative)

B

Sostituto colloidale del volume del plasma:

- profilassi e trattamento

di shock ed ipovolemia imminenti o parzial-mente manifesti o as-soluti;

- procedure che coinvol-gono la circolazione extracorporea (macchina cuore-polmone).

C

Trattamento d'emergenza degli stati di shock: - shock ipovolemico a

seguito di: emorragia, disidratazione, aumen-tata permeabilità capilla-re, ustioni;

- shock vasoplegico di origine traumatica, chi-rurgica, settica o tossi-ca.

Trattamento dell’ipovole-mia relativa associata all’ipotensione nel conte-sto della vasoplegia cor-relata agli effetti di farma-ci ipotensivi, in particolare durante l’anestesia.

D

Sostituto colloidale del volume plasmatico in so-luzione elettrolitica isoto-nica, totalmente bilanciata per la profilassi e il tratta-mento dell'ipovolemia relativa o assoluta e dello shock, imminenti o palesi

1. Indicazioni e dosaggi registrati (come riportati testualmente in scheda tecnica)

Derivati della gelatina


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Per quanto concerne i derivati della gelatina attualmente la gara è scaduta ed in fase di riprogram-

mazione a livello regionale. *Sono state utilizzate le schede tecniche disponibili nelle banche dati Codifa e FarmaDati:

Emagel® : scheda tecnica da Codifa aggiornata a settembre 2011 Eufusin®: scheda tecnica da Codifa aggiornata a marzo 2012 Gelofusine®: in entrambe le banche dati è presente la stessa scheda tecnica aggiornata a febbraio 2014 Infuplas®: in entrambe le banche dati è presente la stessa scheda tecnica aggiornata a dicembre 2011 Gelaspan®: in entrambe le banche dati è presente la stessa scheda tecnica aggiornata a novembre

2011.

Principi attivi Destrano 40 Destrano 70

Nomi commerciali PLANDER ® 10% PLANDER® 6%

A

Insufficienza cardiocircolatoria da riduzione di volume plasmatico. Chirurgia vascolare a cuore aperto quale ag-giunta al liquido di perfusione della macchina cuore-polmoni. Arteriopatie periferiche al III° e IV° stadio di Fontaine (dolori a riposo e lesione trofiche). Il prodotto può essere usato per la profilassi delle trombosi venose e dell’embolia polmonare in pazienti sottoposti ad interventi chirurgici associati ad alto rischio di complicazioni trombo-emboliche (es. chirurgia dell’anca).

B Insufficienza cardiocircolatoria da riduzione di volume plasmatico.

Destrani

Commenti generali alle indicazioni sopra riportate:

Nelle Aziende Sanitarie AVEN sono attualmente disponibili entrambi i principi attivi ed il loro utilizzo è sostanzialmente limitato a protocolli particolari in uso in chirurgia maxillofacciale e

della mano. Per la tabella sopra riportata sono state consultate le schede tecniche più recenti disponibili nelle banche dati Codifa e FarmaDati aggiornate a maggio 2005.


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Idrossietilamidi

Commenti generali alle indicazioni sopra riportate:

Le indicazioni terapeutiche attualmente approvate per i prodotti a base di idrossietilamidi (HES) derivano da una rivalutazione, condotta dal CHMP di EMA, dei dati di safety disponibili per i plasma expander a base di idrossietilamidi che ha condotto alla introduzione di restrizioni di impiego (vedi il capitolo “Considerazioni relative alla documentazione valutata” (pag. 18 del presente documento) e la Nota informativa importante di AIFA del 20 dicembre 2013. http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/IT_DHPC_HES_common.pdf )

A settembre 2014 risultano approvate da AIFA e pubblicate nella banche dati farmaceutiche Codifa e FarmaDati le schede tecniche aggiornate dei seguenti prodotti: Voluven®, Volulyte®, Vonten® e Tetraspan®. La scheda tecnica aggiornata di Amidolite® (maggio 2014) non risulta pubblicata nelle banche dati farmaceutiche, come quella di Plasmavolume®.

.

Principi attivi Etamido Etamido (tetrastarch)

+ sali + ac. malico tetrastarch

Nomi commerciali

VOLUVEN®

VOLULYTE®

AMIDOLITE®

PLASMA VOLUME®

VONTEN® 10%

TETRASPAN® (6% - 10%)

Trattamento dell’ipovolemia causata da emorragia acuta quando i cristalloidi da soli non sono considerati sufficienti.

http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/IT_DHPC_HES_common.pdf

http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/IT_DHPC_HES_common.pdf


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2. Impiego in specifici sottogruppi di pazienti (come riportati testualmente in scheda tecnica)


Sottogruppo di pazienti

Indicazioni per l’impiego

Gravidanza e allattamento

Gravidanza:

- Poligelina: per Emagel® viene riportato di prestare attenzione e che il prodotto è stato ampiamente utilizzato in gravidanza, senza che fossero osservati effetti no-civi per quanto riguarda il decorso gravidico, le condizioni di salute del feto e quel-le del neonato;

- Succinilgelatina: nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va usato solo in caso di assoluta necessità e sotto diretto controllo del medico, per i possibili rischi per il feto conseguenti a reazioni anafilattoidi nella madre. Solo la scheda tecnica di Infuplas® riporta la controindicazione all’uso a fine gravidanza (durante il trava-glio/parto) e specificando che il prodotto può, invece, essere usato per il “trattamento dell’ipovolemia quando è necessario ripristinare il volume del plasma durante la gravidanza”.

Allattamento:

- per poligelina e succinilgelatina non viene riportato alcuno specifico riferimento alla possibilità di utilizzo in allattamento, fatta eccezione per Gelofusine® e per Gela-span® (succinilgelatina) che ne controindicano l’uso concomitante poiché per l’as-senza di dati non è possibile escludere rischi potenziali per il bambino.

Pazienti pediatrici - Poligelina: è previsto l’impiego nei bambini, in genere al dosaggio di 10 ml/kg.

- Succinilgelatina: per Eufusin® ed Infuplas® se ne prevede l’utilizzo nei bambini di peso pari ad almeno 25 kg. Per Gelofusine® e Gelaspan® l’impiego nei bambini de-ve avvenire solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio e con cautela, non essendo state sufficientemente studiate la sicurezza e l’efficacia.

Pazienti anziani - Sia per poligelina sia per succinilgelatina: nessuna particolare raccomandazione.

Pazienti con insuffi-cienza renale e/o epatica

- Poligelina: l’uso è controindicato nei pazienti con varici esofagee, anuria renale e

post-renale;

- Succinilgelatina: va impiegata con cautela nei pazienti con affezioni renali, ade-guando il dosaggio nel singolo paziente.

Pazienti cardiopatici e /o ipertesi

- Poligelina: Emagel® presenta una controindicazione all’utilizzo nei pazienti ipertesi,

con scompenso cardiaco o edema polmonare.

- Succinilgelatina: Gelofusine® è controindicato in pazienti con insufficienza cardiaca grave. Eufusin® è controindicato in pazienti in terapia digitalica. Per Infuplas® non viene riportata alcuna indicazione in merito all’impiego nei pazienti cardiopatici / ipertesi. Per Gelaspan® viene riportata l’avvertenza di utilizzare il prodotto con cau-tela, in quanto si tratta di pazienti a rischio di sovraccarico circolatorio.


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Destrani



Gravidanza Destrano 40 e Destrano 70 vanno usati solo in caso di assoluta necessità e sotto diretto controllo del medico, per i possibili rischi per il feto conseguenti a reazioni anafilattoidi nella madre.

Pazienti con insuffi-cienza renale e/o epatica

Sia Destrano 40 che Destrano 70 sono controindicati in pazienti con grave oliguria o anuria; Destrano 40 e Destrano 70 devono essere utilizzati con la massima atten-zione nei soggetti con policitemia o malattie renali.

Pazienti con tenden-za alle emorragie

Sia Destrano 40 che Destrano 70 sono controindicati in pazienti con spiccata ten-denza alle emorragie specialmente per trombocitopenia e ipofibrinogenemia.

Pazienti cardiopatici Sia Destrano 40 che Destrano 70 sono controindicati in pazienti affetti da scom-penso cardiaco congestizio in atto.

Idrossietilamidi



Gravidanza

I dati relativi all'uso di HES in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli HES devono essere usati durante la gravidanza solo se il potenziale be-neficio supera i possibili rischi per il feto, soprattutto durante il primo trimestre. Deve essere usata particolare cautela per evitare un sovradosaggio che induca iper-volemia, con conseguente emodiluizione patologica e ipossia fetale. In caso di reazioni anafilattiche/anafilattoidi nelle donne in gravidanza sottoposte a trattamento possono manifestarsi effetti nocivi sul feto.

Pazienti pediatrici non utilizzare i prodotti a base di HES in quanto i dati sono limitati.

Pazienti con insuffi-cienza epatica

sono controidicati nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. Per stadi meno gravi, occorre cautela nel trattamento.

Pazienti anziani

i pazienti anziani, che sono maggiormente a rischio di insufficienza cardiaca e com-promissione renale, devono essere monitorati con attenzione durante il trattamento, e il dosaggio deve essere regolato con cura per evitare complicanze cardiocircolatorie e renali dovute a ipervolemia.

Pazienti con insuffi-cienza renale

l’insufficienza renale e la terapia renale sostitutiva rappresentano controindicazioni all’uso degli HES. Se compaiono segnali di danno renale durante l’uso, questo deve essere subito interrotto.

Pazienti con distur-bi della coagulazio-ne del sangue

gli HES vanno usati con cautela in pz con disturbi della coagulazione e sono controidi-cati in caso di coagulopatia grave.

Pazienti cardiopatici tutti gli HES sono controindicati in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia.

Chirurgia e traumi

devono essere considerati trattamenti alternativi per la mancanza di dati consistenti di sicurezza a lungo termine. L’uso non è raccomandato nei pazienti sottoposti a chi-rurgia a cuore aperto con bypass cardiopolmonare per il rischio di sanguinamento eccessivo.

In seguito alla revisione delle indicazioni d’uso degli HES per ragioni di sicurezza, sono state apportate restri-zioni alla durata del trattamento che deve essere limitato alla fase iniziale di ripristino della volemia, per un tempo massimo di 24 ore. Inoltre, è previsto un monitoraggio:

- emodinamico continuo

- degli elettroliti e del bilancio dei fluidi

- della funzione renale per almeno 90 gg

- dei parametri della coagulazione, in caso di somministrazioni ripetute


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3. Formulazioni disponibili in commercio di alcuni dei pro-dotti che sono stati utilizzati presso le Aziende Sanita-rie AVEN

Specialità medicinali e dosaggi

Eccipienti Conservazione

Poligelina

EMAGEL® Flacone da 500 ml 35g/l uso ev 1 flacone ………H Osp/S

NaCl, KCl, CaCl2 ed acqua p.p.i.

Validità della confezione integra: 3 anni. Modalità di conservazione: conservare a tem-peratura non superiore a 25°C. Stabilità a 37°C: in prove di stabilità in condizio-ni accelerate, il prodotto si è mantenuto sostan-zialmente stabile a una temperatura di 40°C ± 2°C e ad una umidità relativa del 75% ± 5%. Si sono modificate leggermente il pH e la viscosità, che comunque sono rimasti nel range indicato nella scheda tecnica del prodotto, sia dopo 3 mesi che dopo 6 mesi. Rispettivamente per il pH: è passato da 7,5 a 7,3 a 3 mesi e a 7,1 a 6 mesi (range: 7,0-7,6); per la viscosità: è passata da 1,8 a 1,7 a 3 e 6 mesi (range: 1,7-1,8).

Succinilge-latina

GELOFUSINE® Flacone da 500 ml soluz. per infusione 4% 10 flaconi ………C Osp/S

Sodio idrossido; acido clori-drico; ac-qua p.p.i.

Validità della confezione integra: 3 anni. Modalità di conservazione: non conservare a temperatura superiore ai 25 °C. Non congelare. Stabilità a 37°C: secondo quanto riportato in scheda tecnica per le infusioni rapide, Gelofusi-ne® non deve essere portato ad una temperatu-ra superiore a 37°C, se possibile.

Destrano 40

PLANDER® 10% Flacone da 500 ml 50g/500ml uso ev 20 flaconi……… C Osp/S

Soluzione fisiologica (NaCl 0,9%)

Validità a confezione integra: 3 anni. Modalità di conservazione: non congelare né mettere in frigorifero. Conservare il contenitore nel proprio condizionamento al riparo della luce. Stabilità a 37°C: la ditta produttrice ha dichiarato che non sono disponibili studi di stabilità recenti che abbiano valutato tale dato relativamente ai confezionamenti attualmente disponibili di de-strano 40.

Destrano 70

PLANDER® 6% Flacone da 500 ml 30g/500ml uso ev 20 flaconi C Osp/S

Soluzione fisiologica (NaCl 0,9%)

Validità a confezione integra: 3 anni. Modalità di conservazione: non congelare né mettere in frigorifero. Conservare il contenitore nel proprio condizionamento al riparo della luce. Stabilità a 37°C: la ditta produttrice, contattata, dichiara che non sono disponibili studi di stabilità recenti che abbiano valutato tale dato relativa-mente ai confezionamenti attualmente disponibili di destrano 70.


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Specialità medicinali e dosaggi

Eccipienti Conservazione

Tetrastarch*

VOLUVEN® 6% Sacca freeflex 500 ml 6 g/100 ml uso ev 20 sacche C Osp/S

Acqua p.p.i., sodio idrossido, acido clori-drico.

Validità a confezione integra: 3 anni. Modalità di conservazione: non congelare. Stabilità a 37°C: il prodotto si è mantenuto stabi-le ad una temperatura di 40°C per un periodo di 6 mesi (secondo prove di stabilità in condizioni “accelerate”).

VOLULYTE® 6% Sacca freeflex 500 ml 6 g/100 ml uso ev 20 sacche C Osp/S

Acqua p.p.i., sodio idrossido, acido clori-drico.

Validità a confezione integra: 3 anni. Modalità di conservazione: Non congelare. Stabilità a 37°C: Il prodotto si è mantenuto stabi-le ad una temperatura di 40°C per un periodo di 6 mesi (secondo prove di stabilità in condizioni “accelerate”).

AMIDOLITE® Sacca da 500 ml 6 g/100 ml uso ev 20 sacche C Osp/S

Acqua p.p.i.

Validità a confezione integra: 2 anni. Modalità di conservazione (da scheda tecni-ca): Non congelare. Stabilità a 37°C: può essere riscaldata fino alla temperatura di 40°C per un periodo della durata massima di una settimana, senza alterazioni del-le caratteristiche chimico-fisiche.

*Gli HES sono stati oggetto di divieto d’uso cautelativo su disposizioni di AIFA (comunicato AIFA del 28 giugno 2013. http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/comunicazione-sul-divieto-di-utilizzo-cautelativo-i-medicinali-uso-infusionale-contenenti-am). In seguito alla decisione assunta dalla Comunità Europea il 19 dicembre 2013 su proposta del CHMP di EMA di mantenere in commercio i prodotti a base di HES con restrizioni di indicazioni terapeuti-che, AIFA ha disposto la revoca del divieto di utilizzo, recependo contestualmente tali restizioni di impiego (vedi Nota informativa importante del 20 dicembre 2013; http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/IT_DHPC_HES_common.pdf).

http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/comunicazione-sul-divieto-di-utilizzo-cautelativo-i-medicinali-uso-infusionale-contenenti-am

http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/comunicazione-sul-divieto-di-utilizzo-cautelativo-i-medicinali-uso-infusionale-contenenti-am


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4. Profilo di sicurezza (come riportato in scheda tecnica)


I principali eventi avversi riportati nelle sche-de tecniche dei derivati della gelatina, per i quali spesso non viene indicata la frequenza, sono i seguenti:

Reazioni cutanee di tipo orticarioide, ipo-

tensione transitoria, dispnea, aumento di

temperatura e/o brividi: segnalati in segui-to all’infusione di poligelina e succinilgelati-na.

Shock anafilattico: sono stati riportati casi

di shock anafilattico in seguito a sommini-

strazione di poligelina e succinilgelatina.

Riduzione transitoria dei trombociti: segna-

lata in seguito a somministrazione di quan-tità elevate di poligelina, con ritorno alla normalità al più tardi entro 24 ore.

Ipercalcemia: segnalata in seguito all’infu-

sione di succinilgelatina. La scheda tecnica

di Eufusin® fa riferimento ad una correla-

zione col volume infuso.

Nausea transitoria lieve e dolore addomi-

nale: sono riportati come eventi avversi non comuni (dallo 0,1% all’1% dei pazien-ti) associati all’uso di succinilgelatina.

Bradicardia: segnalata molto raramente

(meno di 1 paziente su 10.000) in seguito

all’infusione di succinilgelatina.

Destrani

I principali eventi avversi riportati nelle sche-

de tecniche di entrambi i destrani, per i quali spesso non viene indicata la frequenza, sono i seguenti:

Reazioni allergiche: sono state segnalate

reazioni allergiche di lieve e media gravità

con febbre, orticaria, dolori articolari, nau-sea, vomito, ipotensione e broncospasmo. Occasionalmente sono state segnalte rea-zioni gravi, con comparsa di shock anafilat-tico o arresto cardiaco.

Alterazioni renali: in scheda tecnica è ri-

portato il rischio di stasi tubulare, specie

nei pazienti mal idratati, dovuta alla rapida

eliminazione del farmaco che determina un aumento della viscosità e del peso specifi-co delle urine.

Alterazioni epatiche: sono riportati episodi

di aumento delle transaminasi sieriche.

Idrossietilamidi (HES)

I principali eventi avversi riportati nelle schede tecniche aggiornate dei prodotti a base di HES sono i seguenti:

Prurito: segnalato da comunemente a non

comunemente a seconda del prodotto (tra il

10% e l’1% dei pz), in particolare quando vengono infusi elevati volumi cumulativi. Può comparire molte settimane dopo il ter-mine delle infusioni e protrarsi per mesi.

Reazioni anafilattoidi: sono state segnalate

raramente (tra lo 0,01% e lo 0,1% dei pa-zienti) reazioni anailatotidi con gli HES

Diluizione dei fattori della coagulazione ed

altre proteine plasmatiche, con allungamen-to del tempo di emorragia e della aPTT: sono stati segnalati comunemente (tra l’1% e lo 0,1% dei pazienti) in seguito alla som-ministrazione di volumi relativamente ele-

vati.

Variazioni degli esami di laboratorio: sono

stati segnalati molto comunemente i comu-nemente (≥1% dei pazienti) un aumento delle amilasi e una diminuzione dell’emato-crito e delle proteine plasmatiche.

Danno epatico e danno renale: frequenza

non stimabile dai dati disponibili


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5. Composizione, caratteristiche chimico-fisiche e dati farmacocinetici (come riportato in scheda tecnica)


Principi attivi

Succinilgelatina Poligelina

Nome Commerciale

Eufusin® Gelofusine® Infuplas® Gelaspan® Emagel®

Sali presenti

NaCl 8,5 g/l (pari a 145 mmol/l di Na+ e 145 mmol/l di Cl-) CaCl2 0,7 g (pari a 6,3 mmol/l di Ca2+ e 12,6 mmol/l di Cl-)

Na+ 154mmol/l Cl- 120mmol/l

Na+ 150mmol/l K+ 5mmol/l Mg2+ 1,5mmol/l Cl- 100mmol/l lattato 30 mmol/l

Na+ 151 mmol/l Cl- 103 mmol/l K+ 4 mmol/l Ca++ 1 mmol/l Mg++ 1 mmol/l Acetato 24 mmol/l

Na+ 145mmol/l K+ 5,1mmol/l Ca++ 6,25mmol/l Cl- 145mmol/l

Confezioni disponibili

Flacone in vetro Flaconi (Ecoflac) in polietilene

Sacca in PVC con sovrasacca

Flaconi /Ecoflac plus in polietilene a bassa densità

Flaconi di vetro o di polipropilene

PM Medio 30.000 26.500 n.r. 26.500 30.000

Viscosità 2,2 n.r. n.r. n.r. 1,7 – 1,8

pH 7,2 7,4 ± 0,3 5,8-7,0 7,4 ± 0,3 7,30 ± 0,3

Conc. p.a. 4% 4% 3% 4% 3,5%

Osmolarità n.r. 274 mOsm/l 295 mOsm/kg 284 mOsm/l n.r.

Effetto volu-me immediato (durata)

n.r. 100% (4-5 h) n.r. (4-5 h) 100% (4-5 h) n.r.

Presenza in circolo

Non più presente dopo 48 h

n.r. n.r. n.r. Non più presente

dopo 48 h

Emivita plasmatica

4-5 h 2 fasi: I fase: 8 ore II fase: alcuni gg.

n.r. n.r. 4 h

Metabolismo ed eliminazio-ne

Per via renale, eliminata la quota a basso peso come tale; il resto della gelatina sotto forma di aminoacidi nelle feci

Escreto per via rena-le, principalmente come tale (non oltre l’1% è metabolizzato)

Eliminata per via renale 75% in 24 h.

Escreto per via renale, principalmente come tale (non oltre l’1% è metabolizzato)

85% circa eliminato per via renale; 10% con le feci; 3% circa catabolizzato dagli enzimi proteolitici

Volume mas-simo sommi-nistrabile

n.r.

La dose massima del prodotto è limitata dai suoi effetti di volume e

diluizione, e non da proprietà tossico-

logiche intrinseche.

Per coprire la perdita ematica del 10-20% del vol. tot. di sangue e, sostituita al san-gue, per qualsiasi infusione di vol. limitato

( 500ml).

La dose massima del prodotto è limitata dai suoi effetti di volume e diluizione, e non da proprietà tossico-logiche intrinseche.

Adulti: possibile somministrare diver-si litri in pochi giorni Bambini: in genere si somministra-no10ml/kg

Gruppo sanguigno

È’ sempre preferibile eseguire la determinazio-ne del gruppo sanguigno prima dell'infusione.

Non interferisce con la determinazione del gruppo sanguigno. Possibile effettuare analisi del sangue (gruppo sanguigno o anticorpi irregolari) dopo le infusioni; tuttavia è raccoman-dato di prelevare campioni di sangue prima dell’infusione in modo da evitare inter-pretazioni errate dei risultati.

E’ preferibile preleva-re il campione prima dell'infusione.

Non interferisce con la determinazione del gruppo sanguigno. Possibile effettuare analisi del sangue (gruppo sanguigno o anticorpi irregolari) dopo le infusioni; tuttavia è raccomandato di prele-vare campioni di san-gue prima dell’infusione in modo da evitare interpretazioni errate dei risultati.

Le reazioni specifi-che dei gruppi san-guigni (sistema AB0 e Rh) non vengono influenzate.

n.r. = non riportato


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Destrani

Principi attivi

Destrano 40 in soluzione fisiologica

Destrano 70 in soluzione fisiologica

Nome Commer-ciale

Plander 10% R Plander 6%

Confezioni di-sponibili

Flaconi (non specificato il materiale in scheda tecnica)

Flaconi (non specificato il materiale

in scheda tecnica)

PM medio della molecola di de-strano

40 kDa 70 kDa

Grado di Sostitu-zione Molare

n.r. n.r.

Tipo di ripartizio-ne

n.r. n.r.

pH n.r. n.r.

Concentrazione 10% 6%

Effetto volume immediato

n.r. n.r.

Durata media dell’effetto

n.r. n.r.

Emivita plasma-tica

n.r. n.r.

Eliminazione re-nale

70% escreto immodificato nelle urine nelle 24 h 40% escreto immodificato

nelle urine nelle 24 h

Volume di distri-buzione

n.r. n.r.

Volume massi-mo somministra-bile

Non dovrebbe superare i 20 ml/kg nelle prime 24 ore; se la terapia si prolunga oltre le 24 ore il dosaggio non dovrebbe superare i 10 ml/kg fino ad un massimo di 5 giorni.

non dovrebbe superare 1,2 g/kg (20 ml/kg) nelle 24 ore se la terapia si prolunga oltre le 24 ore il dosaggio non dovrebbe superare 0,6 g/kg (10 ml/kg).

Gruppo sangui-gno

Si consiglia di prelevare il campione prima dell'infusione

Si consiglia di prelevare il campione prima dell'infusione



pag. 14

Idrossietilamidi

Principi attivi

Tetrastarch

Nome Commerciale

Volulyte® Voluven® Vonten® Plasmavolume® Tetraspan® Amidolite®

Confezioni disponibili

Sacca in poliolefi-ne (Freeflex) con involucro

Sacca in poliolefine (Freeflex) con sovra-sacca

Sacca in poliolefine (Freeflex) con so-vrasacca

Sacca per infusione di polipropilene (redibag), con tappo in gomma butilica e sovrasacca

Sacche di plastica (Ecobag) con tappo in gomma butilica e sovra-sacca

Sacca di polipropi-lene (Ecobag) con tappo in gomma butilica e sovrasac-ca

Grado Sost.ne Mo-lare

0,4 0,42

Fonte dell’amido mais

Mais (dich. ditta produttrice)

mais Patata

(dichiarazione delle ditte produttrici)

PM Medio 130 kDa

pH 5,7-6,5 4-5,5 4-5,5 5-7 5,6-6,4 4-6,5

Conc. p.a. 6% 6% 10% 6% 10% 6%

Elettroliti presenti

Na+ 137 mmol/l K+ 4 mmol/l Mg2+ 1,5 mmol/l Cl- 110 mmol/l Acetato 34 mmol/l

Na+ 154 mmol/l Cl- 154 mmol/l

Na+ 130 mmol/l K+ 5,36 mmol/l Ca2+ 0,912 mmol/l Mg2+ 0,984 mmol/l Cl- 112 mmol/l Acetato 27,2 mmol/l

Na+ 140 mmol/l K+ 4 mmol/l Ca2+ 2,5 mmol/l Mg2+ 1 mmol/l Cl- 118 mmol/l Acetato 24mmol/l Malato 5 mmol/l

Na+ 154 mmol/l Cl- 154 mmol/l

Pressione colloidosmo-tica

n.r. n.r. n.r. n.r. n.r. n.r.

Effetto volume im-mediato

100% 100% 132% n.r. n.r. 100%

Durata me-dia dell’effet-to

Almeno 6 ore 4-6 ore 5-6 ore Almeno 6 ore 4-9 ore

Emivita plasmatica

Cinetica non linea-re

T1/2 alfa =1,4 h

t1/2 beta =12,1 h

Cinetica non lineare T1/2 alfa =1,4 h

t!/2 beta =12,1 h

Cinetica non linea-re.

T1/2α =1,54 h T1/2β

=12,8 h

Emivita terminale 17h

12 h Emivita sierica terminale: 4-5 h

Eliminazione renale

59% immodif. nelle 24h

59% nelle 24h 51% nelle 24h 50% nelle 24h 50% nelle 24h 50% nelle 24h

Vol. distri-buz.

5,9 l n.r. n.r. n.r.

Dose max/die

30 ml/kg

Gruppo sanguigno

Non interferisce con la determinazione del gruppo sangui-gno (dichiarazione della ditta produttrice).

n.r. La ditta produttrice, contattata, dichiara di non avere dati relativamente ad una possibile inter-ferenza con la de-terminazione del gruppo sanguigno.

Si deve prelevare un campione di san-gue prima della somministrazione per una corretta tipizzazione (riportato in scheda tecnica). La ditta produttrice, contattata, dichiara di non avere dati relativamente ad una possibile interfe-renza con la determinazione del gruppo sanguigno.



pag. 15

Considerazioni relative alla ricerca bibliografica per la

valutazione dei PLASMA EXPANDER

La ricerca bibliografica è stata condotta sulle banche dati Medline e Cochrane Library. Si riportano, in sintesi, i risultati:

Parole chiave e limiti utilizzati nella ricerca

Risultati

Pubmed

Parole chiave: "Plasma Substitutes"[Mesh] OR plasma ex-panders OR blood expanders” Limiti: humans; 2006; systematic reviews, Randomized Controlled Trials

382 referenze

Cochrane Library

Parole chiave: plasma expander* OR blood expander* 114 referenze, di cui 4 revisioni sistematiche Cochrane

Nella fase di selezione della ricerca bibliografica, come concordato con il Gruppo di Lavoro, sono stati

presi in considerazione gli RCT e REVISIONI SISTEMATICHE / METANALISI che hanno confrontato tra loro:

- plasma expander diversi dall’albumina e dalle frazioni proteiche plasmatiche;

- soluzioni di colloidi con soluzioni di colloidi

Si è, inoltre, concordato di focalizzare l’attenzione in particolare su:

- effetti dei plasma expander su funzionalità epatica e renale

- effetti sul profilo coagulativo (rischio emorragico/trombotico)

- frequenza di eventi avversi

- in pazienti critici e chirurgici.

SELEZIONE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI

La selezione delle evidenze disponibili, derivanti dalla ricerca bibliografica sopra descritta, si è basata sull’esclusione degli studi e revisioni che:

- erano diversi dagli RCT o dalle revisioni sisitematiche

- erano condotti nell’animale da esperimento

- hanno confrontato tra loro colloidi e cristalloidi

- hanno confrontato colloidi verso albumina

- hanno valutato l’impiego di colloidi in tecniche diagnostiche

- hanno valutato esclusivamente parametri chimico-fisici (elettroliti, cambio dell’equilibrio acido-

base…)

- erano studi su volontari sani

- confrontavano fra loro diverse vie di somministrazione

- hanno valutato l’uso dei colloidi in pazienti “non critici”

- hanno valutato gli effetti sulla funzionalità epatica dell’incremento del volume plasmatico indotto

dalla somministrazione di HES e poligelina

- hanno valutato l’uso di HES nella prevenzione dell’ipotensione indotta dall’anestesia spinale nel

parto cesareo

- hanno valutato trattamenti diversi dalla fluid resusitation (es. trapianto di staminali, uso di gel

medicati nel controllo del dolore dopo biopsia del cavo orale; uso dell’acido ialuronico in tecniche

di fecondazione assistita; tecniche di correzione dei difetti ossei; somministrazione di radionuclidi nella tecnica del linfonodo sentinella; somministrazione topica di prodotti per il trattamento dell’in-continenza urinaria da stress, utilizzo dell’HES nella RMN con mezzo di contrasto)


pag. 16

- hanno valutato tecniche di laboratorio per la determinazione di parametri coagulativi

- hanno valutato gli effetti della emodiluizione indotta dalla desmopressina sui test antidoping

- hanno valutato i cerotti trans dermici a base di nefopam in volontari sani

- hanno valutato l’uso della preparazione di De Marco (procain in PVP) nel trattamento del piede

diabetico

- hanno valutato gli effetti dell’infusione di colloidi su nausea e vomito postoperatori nella chirur-

gia ginecologica elettiva

- hanno valutato gli effetti del plasma arricchito in piastrine nella chirurgia maxillo facciale

- hanno valutato gli effetti sul sanguinamento della somministrazione perioperatoria del fattore

XIII a pz oncologici chirurgici ad alto rischio di sanguinamento

- hanno valutato l’uso della bupivacaina iperbarica nel parto con anestesia spinale

- hanno valutato gli effetti di diversi tipi di HES sul circolo splancnico e sui parametri infiammatori

in interventi di chirurgia per il trattamento di aneurismi dell’aorta addominale

- hanno confrontato associazioni diverse di antivirali nel trattamento dell’infezione da HIV-1

- hanno valutato l’uso della risonanza magnetica nella valutazione dei margini delle lesioni epati-

che prima dell’ablazione con radiofrequenza / delle lesioni ateroma tose delle carotidi

- hanno valutato l’impiego della N-acetilcisteina nella prevenzione della nefropatia da mezzi di

contrasto

- hanno valutato l’uso di copolimeri dell’acido lattico nel trattamento dei difetti ossei

- hanno valutato l’uso di destrani nella valutazione della conduttività sclerale nella sindrome da

effusione uveale

- hanno valutato l’uso dei colloidi in pazienti con febbre di Dengue

- hanno valutato l’emodiluizione indotta dall’uso di una singola infusione di HES in pazienti settici e

non settici

- hanno valutato gli effetti di aprotinina e acido tranexamico sulla funzionalità piastrinica e sul

sanguinamento in seguito a cardiochirurgia

- hanno valutato parametri chimico-fisici delle lacrime artificiali

- hanno valutato gli effetti dell’iperosmolarità sulla secrezione di vasopressina in pz dializzati

- hanno valutato l’uso di mezzi di contrasto nella rilevazione delle lesioni associate a sclerosi mul-

tipla mediante RMN

- hanno valutato la correlazione delle variazioni della frequenza respiratoria misurate mediante

pulso-ossimetria con l’espansione di volume indotta dai plasma expander

- hanno valutato gli effetti della terapia antiaggregante sulla formazione di microemboli cerebrali

dopo endoarteriectomia carotidea

- hanno confrontato gli effetti sui parametri infiammatori e sulla troponina cardiaca di destrano 70

e poligelina in pazienti sottoposti a cardiochirurgia

- hanno valutato un dispositivo oculare

- hanno valutato gli effetti dell’emodiluizione in bambini sottoposti a cardiochirurgia per difetti car-

diaci congeniti

- hanno valutato gli effetti della rialimentazione precoce in bambini ustionati

- hanno valutato l’uso di collagene-PVP nel trattamento delle ulcere da decubito

- hanno valutato l’uso del collagene di tipo 1 in pazienti con artrite reumatoide

- hanno valutato l’uso dei plasma expander per ridurre la pressione in pz con ipertensione gesta-

zionale

- hanno valutato l’uso dell’idrocortisone nel trattamento dell’ipotensione refrattaria nei neonati

pretermine

- hanno valutato l’uso della terlipressina vs albumina in pz sottoposti a paracentesi.

Sono stati, invece, presi in considerazione gli RCT e le Revisioni sistematiche che hanno

valutato:

- (e confrontato tra loro) soluzioni di colloidi

- esiti quali: eventi avversi (in particolare renali), effetti sulla coagulazione, espansione di volume

prodotta dalla somministrazione dei colloidi, mortalità

- l’effetto della somministrazione di colloidi sulla funzionalità epatica

In un secondo momento, in modo da rispondere al quesito specifico riguardante la tossicità renale associata in particolare all’uso di HES ad alto peso molecolare, la ricerca è stata allargata ad include-re studi osservazionali che avessero valutato la frequenza di nefropatia acuta associata alla sommi-nistrazione di tali colloidi nei pazienti con ipovolemia.


pag. 17

Studi clinici selezionati

DERIVATI DELLA GELATINA DESTRANI IDROSSIETILAMIDI

REV Perel P et al. 2013 (1) Perel P et al. 2013 (1) Perel P et al. 2013 (1)

REV Dart AB et al 2010 (2) Dart AB et al 2010 (2)

REV Bunn F et al 2008 (3) Bunn F et al 2008 (3) Bunn F et al 2008 (3)

REV Groeneveld AB et al. 2011 (4) Groeneveld AB et al. 2011 (4) Groeneveld AB et al. 2011 (4)

REV Zarychanski R et al. 2009 (5) Zarychanski R et al. 2009 (5) Zarychanski R et al. 2009 (5)

REV Hartog CS et al 2011 (6) Hartog CS et al 2011 (6) Hartog CS et al 2011 (6)

RCT Brunkhorst FM et al 2008 (7)

REV Wiedermann CJ et al. 2010 (8)

O Finfer S et al. 2010 (9) Finfer S et al. 2010 (9) Finfer S et al. 2010 (9)

O Miletin MS et al. 2002 (10)

RCT Perner A et al. 2012 (11)

RCT Myburgh JA et al. 2012 (12)

RCT Guidet B et al. 2012 (13)

REV Zarychanski R et al. 2013 (14)

REV Haase N et al 2013 (15)

REV Mutter TC et al 2013 (19)

REV Serpa Neto A et al. 2014 (20)

RCT Annane D et al. 2013 (21) Annane D et al. 2013 (21) Annane D et al. 2013 (21)

RCT = randomized controlled trial REV = review O = observational trial


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Considerazioni relative alla documentazione valutata

Nota. La presente scheda di valutazione ha preso in considerazione le tre classi di colloidi sintetici disponibili in commercio: gelatine, idrossietilamidi (HES) e destrani. Alla fine di giugno 2013 con proprio comunicato,a AIFA ha disposto, in via cautelativa, il divieto di utilizzo sul terri-torio nazionale delle specialità contenenti idrossietilamidi in attesa che le Autorità regolatorie europee ne conclu-dessero la valutazione dietro deferimento della commissione di farmacovigilanza (PRAC) per le evidenze emerse dagli ultimi studi clinici pubblicati che hanno confrontato tetramidi (HES 130/0,40-0,42) con cristalloidi (fisiologica e Ringer acetato) in pazienti critici/con sepsi grave.11,12 Gli studi hanno evidenziato un aumento del rischio di danno renale nei pazienti adulti critici, inclusi quelli con sepsi (studio CHEST)12 o della mortalità nei pazienti con sepsi grave (studio 6S)

11 per gli HES vs i cristalloidi con cui sono stati confrontati.

Negli USA la FDAb dopo revisione della letteratura ha concluso che gli HES non devono essere utilizzati nei pa-zienti adulti critici, inclusi quelli con sepsi e quelli ricoverati in UTI ed ha disposto che nelle schede tecniche dei prodotti a base di idrossietilamidi venga evidenziato nelle avvertenze il rischio di mortalità e di nefropatia grave. Inoltre, a seguito della revisione dei risultati di una metanalisi di studi condotti in pazienti sottoposti a chirurgia a cuore aperto in associazione a bypass cardioplomonare, la FDA ha deciso che deve essere riportata l’ulteriore avvertenza che in tali pazienti si può verificare un aumento del rischio di sanguinamento. Nella nota informativa rivolta ai sanitari sono riportate le seguenti raccomandazioni: non utilizzare gli HES in pazienti adulti critici inclusi quelli con sepsi e quelli ricoverati in UTI; evitarne l’uso nei pazienti con alterazioni preesistenti della funzionalità renale; interrompere l’uso degli HES ai primi segni di danno renale; dato che è stata riportata la necessità di ricorso alla dialisi fino a 90 giorni dopo la somministrazione di un HES, occorre continuare a monitorare la funzione renale per almeno 90 giorni in tutti i pazienti; evitare l’uso degli HES nei pazienti sottoposti a chirurgia a cuore aperto con bypass cardiopolmonare per il rischio aumentato di sanguinamento; interrompere il trattamento ai primi segni di coagulopatia. Al termine della valutazione anche il CHMP di EMA ha proposto di limitare l’uso degli HES alla correzione dell’ipo-volemia dovuta ad emorragia acuta, quando i cristalloidi da soli sono considerati insufficienti, prevedendo che le schede tecniche europee dei prodotti a base di HES riportassero le stesse avvertenze e controindicazioni d’uso sopra riportate. In Italia il recepimento di queste modifiche si è accompagnato alla riammissione alla commercia-lizzazione dei prodotti prima revocati. Una Nota Informativa Importante concordata dalle Ditte produttrici con le Autorità regolatorie (EMA ed AIFA) è stata diffusa ai sanitari per aggiornarli sulle decisioni assunte.c

aComunicazione sul divieto di utilizzo cautelativo per i medicinali per uso infusionale contenenti amido idrossietilico. AIFA, 28 giugno 2013. http://

www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/HES%20DOC_finale.pdf

bHydroxyethyl Starch Solutions: FDA Safety Communication - Boxed Warning on Increased Mortality and Severe Renal Injury and Risk of Bleeding. 11/06/2013 http://

www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/SafetyAvailability/ucm358271.htm

cNota informativa importante concordata con l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) e l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Restrizione d’uso di HES (medicinali conte-nenti amido idrossietilico) – Amidolite, Tetraspan, Volulyte, HAES-Steril, Voluven, HyoerHAES, Vonten e Plasmavolume. 20 dicembre 2013. http://

www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/IT_DHPC_HES_common.pdf

Sono stati valutati i singoli principi attivi apparte-nenti alle 3 classi di plasma expander di sintesi disponibili in commercio (derivati della gelatina, destrani e amidi), relativamente ai quali il Grup-po di Lavoro ha ritenuto di approfondire i se-guenti aspetti: a. aspetti legati alle caratteristiche dei singo-li prodotti e alle modalità/avvertenze di som-ministrazione caratteristiche chimico-fisiche dei diversi prodot-ti, in paticolare il contenuto in elettroliti, il peso molecolare, il pH, la possibilità di conservazione a temperature elevate (37°C); caratteristiche farmacocinetiche, in particolare l’emivita plasmatica, la durata media dell’effetto e l’eliminazione renale;

le avvertenze d’uso, in particolare legate alla somministrazione a particolari gruppi di pazienti (donne in gravidanza, pazienti pediatrici e anzia-ni) e alla necessità di determinare il gruppo san-guigno prima di somministrare i diversi prodotti di ciascuna classe. Per quanto riguarda le informazioni relative alle caratteristiche chimico-fisiche e farmacocinetiche e alle avvertenze d’uso, dove queste non erano reperibili nelle schede tecniche, sono state inter-pellate le ditte produttrici delle specialità. Non tutte hanno risposto relativamente ai quesiti posti e pertanto non è stato possibile completare le informazioni nella scheda di valutazione (in corri-spondenza della mancanza di informazioni sono stati lasciati spazi vuoti).


pag. 19

In particolare è stata valutata la possibilità di conservazione ad una temperatura intorno ai 37°C dei plasma expander utilizzati nelle Aziende AVEN poiché in molte strutture vengo-no usati carrelli riscaldanti in modo da poter avere a disposizione una scorta di fluidi da in-fondere ai pazienti ad una temperatura prossi-ma a quella corporea in caso di necessità. In base ai dati di stabilità forniti dalle ditte pro-duttrici si può concludere quanto segue:

- per quanto riguarda la poligelina (Emagel®):

si mantiene sostanzialmente stabile a tempe-rature di 40 ± 2°C ed una umidità relativa del 75% ± 5% fino a 6 mesi;

- il tetrastarch da amido di mais al 6% (Voluven

®): si mantiene sostanzialmente sta-

bile a temperature di 40°C fino a 6 mesi

- il tetrastarch da amido di patata al 6% (Amidolyte

®), che in base ai dati di consumo

risulta utilizzato anche se in piccoli quantitati-vi pur non essendo presente in PT AVEN: può essere riscaldato fino a 40°C per un pe-riodo massimo di una settimana.

- per quanto riguarda il pentamido al 10% (Haes Steril

®) e le soluzioni di destrano 40

(Plander® 10%) e destrano 70 (Plander

® 6%)

non sono disponibili informazioni sulla stabili-tà in caso di conservazione a temperature superiori a quella ambientale (25-30°C).

b. aspetti legati all’efficacia e alla sicurezza di utilizzo dei principi attivi, con particolare riferimento alle specifiche condizioni clini-che, individuate dal Gruppo di Lavoro

- l’efficacia nell’espansione volemica, rispetto alle soluzioni di cristalloidi in particolare in pazienti critici e in pazienti chirurgici

- gli eventi avversi associati all’impiego, in par-ticolare quelli a carico del rene (frequenza di insufficienza renale acuta) in pazienti critici

Per quanto riguarda l’efficacia e la sicurezza delle 3 classi di plasma expander dall’analisi della letteratura sono emerse le seguenti consi-derazioni: non vi sono studi metodologicamen-te corretti a supporto di una differenza di effica-cia, in termini di riduzione della mortalità, tra:

- le soluzioni di gelatine, confrontate con i cri-stalloidi

- le soluzioni di destrani confrontate con i cri-stalloidi

utilizzati nell’espansione volemica sia in pa-

zienti critici che chirurgici. Per quanto riguarda gli idrossietilamidi va pre-cisato che la decisione recente delle Autorità regolatorie di limitarne l’impiego clinico al trat-tamento dell’ipovolemia da emorragia acuta, quando i cristalloidi da soli sono considerati insufficienti fa seguito alla revisione dei risultati di 3 studi che hanno valutato l’uso degli HES (tetra e penta) in pazienti adulti critici o con sepsi grave, che sono di seguito sintetizzati:

Lo studio VISEP (2008) ha arruolato 537

pazienti con sepsi grave/shock settico. Uno degli obiettivi dello studio era di valutare la sicurezza ed efficacia dell’uso dell’idrossieti-lamido (un pentamido) rispetto ad un cristal-loide (soluzione Ringer lattato) nel tratta-mento dell’ipovolemia. Gli esiti coprimari dello studio erano rappresentati dalla morta-lità per qualunque causa a 28 giorni e dalla morbilità. La frequenza di insufficienza rena-le acuta e la mortalità a 90 giorni sono state valutate tra gli esiti secondari. I pazienti trat-tati con Ringer lattato hanno ricevuto un vo-lume significativamente maggiore di fluido rispetto ai pazienti trattati con pentamido (rapporto: 1,32 per l’intero periodo dello stu-dio). Il trattamento con HES 200/0,5 si è as-sociato ad un rischio significativamente più elevato rispetto a Ringer lattato di insuffi-cienza renale acuta (34,9% dei pazienti vs 22,8%, p=0,002) e si è evidenziata, inoltre, una tendenza ad un rischio più elevato di mortalità a 90 giorni (41,0% vs 33,9%, NS);

d

Lo studio 6S (2012) ha arruolato 804 pazien-

ti con sepsi grave/shock settico. Lo studio ha confrontato un tetramido da amido di patata (HES 130/0,42 al 6%) con un cristalloide (soluzione Ringer acetato) nel trattamento dell’ipovolemia. L’esito primario dello studio era un esito composito costituito da mortalità + dipendenza dalla dialisi a 90 giorni; sono state, inoltre, valutate le signole componenti. La frequenza del ricorso alla dialisi è stata valutata tra gli esiti secondari. Il volume tota-le mediano di fluido infuso è stato di 3.000 ml in entrambi i bracci. La mortalità a 90 giorni è risultata significativamente maggiore con HES rispetto a Ringer acetato (51% dei pazienti vs 43%, rispettivamente; RR 1,17 95% CI 1,01-1,36). Solo 1 paziente in en-trambi i bracci era dipendente dalla dialisi a 90 giorni mentre nel corso dello studio si è reso necessario il ricorso alla dialisi nel 22%

dBrunkhorst FM et al. Intensive Insulin Therapy and Pentastarch Resuscitation in Severe Sepsis. N Engl J Med 2008;358:125-39.


pag. 20

dei pazienti trattati con HES vs 16% nel braccio randomizzato al cristalloide (RR1,35, 95% CI 1,01-1,80);

e

Lo studio CHEST (2012) ha arruolato 7.000

pazienti adulti critici ricoverati in UTI. Si trat-ta di una popolazione eterogenea di pazienti (il 43% erano pazienti chirurgici, il restante 57% non chirurgici; per il 29% con sepsi di gravità non definita, il 36% con danno renale acuto e l’8% con trauma). Lo studio ha con-frontato un tetramido da amido di mais (HES 130/0,40 al 6%) con fisologica, aggiunti alla terapia standard con fluidi ai fini di corregge-re l’ipovolemia. L’esito primario era rappre-sentato dalla mortalità a 90 giorni. La fre-quenza di ricorso alla dialisi durante i 90 giorni del follow up rappresentava un esito secondario. Nei primi 4 giorni, il volume me-dio infuso del fluido in studio è risultato signi-ficativamente inferiore con HES vs fisiologi-ca ma la differenza non era clinicamente significativa (90 ml circa). La maggior parte del volume è stato infuso nelle prime 24 ore. La differenza nella mortalità a 90 giorni tra i due bracci non ha raggiunto la significatività statistica (18% dei pazienti con HES vs 17% con fisiologica; RR 1,06 95% CI 0,96-1,18). In base ai risultati di una analisi per sotto-gruppi prespecificata nel protocollo dello stu-dio, tale risultato era confermato anche nei pazienti con sepsi. Nei pazienti trattati con HES è risultata significativamente maggiore la frequenza di ricorso alla dialisi (7% dei pazienti vs 5,8% con fisiologica, RR 1,21 95% CI 1,00-1,45); non è stata riportata la frequenza di dialisi nel sottogruppo dei pa-zienti con sepsi.

f

Poiché almeno per quanto riguarda i tetraHES si tratta di farmaci che - come emerge anche dalla analisi dei consumi - sono stati ampiamente uti-

lizzati per l’espansione volemica nei pazienti critici in ragione di un presunto effetto volemico elevato in rapporto al volume di fluido infuso e alla relativa assenza di tossicità si pone attual-mente il problema di valutare quali raccomanda-zioni fornire rispetto al tipo di fuido da utilizzare per tale indicazione. A questo proposito le principali Linee Guida (LG) disponibili

16-18 riportano le seguenti racco-

mandazioni:

- la LG tedesca (2010)16

relativa al trattamen-to di pazienti con sepsi grave / shock settico riporta che l’uso di HES, indipendentemente dal peso molecolare, e di altri colloidi in flui-do terapia nei pazienti con sepsi grave / shock settico non è raccomandato; mentre è raccomandato l’uso di cristalloidi;

- la consensus della task force della European Society of Intensive Care Medicine (2012)

17

raccomanda di non utilizzare gli HES con peso molecolare pari o superiore a 200 kDa e/o con un grado di sostituzione > 0,4 nei pazienti con sepsi o a rischio di insufficienza renale acuta; suggerisce, inoltre, di non uti-lizzare l’HES 130/0,4 al 6% (es. Voluven

®) o

le gelatine in questi pazienti. Per quanto ri-guarda l’uso dei colloidi nella fluid resuscita-tion, suggerisce di non utilizzare in generale le soluzioni iperoncotiche;

- l’aggiornamento delle LG internazionali Sur-viving Sepsis Campaign (2013)

18, l’unico che

considera anche gli ultimi studi sopracitati, raccomanda di utilizzare come fluido iniziale di prima scelta per l’espansione volemica in pazienti con sepsi/shock settico un cristalloi-de; suggerisce, inoltre, di utilizzare l’albumi-na nei pazienti che richiedono l’infusione di notevoli volumi di cristalloide. Per quanto riguarda gli HES la stessa LG raccomanda di non utilizzarli per l’espansione volemica nei pazienti con sepsi grave / shock settico.

ePerner A, et al. Hydroxyethyl starch 130/0.4 versus Ringer's acetate in severe sepsis. N Engl J Med 2012;367:124-34.

fMyburgh JA, Finfer S, Bellomo R, et al. Hydroxyethyl starch or saline for fluid resuscitation in intensive care. N Engl J Med 2012;367:1901-11.


pag. 21

Relativamente alle singole classi di plasma expander esaminate il Gruppo di Lavoro è pertanto giun-to alle seguenti considerazioni: a. per quanto concerne i derivati della gelatina:

- dall’analisi della letteratura (RCT e revisioni sistematiche) e delle Linee Guida non sono emersi chiari elementi a favore del loro impiego rispetto agli altri colloidi disponibili e alla scelta di un derivato della gelatina rispetto all’altro.

rispetto alla determinazione del gruppo sanguigno:

per le specialità medicinali Infuplas® ed Eufusin

® viene riportato in scheda tecnica che:

- “la determinazione del gruppo sanguigno, gli antigeni irregolari e qualsiasi test di laboratorio sul sangue sono possibili in pazienti che hanno ricevuto fino a 2 litri di gelatina liquida, sebbene l'interpretazione sia ostacolata dall'emodiluizione e sia preferibile prelevare il campione per questi tests prima dell'infusione di gelatina liquida” (Infuplas

®);

- “è sempre preferibile eseguire la determinazione del gruppo sanguigno prima dell’infusio-ne” (Eufusin

®);

per le due specialità Emagel® e Gelplex

® viene riportato, rispettivamente, che “le reazioni specifi-

che dei gruppi sanguigni (sistema AB0 e Rh) non vengono influenzate” e che “nei pazienti trattati non è stata osservata influenza sulle comuni reazioni specifiche per la determinazione dei gruppi sanguigni (ABO e Rh)”;

la scheda tecnica di Gelofusine®

non riporta alcuna informazione e la ditta, interpellata, non ha fornito alcuna informazione.

Per quanto riguarda il confezionamento primario, alcune specialità sono disponibili solo in contenito-re di vetro sterile (Eufusin

® e Gelplex

®), mentre altre solo in contenitori in polimero plastico [PVC o

polietilene (PE)] (Gelofusine®, Infuplas

®). Emagel

® è disponibile sia in flacone in vetro che in PE.

Considerazioni finali

Il Gruppo di Lavoro conclude che è sufficiente la disponibilità di un singolo derivato della gelatina tra quelli che non influenzano le reazioni specifiche di determinazione del gruppo sanguigno. Le ulteriori differenze sopra evidenziate esistenti tra le singole specialità potranno essere tenute in considerazio-ne nell’espletare le strategie di gara.

b. per quanto riguarda i destrani, si è constato che attualmente l’uso nelle aziende AVEN è limitato ad alcuni particolari protocolli nell’ambito di specifiche chirurgie specialistiche (chirurgia della mano e maxillofacciale).

Il Gruppo di Lavoro conclude che l’utilizzo di tali farmaci dovrà essere limitato ai protocolli in uso in chirurgia della mano e maxillofacciale.


pag. 22

c. per quanto riguarda gli idrossietilamidi, gli elementi tenuti in considerazione sono i seguenti: gli idrossietilamidi sembrano essere associati ad un aumento significativo del rischio di nefro-

patia acuta rispetto ai cristalloidi, in particolare nei pazienti critici/con sepsi o shock settico tan-to che le Autorità regolatorie ne hanno limitato le indicazioni d’uso al trattamento della ipovole-mia causata da emorragia acuta quando i cristalloidi da soli non sono considerati sufficienti e per un tempo massimo circoscritto alle prime 24 ore (a breve le schede tecniche dei prodotti dovrebbero essere aggiornate ed allineate alle disposizioni delle Autorità regolatorie);

le restrizioni d’uso introdotte per tutti gli HES in seguito alla revisione dei dati di safety da parte delle Autorità regolatorie europee e statunitensi, sia in termini di indicazioni approvate che di durata del trattamento comportano ricadute rilevanti sulla pratica clinica limitando di fatto l’im-piego di questi prodotti allo shock emorragico, per le prime 24 h;

esistono differenze per quanto riguarda la necessità di determinare il gruppo sanguigno prima dell’infusione tra gli idrossietilamidi derivati dall’amido di patata (Amidolite

®, Plasmavolume

® e

Tetraspan®) e quelli derivati dall’amido di mais (Voluven

®, Volulyte

® e Vonten

®). In particolare

per la determinazione del gruppo sanguigno, per i derivati dell’amido di mais sono disponibili test che hanno dimostrato che non esiste una interferenza con i test di emoagglutinazione. Tali test non sono disponibili per i derivati dell’amido di patata. Di conseguenza, le schede tec-niche dei tetrastarch da amido di patata riportano che “Si deve prelevare un campione di san-gue prima della somministrazione per una corretta tipizzazione del gruppo sanguigno” mentre nelle schede tecniche dei tetrastarch da amido di mais non è riportata alcuna avvertenza in tal senso;

tra i 2 prodotti in commercio a base di tetrastarch da amido di mais al 6%, la differenza princi-pale consiste nella diversa concentrazione degli elettroliti presenti in soluzione. In dettaglio: per quanto riguarda il contenuto di sodio e cloruri, questi sono prossimi a quelli ematici per Volulyte

® mentre sono più elevati (pari comunque a quelli di una soluzione isotonica con il san-

gue) per Voluven®. Volulyte

® contiene inoltre i cationi potassio e magnesio e l’anione acetato

che non sono, invece, presenti in Voluven®;

Vonten® si differenzia rispetto agli altri 2 prodotti a base di tetrastarch da amido di mais per

avere una concentrazione maggiore di tetrastarch (10% invece di 6%) che si dovrebbe riflette-re in linea teorica in un maggior effetto volume a parità di quantità infusa. Attualmente non è noto se tale differenza sia rilevante al fine dell’impiego nella pratica clinica.

Il Gruppo di Lavoro conclude che, per coprire le situazioni cliniche, è sufficiente la disponibilità di un singolo idrossietilamido a peso molecolare più basso (tetrastarch, 130 kDa) tra quelli che non influen-zano le reazioni specifiche di determinazione del gruppo sanguigno. Le ulteriori differenze sopra evi-denziate esistenti tra le singole specialità potranno essere tenute in considerazione nell’espletare le future strategie di gara.


pag. 23

1. Perel P, Roberts I, Ker K. Colloids versus crystal-loids for fluid resuscitation in critically ill patients. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 2. Art. No.: CD000567. DOI: 10.1002/14651858.CD000567.pub6.

2. Dart AB et al. Hydroxyethyl starch (HES) versus other fluid therapies: effects on kidney function. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010,

Issue 1. Art. No.: CD007594. DOI: 10.1002/14651858.CD007594.pub2

3. Bunn F, Trivedi D. Colloid solutions for fluid resus-citation. Cochrane Database of Systematic Re-views 2012, Issue 7. Art. No.: CD001319. DOI: 10.1002/14651858.CD001319.pub5.

4. Groeneveld AB et al. Update on the comparative safety of colloids: a systematic review of clinical trials. Ann Surg 2011; 253:470-83.

5. Zarychanski R et al. Renal outcomes and mortali-ty following hydroxyethyl starch resuscitation of critically ill patients: systematic review and meta-analysis of randomized trials. Open Medicine 2009;3:e196–e209.

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7. Brunkhorst FM et al. Intensive insulin therapy and pentastarch in severe sepsis. NEJM 2008; 358:125-39.

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9. Finfer S et al. Resuscitation fluid use in critically ill adults: an international cross-sectional study in 391 intensive care units. Critical Care 2010, 14:R185.

10.Miletin MS et al. Influences on physicians’ choic-es of intravenous colloids. Intensive Care Med 2002; 28:917–24.

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20.Serpa Neto A et al. Fluid resuscitation with hy-droxyethyl starches in patients with sepsis is as-sociated with an increased incidence of acute kid-ney injury and use of renal replacement therapy: A systematic review and meta-analysis of the literature. Journal of Critical Care 2014; 29:185.e1–185.e7.

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BIBLIOGRAFIA

Doc. PTR n. 231- Scheda di valutazione Plasma expander Settembre 2014

pag. 24

Appendice 1 . Tabella delle evidenze dei principali studi valutati

N° REFERENZA

BIBLIOGRAFICA

DESCRIZIONE DELLA

REVIEW

OBIETTIVI

DELLA REVIE W

TRATTAMENTO

FARMACOLOGICO

CRITERI PER LA SELEZIONE

DEGLI STUDI RISULTATI

1

Perel P, Rob-erts I, Ker K. Colloids versus crystalloids for fluid resuscita-tion in critically ill patients. Cochrane Data-base of Systematic Reviews 2013, Issue 2. Art. No.: CD000567. DOI: 10.1002/14651858.CD000567.pub6.

Review siste-matica di aggior-namento di una precedente che ha valutato l’uso dei collodi vs i cristalloidi nel trattamento dell’ipovolemia in pazienti critici. Sono stati inclusi complessiva-mente 78 RCT La ricerca biblio-grafica ha coper-to fino a ottobre 2012.

Valutare l’effi-cacia di colloidi vs cristalloidi per il tratta-mento dell’ipo-volemia in pazienti critici. Esito prima-rio: mortalità per tutte le cause, valutata alla fine del periodo di follow up previ-sto nei singoli studi inclusi.

Colloidi valutati negli RCT inclusi: Albumina/frazioni

proteiche plasmati-che

Idrossietilamidi Poligeline Destrani Colloidi in cristalloidi

ipertonici

vs un cristalloide (in

soluzione isotonica o ipertonica)

Sono stati inclusi tutti gli RCT che rispondevano ai se-guenti criteri: hanno arruolato pazienti critici (esclusi neonati e donne in gravidanza) che necessitavano di espansione volemica Sono stati esclusi gli RCT che: prevedevano il cross-over dei pz sono stati condotti su pazienti per cui era stata program-mata una chirurgia nel periodo preoperatorio. hanno valutato gli effetti della nutrizione parenterale totale con/senza albumina hanno valutato l’uso dei plasma expander in altri setting (es. precarico in previsione di un intervento chirurgico in elezione o dell’esecuzione di un bypass cardiopolmona-re) Sono, inoltre, stati esclusi gli studi in cui i plasma expan-der sono stati somministrati con altra finalità rispetto all’espansione volemica; mentre sono stati inclusi RCT in cui ai pazienti arruolati nei bracci di confronto sono state somministrate. Gli studi sono stati individuati mediante ricerca condotta nei database: Cochrane Injuries Group Specialised Regi-ster (17 October 2012), Cochrane Central Register of Controlled Trials (The Cochrane Library) (Issue 10, 2012), MEDLINE (Ovid) (1946 - Ottobre 2012), EMBASE (Ovid) (1980 - Ottobre 2012), ISIWeb of Science: Scien-ce Citation Index Expanded (1970 - Ottobre 2012), ISI Web of Science: Conference Proceedings Citation Index-Science (1990 - Ottobre 2012), PubMed (Ottobre 2012), www.clinical trials.gov e www.controlled-trials.com. Sono state, inoltre, vagliate tutte le referenze bibliografiche degli studi reperiti e sono stati contattati gli autori per

identificare eventuali studi mancanti.

Gli autori hanno valutato la qualità metodologica degli studi indipendentemente tra loro. Gli studi sono stati stratificati sulla base del tipo di fluido utilizzato.

Non ci sono evidenze da studi randomizzati controllati che l’espansione volemica con collodi riduca il rischio di morte rispetto ai cristalloidi in pazienti con trauma, ustioni, o nel post-chirurgico. Inoltre, l’uso di HES potrebbe aumentare la mortalità. Poiché i colloidi non si associano ad un miglioramento della sopravvivenza e sono considerevolmente più costosi dei cristalloidi è difficile giustificare il fatto che si continui ad utilizzarli nella pratica clinica. Per quanto riguarda il confronto albumina/frazione proteica plasmatica vs cri-stalloide: 24 RCT per un totale di 9.920 pz. riportavano i dati di mortalità: RR complessivo 1,01 (95% CI da 0,93 a 1,10). Rimuovendo gli studi di Boldt i risultati sono rima-sti invariati. Escludendo gli studi di scarsa qualità rispetto alla esplicitazione della allocazione al trattamento (1 RCT 52 pz) l’RR complessivo era 1,00 (95% CI 0,92-1,09). Per quanto riguarda il confronto idrossietilamido vs cristalloidi: 25 RCT per un totale di 9.147 pz : RR complessivo 1,10 (95% CI da 1,02 a 1,19). Rimuovendo gli studi di Boldt, i risultati sono rimasti invariati. Per quanto riguarda il confronto poligeline vs cristalloidi: 11 RCT per un totale di 506 pz : RR complessivo 0,91 (95% CI da 0,49 a 1,72). Rimuovendo gli studi di Boldt, i risultati sono rimasti invariati.

Per quanto riguarda il confronto destrani vs cristalloidi: 9 RCT per un totale di 834 pz : RR complessivo 1,24 (95% CI da 0,94 a 1,65). Per quanto riguarda il confronto colloidi in cristalloidi ipertonici vs cristalloidi: 1 RCT su 14 pz ha valutato l’albumina in soluzione salina ipertonica vs un cri-stalloide isotonico : RR 0,50 (95% CI da 0,06 a 4,33). 1 RCT ha confrontato HES 130/0,4 al 6% in fisiologica ipertonica con Ringer lattato: RR 0,25 (95% CI 0,03-2,15). 9 RCT su 1.879 pz ha valutato un destrano in soluzione salina ipertonica vs un cristalloide ipertonico : RR complessivo 0,91 (95% CI 0,79 a 1,06) Per quanto riguarda il confronto colloidi in soluzione salina isotonica vs cristal-loidi ipertonici: 3 RCT su un totale di 74 pz: nei 2 RCT (totale 36 pz) che hanno valutato polige-lina o HES, non c’è stata alcuna morte; nel terzo RCT (38 pz) che ha valutato albumina/frazione proteica plasmatica ci sono state 3 morti su 19 pz trattati con il colloide vs nessuna su 19 controlli (RR 7,00 95% CI 0,39 a 126,93).

COMMENTO: si tratta dell’ultimo aggiornamento della RS di Perel et al. che si poneva come obiettivo di valutare l’efficacia dei colloidi vs i cristalloidi nel trattamento dell’ipovolemia in pz critici Nella revisione sono stati inclusi anche gli studi più recenti che hanno valutato tali prodotti in qwuesto setting di pazienti, in particolare per quanto riguarda gli HES gli studi 6S e CHEST. Le evidenze provenienti in particolare da tali studi hanno indotto gli autori a modificare le conclusioni della revisione che in base al rapporto costo efficacia sfavorevole dei colloidi vs i cristalloidi non ne considera giustificata la prosecuzione dell’utilizzo nella pratica clinica.

http://www.controlled-trials.com/


pag. 25

N° REFERENZA

BIBLIOGRAFICA

DESCRIZIONE DELLA

REVIEW

OBIETTIVI

DELLA REVIE W

TRATTAMENTO

FARMACOLOGICO



2

Dart AB et al. Hydroxyethyl starch (HES) versus other fluid thera-pies: effects on kidney function. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 1. Art. No.: CD007594. DOI: 10.1002/14651858.CD007594.pub2

Review siste-matica che ha valutato gli effetti di HES sulla funziona-lità renale rispetto ad altri fluidi utilizzati per il tratta-mento dell’ipo-volemia in diverse popo-lazioni di pa-zienti. Sono stati inclusi 34 RCT/quasi-RCT per un totale di 2.607 pazienti. La ricerca bibliografica ha coperto fino a maggio 2009

Valutare gli effetti di HES vs altri plasma expander sulla funzionalità renale quando utilizzati per la prevenzione o nel trattamento dell’i-povolemia. Esiti primari: Numero di pa-

zienti sottoposti a dialisi

Numero di pz con insuff. renale secondo i crite-ri fissati dagli autori degli studi

Numero di pz con nefropatia acuta secondo i criteri RIFLE

Esiti secondari:

Variazione della: - creatinina sierica

- clearance della creatinina

HES vs

altri plasma expan-der (cristalloidi, albumina/frazioni proteiche, destrani)

Sono stati inclusi gli RCT e i quasi-RCT che rispondeva-no ai seguenti criteri: - hanno confrontato un HES vs altri plasma expander per il trattamento o la prevenzione dell’ipovolemia - hanno valutato gli effetti sulla funzionalità renale Sono stati esclusi : -gli studi cross-over con un periodo di wash-out giudicato insufficiente - gli studi che arruolavano pazienti con insufficienza rena-le che ha richiesto emodialisi -gli studi che hanno incluso volontari sani - gli studi che hanno incluso pazienti in trattamento con HES per ridurre la viscosità del sangue (es. pz con ictus, occlusione vena retinica, angina, arteriopatia periferica, perdita dell’udito, complicanze associate alla gravidanza ) Gli studi sono stati individuati mediante ricerca condotta nei database: Cochrane Renal Group Specialised Regi-ster, Medline, EMBASE, Cochrane Library (CENTRAL) e Controlled Trials metaRegister includendo gli studi pubbli-cati fino al 7 MAGGIO 2009. Sono state, inoltre, vagliate tutte le referenze bibliografi-che degli studi reperiti . Gli autori hanno valutato la qualità metodologica degli studi indipendentemente tra loro. Sono state condotte analisi per sottogruppi che hanno tenuto conto della condizione che aveva richiesto l’uso di un plasma expander.

Esiti primari: Il rischio di insufficienza renale è risultato significativamente più elevato con HES: RR complessivo di insufficienza renale secondo i criteri fissati dagli autori degli studi 1,50 (95% CI da 1,20 a 1,87; 1.199 pz) Il rischio di essere sottoposti a dialisi è risultato significativamente più elevato con HES vs altri fluidi: RR 1,38 (95% CI da 0,89 a 2,16; 1.236 pz) Il rischio sembra essere più alto:nei pazienti con setticemia vs gli altri pazienti (es. traumatizzati, chirurgici), ma questi pazienti erano numericamente inferiori e hanno avuto meno eventi, pertanto la differenza potrebbe essere legata al fatto che gli studi che li hanno arruolati non avevano un’adeguata potenza statistica.


pag. 26

N° REFERENZA

BIBLIOGRAFICA

DESCRIZIONE DELLA

REVIEW

OBIETTIVI

DELLA REVIE W

TRATTAMENTO

FARMACOLOGICO



3

Bunn F, Trivedi D. Colloid solu-tions for fluid resuscitation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 7. Art. No.: CD001319. DOI: 10.1002/14651858.CD001319.pub5.

Review sistema-tica che ha valu-tato gli effetti di diverse soluzioni di colloidi in pa-zienti che neces-sitavano di un rimpiazzo volemi-co.

La revisione pren-de in esame RCT che hanno effet-tuato confronti diretti tra colloidi diversi, ad inte-grazione di 2 precedenti RS che hanno con-frontato i colloidi con i cristalloidi (Perel 2012) e con l’albumina umana (Roberts 2011)

Sono stati inclusi 86 RCT per un totale di 5.484 pz. La ricerca biblio-grafica ha coper-to fino al 1 dicem-bre 2011.

Valutare l’effetto sulla mortalità di diverse soluzioni di colloidi in pazienti critici e chirurgici che necessitano rimpiazzo vole-mico, esaminan-do i confronti diretti tra le soluzioni di colloidi. Esiti primari: - mortalità per tutte le cause al termine dello studio

Esiti secondari: -frequenza di reazioni avver-se, allergiche o shock anafilatti-co - quantità di sangue (intero o emazie) trasfuso

Confronto diretto fra colloidi, naturali e di sintesi

Valutati: Albumina/frazioni proteiche pla-smatiche (PPF) vs HES poligeline destrano 70

PoligeIine

vs

HES destrano 70

HES Vs Destrano 70

Sono stati inclusi tutti gli RCT e i quasi-RCT che rispondevano ai seguenti criteri: - hanno valutato la mortalità - hanno arruolato pazienti critici o chirurgici che necessitavano di rimpiazzo volemico o manteni-mento della pressione osmotica Sono stati esclusi gli studi in cui i fluidi sono stati somministrati: per ottenere l’emodiluizione o l’espansione del volume circolante in previsione di un intervento chirugico durante il plasma exchange per il priming dei circuiti extracorporei in seguito a paracentesi. Gli studi sono stati individuati mediante ricerca condotta nei database: Cochrane Injuries Group trias Register, Medline, Embase, National Re-search Register, Cochrane Library (CENTRAL) e Zetoc, includendo gli studi pubblicati fino al 23 marzo 2007. Sono state, inoltre, vagliate tutte le referenze bibliografiche degli studi reperiti, sono state con-tattate le ditte produttrici per reperire informazioni aggiuntive e ulteriori trias sono stati identificati utilizzando le precedenti review che confrontava-no colloidi vs cristalloidi. E’ stato anche utilizzato il Medical Editor’s Trial Amnesty per reperire gli studi non pubblicati. Un autore si è occupato di esaminare la ricerca bibliografica, mentre gli altri due autori hanno estratto i dati in maniera indipendente (metodo di allocazione, n di partecipanti, outcomes).

Esiti primari: Non sono state dimostrate differenze tra i colloidi confrontati in termini di efficacia e sicurezza. Molti confronti erano fatti su piccoli numeri di pazienti. Per quanto riguarda il confronto Albumina o PPF vs HES: 25 studi per un totale di 1234 pz riportavano i dati di mortalità: RR complessi-vo1,14 (95% CI da 0,91 a 1,43) Per quanto riguarda il confronto Albumina o PPF vs poligeline: 7 studi per un totale di 636 pz riportavano i dati di mortalità: RR complessivo 0,97 (95% CI da 0,68 a 1,39) Per quanto riguarda il confronto Albumina o PPF vs destrani: 4 studi per un totale di 360 pz riportavano i dati di mortalità: RR complessivo 3,75 (95% CI da 0,42 a 33,09) Per quanto riguarda il confronto Poligelina vs HES: 18 studi per un totale di 1337 pz riportavano i dati di mortalità: RR complessi-vo 1,00 (95% CI da 0,80 a 1,25) Per quanto riguarda il confronto Poligelina vs Destrano: 2 studi per un totale di 42 pz riportavano i dati di mortalità, ma non è stato possibile stimare il RR. Esiti secondari: Reazioni avverse: Sono state valutate in 19 studi ma non se ne sono verificate. Quantità di sangue trasfuso: 37 studi hanno valutato il quantitativo di sangue trasfuso, ma questo dato è stato riportato in maniera non omogenea negli studi e pertanto gli autori della revisione non hanno potuto effettuare una valutazione quantitativa.


pag. 27

N° REFERENZA

BIBLIOGRAFICA

DESCRIZIONE DELLA

REVIEW

OBIETTIVI

DELLA REVIE W

TRATTAMENTO

FARMACOLOGICO



4

Groeneveld AB et al. Update on the comparative safety of col-loids: a sys-tematic review of clinical trials. Ann Surg 2011; 253:470-83.

Review siste-matica che ha valutato la sicurezza d’uso dei colloidi (HES poligeline, destrani albu-mine).

Sono stati inclusi 42 RCT, 8 studi di coor-te, 7 studi non randomizzati, 7 metanalisi, 4 revisioni siste-matiche e 1 studio di farma-covigilanza. La ricerca bibliografica ha coperto dal 2002.

Fare il punto sulla sicurezza dei colloidi (HES, poligeline, destrani e albu-mina) in diversi tipi di pz che necessitano di rimpiazzo vole-mico. Esiti valutati: mortalità morbilità effetti sulla coa-

gulazione nefropatia acuta edema ipoalbuminemia prurito reazioni anafilat-

toidi

Confronto diretto fra colloidi

Sono stati inclusi tutti gli studi che rispon-devano ai seguenti criteri: - sono stati pubblicati dal 2002 - hanno arruolato pazienti critici, chirurgici che necessitavano di rimpiazzo volemico o con epatopatie che necessitavano di correzione dell’ipoalbuminemia Sono stati esclusi gli studi in cui i fluidi sono stati somministrati: per ottenere l’emodiluizione o l’espansio-ne del volume circolante in soggetti euvo-lemici durante il plasma exchange nel trattamento della sindrome da ipersti-molazione ovarica. Gli studi sono stati individuati mediante ricerca condotta nei database: Medline, Embase, Cochrane Library, Clinical-Trials.gov, nei siti web di FDA ed EMA, delle ditte che producono plasma expan-der, utilizzando Google e nei database di abstract congressuali ndi chirurgia, ane-stesia, terapia intensiva, epatologia. Due autori hanno esaminato la ricerca bibliografica, ed estratto i dati in maniera indipendente.

I risultati della revisione che non consentono la esecuzione di una metanalisi in quanto estremamente eterogenei, debbono essere letti rispetto al quesito che ci si pone andando ad analizzare gli studi relativi alla casistica che ci si prefigge di valutare.


pag. 28

N°

REFERENZA BIBLIOGRAFICA

DESCRIZIONE DELLA REVIEW

OBIETTIVI DELLA REVIE W

TRATTAMENTO FARMACOLOGICO

CRITERI PER LA SELEZIONE DEGLI STUDI

RISULTATI

5

Zarychanski R et al. Renal out-comes and mortality fol-lowing hydrox-yethyl starch resuscitation of critically ill patients: sys-tematic review and meta-analysis of randomized trials. Open Medicine 2009;3(4):e196–209.

Review sistema-tica che ha valu-tato gli effetti delle soluzioni di idrossietilamidi (HES) sulla fun-zionalità renale e sulla mortalità in pazienti critici che richiedono un rimpiazzo volemico.

Sono stati inclusi 22 RCT, , condotti su un totale di 1.865 pazienti, di cui: - 8 hanno arruola-to pazienti con sepsi, sepsi gra-ve, shock settico e nessun paziente con trauma - 6 pazienti con trauma - 5 pazienti con trauma o sepsi - 1 pazienti con shock ipovolemico - 1 non riportava la tipologia di paziente critico arruolata La ricerca biblio-grafica ha coper-to dal 1950 al 2008.

Fare il punto sulla sicurezza dei colloidi (HES, poligeli-ne, destrani e albumina) in diversi tipi di pz che necessita-no di rimpiazzo volemico. Esito prima-rio:

- frequenza di nefropatie acute Esiti seconda-ri: - mortalità - durata della ventilazione meccanica - durata della permanenza in UTI - reazioni aller-giche - sanguina-menti e trasfu-sione di ema-zie

HES vs

albumina 20%

HES vs

albumina 5%

HES vs

poligeline

HES vs

destrano

HES vs

cristalloidi

Sono stati inclusi gli RCT che rispondevano ai seguenti criteri: hanno arruolato pazienti dai 18 anni in su, ricoverati in UTI o in Pronto

Soccorso con indicazione alla fluido terapia (ipovolemia, ipotensio-ne, indicatori delle pressioni di precarico e di riempimento non ade-guati)

hanno confrontato HES con cristalloidi, albumina poligeline, destrani Sono stati esclusi gli studi:

crossover di confronto con sangue che hanno valutato le soluzioni di HES in chirurgia elettiva o per l’emodi-

luizioe acuta normovolemica Gli RCT sono stati individuati mediante ricerca condotta dagli autori nei database elettronici: MEDLINE (dal 1950 alla seconda settimana di agosto 2007), EMBASE (dal 1980 alla 33ma settimana del 2007), Cochrane Cen-tral Registry of Controlled Trials (fino a ¾ del 2007). E’ stata ripetuta ed aggiornata al 2008 da un documentarista esperto dell’Ottawa Hospital che ha affinato la ricerca. E’ stato inoltre, consultato lo SCOPUS database al fine di poter includere eventuali studi non reperiti con la precedente ricerca. Sono stati consultati il UK National Research Register, l’Australian New Zealand Clinical Trials Registry e il ClinicalTrials.gov database al fine di reperire eventuali studi in progress o pianificati. Sono stati utilizzati i motori di ricerca Scientific and Technical Information Network e Google Scholar per identificare la letteratura grigia rilevante ai fini della revisione. Sempre al fine di reperire gli studi che hanno valutato gli HES per la correzione della volemia, sono state contattate le ditte produttrici di HES Sono stati, inoltre, valutati gli abstracts e i conference proceedings della European Society of Intensive Care Medicine, dell’International Symposium on Inten-sive Care Medicine, della Society of Critical Care Medicine, dell’American College of Chest Physicians, dell’American Thoracic Society, dell’American Society of Anesthesiologists, della Canadian Anesthesiologists’ Society, dell’nternational Anaesthesia Research Society e dell’American Associa-tion for the Surgery of Trauma dal 2002 al 2007. E’ stata anche valutata la bibliografia degli studi inclusi en delle revisioni ritenute rilevanti sempre al fine di includere eventuali studi non reperiti con la ricerca nei database elettronici. Le diverse soluzioni di HES sono state analizzate separatamente sulla base della letteratura reperita. Due autori hanno esaminato la ricerca bibliografica, e la qualità metodo-logica degli studi in maniera indipendente.

Esito primario:4 RCT (749 pz) hanno valutato come esito la frequenza di dialisi, di cui 3 condotti su pz con sepsi grave o shock settico): OR complessivo per dialisi per HES (esa, penta e tetra) vs trattamento di confronto (Ringer lattato, poligelina, fisiologica) pari a 1,90 (95% CI 1,22 a 2,96). OR complessivo per i 3 studi nella sepsi: 1,82 (95% CI 1,27-2,61). Nello studio condotto in pz trapiantati di rene, l’OR per la dialisi con HES vs poligelina era di 9,5 (95% CI 1,09-82,72) Esiti secondari: Mortalità: esito riportato in 17 dei 22 RCT inclusi nella revi-sione sistematica (totale: 1.657 pazienti). OR complessivo per HES vs fluido di confronto 1,07 (95% CI 0,85-1,34). 6 RCT hanno arruolato pazienti con sepsi grave/shock settico (totale 782 pazienti): OR per HES vs fluido di confronto 1,23 (95% CI 0,92-1,64) 4 RCT hanno arruolato pazienti critici con trauma (totale 294 pazienti): OR per HES vs fluido di confronto 1,52 (95% CI 0,48-4,75) 5 RCT hanno arruolato pazienti con trauma o sepsi (totale 532 pazienti): OR per HES vs fluido di confronto 0,82 (95% CI 0,55-1,21) Non sono risultate differenze significative negli OR di mortali-tà relativamente a:

durata dello studio tipo di HES impiegato (tetra, penta, esa o epta) tipo di fluido di confronto (un cristalloide, una poligelina, albu-

mina al 5% o al 20%) Durata della ventilazione meccanica: simile al trattamento di confronto nei 3 studi che hanno valutato questo esito Permanenza in UTI: simile tra HES e controllo nei 4 studi condotti nei pazienti con shock settico. Nello studio su pazienti con lesioni acute traumatiche che ha valutato tetra HES vs poligelina la durata della permanenza in UTI è stata significativamente inferiore nei pz trattati con tetra HES (8,8 ± 3,3 gg vs 11,1 ± 3,4). Safety: nessuna reazione allergica/anafilattica nei 3 RCT (211 pazienti) che hanno riportatoil dato.

COMMENTO: gli stessi autori riportano che la maggior parte degli studi inclusi sono di piccole dimensioni, e scarsa qualità metodologica. I criteri di eleggibilità per la fluido terapia erano estremamente diversi e non sempre esplicitati. Sempre secondo gli autori, la scarsità ed eterogeneità dei risultati relativamente a coagulopatie/sanguinamenti/necessità di trasfusioni hanno impedito di poter trarre conclusioni su questi esiti. Inoltre, va tenuto in debito conto il fatto che l’editor della rivista che ha pubblicato la revisione ha avvertito di considerare le conclusioni con la dovuta cautela in quanto molti degli studi inclusi sono stati condotti da Boldt e colleghi, attualmente oggetto di indagine da parte del Rheinland State Medical Board, l’ente preposto al controllo del rispetto dei principi etici della ricerca, per scorrettezze quali: mancata compilazione del consenso informato da parte dei pazienti, violazioni del protocollo e manipolazione dei dati.


pag. 29

N° REFERENZA

BIBLIOGRAFICA

DESCRIZIONE DELLA REVIEW

OBIETTIVI

DELLA REVIE W

TRATTAMENTO

FARMACOLOGICO



6

Hartog CS et al. A systemat-ic review of third genera-tion hydroxy-ethyl starch (HES 130/0,4) in resuscita-tion: safety not adequately addressed. Anesth Analg 2011; 112:635-45.

Review sistematica che ha valutato la qualità metodologi-ca degli studi che hanno valutato l’uso del tetra HES 130 kDa nell’espansione volemica.

Sono stati inclusi 56 RCT, condotti in pazienti con ipovole-mia acuta, di cui 45 condotti in pazienti sottoposti a chirurgia elettiva, 1 in chirur-gia addominale in emergenza, 2 in pazienti con sepsi grave, 1 con ustioni e 7 nel preload o nella emodiluizione acuta in pazienti normovolemici prima della chirurgia o dell’anestesia spina-le / epidurale per parto cesareo o prostatectomia trans uretrale. La ricerca bibliogra-fica ha coperto dal 1997 al 15 marzo 2010.

L’obiettivo primario era quello di valutare la qualità metodologica degli studi che hanno valutato HES 130/0,4 per determinare se dimostrano la sicurezza di questo farmaco. L’obiettivo secondario era di determinare il rapporto volumico tra cristalloidi e colloidi in chirurgia. Esiti valutati: qualità metodologica

(sono stati considerati: condizione clinica, dimensione del cam-pione, tipologia del plasma expander di confronto, volumi infusi, gestione dell’in-fusione, esiti riportati, durata degli studi, rischio di bias (Jadad score), sponsor, regi-strazione del trial, numero di centri coin-volti.

Esiti di sicurezza: coa-gulopatie, compromis-sione della funzione renale, prurito, deposi-zione tissutale, mortali-tà.

Confronto fra: HES 130/0,4

vs

altri HES: 200/0,5 al 6%, 670/0,7 al 6% e al 6%

bilanciato, 200/0,6 al 6%, 130/0,4 al 6% bilancia-

to, 130/0,4 al 6% derivato

dalla patata, 130/0,4 in Ringer

acetato

derivati della gelatina

destrani

cristalloidi fisiologica e Ringer

albumina

soluzioni al 4%, al 5% e al 20%

altri fluidi

sodio cloruro al 7,5% e plasma

Sono stati inclusi gli RCT condotti in pazienti adulti che hanno valutato HES 130/0,4 rispetto ad altri fluidi per la prevenzione / trattamento dell’ipovolemia acuta in pazienti chirurgici (chirurgia elettiva / in emergenza) e critici. Sono stati esclusi gli studi che hanno valutato l’uso di HES: - nell’emodiluizione per la perdita dell’udito idiopatica, - nella sindrome da iperstimolazione ovarica, - nell’ictus acuto onei traumi cerebrali, - nell’cclusione della vena centrale della retina, - nella cheto acidosi diabetica, - nell’ipertensione associata alla gravidanza, - nel supporto epatico artificiale extracorporeo - in volontari normovolemici, neonati e bambini. Sono stati, inoltre, esclusi gli studi cross-over e gli studi pubblicati in giapponese (sono stati, invece, inclusi gli studi in lingua inglese, tedesca, francese, spagnola cinese e russa). La ricerca bibliografica è stata condotta nei database: Medline, Embase, Cochrane Library. Inoltre, gli autori hanno ricercato gli RCT presenti all’interno delle revisioni e il loro archivio personale. Un autore ha esaminato la ricerca bibliografica per identifi-care gli articoli di potenziale interesse. Due autori hanno esaminato gli articoli in esteso in modo indipendente; eventuali disaccordi sono stati risolti con la discussione. In caso di pubblicazioni doppie ne è stata considerata la versione più completa.

Qualità metodologica degli studi inclusi nella revi-sione: Jadad score medio pari a 2,42 ± 1,03 per tutti gli RCT in chirurgia elettiva (45 degli studi inclusi) e a 2,26 ± 0,75 negli RCtTin cardiochirurgia e chirurgia dell’aorta addominale (23 degli studi inclusi) [il punteggio massi-mo del Jadad score è 5]. Numero medio dei pazienti arruolati nel braccio trattato con HES 130/0,4: 25 (range da 10 a 90) negli RCT in chirurgia. Durata media del trattamento: 12 ore (range da 0,5 a 144 ore). Volume medio infuso di HES 130/0,4: 2.465 ml (range da 328 a 6.229 ml). Esiti valutati: in 37 studi veniva valutato un esito pri-mario (in 10 un parametro coagulativo; in 6 di funzionali-tà renale). Esiti di sicurezza: Mortalità: in uno degli studi in pazienti con sepsi grave, la mortalità a 28 giorni è stata pari al 18% e non signifi-cativamente diversa nei pazienti trattati con HES 130/0,4 o albumina 20%. In uno studio in chirurgia addominale in emergenza, la mortalità a 30 giorni è stata di 1 paziente su 14 con HES 130/0,4 al 6% vs 2/15 con sodio cloruro al 7,5%. Prurito:segnalato in 2 studi in pazienti chirurgici a 15 e 30 giorni, senza differenze rispetto al fluido di confronto.

COMMENTO: gli studi inclusi nella revisione sono di piccole dimensioni e breve durata, ed eterogenei tra loro. Pertanto, secondo gli stessi autori della revisione non permettono di trarre alcuna conclusione in merito alla sicurezza di HES 130/0,4.


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N° REFERENZA

BIBLIOGRAFICA

DESCRIZIONE DELLO

STUDIO OBIETTIVI

DELLO STUDIO

TRATTAMENTO

FARMACOLOGICO CARATTERISTICHE DEI PAZIENTI ARRUOLATI RISULTATI

7

Brunkhorst FM et al. Intensive insulin therapy and pen-tastarch in severe sepsis. NEJM 2008; 358:125-39.

RCT, multicentrico, in aperto, di supe-riorità (studio VI-SEP). Lo studio ha con-frontato la terapia insulinica intensiva con la tradizionale e il pentaHES con la soluzione di Ringer lattato in pazienti con sepsi grave / shock settico rico-verati in UTI.

Valutare sicurezza ed efficacia della terapia intensiva con insulina rispetto a quella conven-zionale e la sicurezza ed efficacia di HES (pentamido) rispetto a Ringer lattato in pazienti con sepsi grave / shock settico. Esiti valutati: primari:

mortalità e morbilità per tutte le cause a 28 giorni

secondari: frequenza di insufficienza renale acuta; tempo alla stabilizzazione emodina-mica, frequenza di impie-go di farmaci vasoattivi, punteggio medio sulla sottoscala SOFA, neces-sità di trasfusioni, durata della ventilazione mecca-nica e della permanenza in UTI, mortalità a 90 giorni. Esiti di sicurezza: frequenza di ipoglicemie gravi, event avversi.

I pazienti vengono rando-mizzati secondo uno schema 2 a 2 a ricevere: insulina: terapia convenzionale: 50 UI di insulina rapida in 50 ml di fisiologica in pompa, iniziando l’infusione per livelli di glucosio > 200 mg/dl e aggiustando la velocità per mantenere la glicemia tra 180 mg/dl e 200 mg/dl

vs terapia intensiva: 50 UI di insulina rapida in 50 ml di fisiologica in pompa, iniziando l’infusio-ne per livelli di glucosio > 110 mg/dl e aggiustando la velocità per mantenete l’euglicemia

HES 200/0,5 vs

Ringer lattato

Arruolati e valutati 537 pazienti ricoverati in UTI per sepsi grave / shock settico.

Criteri di inclusione: età pari ad almeno 18 anni, insor-genza della sindrome settica da meno di 24 ore prima del ricovero in UTI o da non più di 12 ore se la sindrome è insorta in UTI. Criteri di esclusione: trattamento con più di 1.000 ml di HES prima della randomizzazione.

Dopo la prima analisi ad interim, conodotta all’arruola-mento dei primi 488 pazienti, la terapia intensiva con insulina viene terminata precocemente per eccesso di episodi ipoglicemici (12,1% dei pazienti trattati con terapia intensiva vs 2,1% con la terapia convenzionale). Nella seconda analisi ad interim, il trattamento con HES 200/0,5 risulta associato ad un rischio signifi-cativamente più elevato rispetto a Ringer lattato di insufficienza renale acuta (34,9% dei pazienti vs 22,8%, p=0,002) e si evidenzia inoltre una tendenza che indica un rischio più elevato di mortalità a 90 giorni (41,0% vs 33,9%, p=0,09) Per tale motivo lo studio viene interrotto prematura-mente.

COMMENTO: si tratta dello studio di più ampie dimensioni tra quelli che hanno valutato il rischio di nefropatia acuta associata all’uso di pentastarch in pazienti critici che hanno necessitato di espansione volemica. Le criti-che mosse allo studio riguardano, tuttavia, il fatto che l’obiettivo principale era quello di valutare l’efficacia della terapia insulinica intensiva vs la standard in termini di mortalità e morbilità. L’obiettivo sulla funzione renale era solo secondario. Inoltre, a causa di un eccesso di ipoglicemie il braccio trattato con insulina in modo intensivo è stato precocemente sospeso; lo studio peraltro non è stato mai terminato per una tendenza all’eccesso di mortalità nel gruppo trattato con pentastarch. Tutto ciò può aver inciso sulla valutazione finale.


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N° REFERENZA

BIBLIOGRAFICA

DESCRIZIONE DELLA

REVIEW OBIETTIVI

DELLA REVIE W

TRATTAMENTO

FARMACOLOGICO



8

Wiedermann CJ et al. Hy-peroncotic colloids and acute kidney injury: a meta-analysis of randomized trials. Crit Care 2010; 14:R191.

Review sistematica con metanalisi che ha valutato se le soluzioni iperoncoti-che di colloidi (albumina e pentastarch) comportano un rischio aumentato di nefropatia acuta quando utilizzate nella prevenzio-ne/trattamento dell’ipovo-lemia.

Sono stati inclusi 11 RCT, condotti su un totale di 1.220 pazienti, di cui 2 in cieco, 2 in aperto. Nei rimanenti la cecità non era dichiarata. Le modalità di allocazione al trattamento erano adeguate in 5 studi e non erano specificate negli altri 6. Le indicazioni all’e-spansione volemica erano rappresentate da: tratta-mento delle asciti, in ag-giunta alla paracentesi (3 RCT) o a diuretici (1 RCT), chirurgia (3 RCT), sepsi (2 RCT) peritonite batterica spontanea (2 RCT).

La ricerca bibliografica è stata condotta tra aprile e luglio 2010.

L’obiettivo della metana-lisi era di valutare se le soluzioni di colloidi iperoncotiche sono di per sé causa di un incremento del rischio di danno renale acuto. Esiti valutati: primario: effetti delle

soluzioni iperoncotiche di albumina (20% e 25%) e pentastarch (10%) utilizzate per la prevenzione/correzione dell’ipovole-mia in termini di au-mento del rischio di nefropatia acuta rispet-to ai cristalloidi o alle soluzioni ipooncotiche di albumina (4% o 5%) o a nessun fluido

secondario: mortalità

Confronto fra: albumina (soluzioni al 20% e 25%) vs fisiologica nessun plasma expan-der (7 RCT)

pentastarch al 10% vs

albumina 5% Ringer lattato Fisiologica Nessun plasma expan-der (4 RCT, di cui 2 in pz chirurgici e 2 in pazien-ti con sepsi grave / shock settico)

Sono stati inclusi gli RCT a gruppi paralleli che hanno valutato la frequenza di nefropatie acute associate all’uso di soluzioni iperoncotiche di albumina (20% - 25%) o pentastarch (10%) nella prevenzione/trattamento dell’ipovolemia. Il controllo poteva essere rappresentato da un cristal-loide, una soluzione iponcotica di albumina (4% - 5%) o nessun fluido, mentre sono stati esclusi gli studi in cui: - il trattamento di confronto era diverso da un fluido. - venivano confrontati 2 fluidi iperoncotici - il trattamento di confronto era una soluzione isoncoti-ca di HES al 6% Sono stati inoltre esclusi gli RCT che hanno valutato l’uso di colloidi iperoncotici nel priming dei circuiti per l’extracorporea in cardiochirurgia. La ricerca bibliografica è stata effettuata nelle banche dati Medline, Embase, Cochrane Library, Clinical-Trials.gov e nei database di abstract congressuali dei maggiori congressi di chirurgia, anestesia, terapia intensiva ed epatologia. Sono, inoltre, state prese in esame le bibliografie dei principali RCT e revisioni e sono state contattate le ditte produttrici. Tutti gli autori sono stati coinvolti nella scelta degli studi da includere nella revisione e i disaccordi sono stati risolti mediante discussione.

La diagnosi di nefropatia acuta è stata effettuata sulla base della creatininemia o dell’azotemia (aumento ≥50% dei livelli) in 4 RCT. In 3 RCT è stato utilizzato come criterio il ricorso alla dialisi, nei rimanenti 4 sono stati utilizzati altri criteri oppure questi non sono stati specificati. Nel complesso 199 pazienti hanno sviluppato una nefropatia acuta sui 1.220 arruolati (16% dei pz). L’esito primario è stato valutato separatamente per albumina e pentastarch. Per quanto riguarda la soluzione iperoncotica di pentastarch al 10%, si è associata ad un rischio significativamente aumentato di nefropatia acuta: l’OR complessivo vs il trattamento di confronto era di 1,92 (95% CI da 1,31 a 2,81). Anche il dato relativo alla mortalità è stato riporta-to separatamente per i 2 colloidi valutati. Per quanto riguarda la soluzione iperoncotica di pentastarch al 10%, si è associata ad un rischio significativamente aumentato di mortalità: OR 1,41 (95% CI da 1,01 a 1,96). Il confronto con albumina non viene riportato in quanto non è oggetto della presente valutazione.

COMMENTO: Nell’ambito della metanalisi, lo studio di Brunkhorst FM et al del 2008 (Ref. 7 tabulata) rappresenta di gran lunga il più grande, avendo arruolato oltre 500 pazienti ed è quello che ha, di conseguenza, il peso maggiore. Per quanto riguarda i limiti dello studio si fa riferimento al Commento alla Ref. 7. La diagnosi di nefropatia acuta ha utilizzato criteri non omogenei, in alcuni studi gli stessi non sono stati, inoltre, specifi-cati. Non si può quindi affermare che le conclusioni della revisione siano da considerare definitive. Permane di conseguenza la valutazione di un rapporto rischio/beneficio dubbio.


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N° REFERENZA

BIBLIOGRAFICA

DESCRIZIONE DELLO

STUDIO OBIETTIVI

DELLO STUDIO MODALITÀ DI RACCOLTA DEI DATI

CRITERI UTILIZZATI PER L’ANALISI DEI DATI RACCOLTI

RISULTATI

9

Finfer S et al. Resuscitation fluid use in critically ill adults: an international cross-sectional study in 391 intensive care units.Critical Care 2010, 14:R185.

Studio osservazio-nale cross sectional internazionale. Lo studio ha coin-volto 391 UTI in 25 Paesi (europei ed extraeuropei). La finalità era di descrivere la tipolo-gia di fluidi impiegati nell’espansione volemica in pazienti ricoverati in terapia intensiva. I dati sono stati raccolti in un giorno prefissato, scelto tra quelli proposti dagli autori (18 – 25 aprile 2007, 16 maggio, 20 giugno, o 11 luglio 2007) dalle singole UTI in base a considera-zioni legate alla logistica locale. Per la raccolta dati è stato utilizzato un form standard.

Valutare la tipologia di fluidi utilizzati nell’espansione della volemia e i fattori che ne influenzano la scelta da parte dei clinici.

Per la raccolta dei dati è stato utilizzato un questionario standard contenente le se-guenti informazioni: dati del paziente:

sesso età data del ricovero in UTI U.O. di provenienza diagnosi prescrizione di plasma expander /

derivati del sangue mortalità / dimissione a 28 giorni dal

ricovero in UTI

nei pazienti trattati con plasma expander/sangue sono, inoltre stati raccolti i seguenti dati:

a. peso b. APACHE II score c. presenza di trauma come diagnosi primaria di ricovero in UTI d. presenza di trauma cranico, sepsi grave, sindrome da distress respirato-ria acuta e. tipo di fluido e volume infuso f. componente cardiovascolare e respi-ratoria del SOFA score g. parametri clinici (pressione arteriosa media, frequenza cardiaca, pressione venosa centrale h. parametri di laboratorio (livelli di: emoglobina, creatinina, bilirubina, lattato e albumina) i. output urinario e totale nell’ora pre-cedente k. ricorso alla dialisi e alla ventilazione meccanica j. medico prescrittore

Criteri di esclusione: sono stati esclusi dall’analisi i pazienti con età inferiore a 16 anni. Definizione di episodio di “fluid resuscitation”: sommini-strazione della durata di 1 ora di un cristalloide o un colloide in bolo; infusione di un cristalloide alla velocità di almeno 5 ml/kg/hr; infusione continua di un colloide (qualunque dosaggio); infusione di sangue intero, ema-zie, plasma fresco congelato o piastrine (qualunque volume). Sono stati valutati: - numero di fluidi somministrati per singolo episodio di fluid resuscitation - frequenza di utilizzo delle varie tipologie di plasma expander (ovvero, colloidi, cristalloidi, sangue e derivati) - associazione tra le caratteristi-che demografiche e cliniche dei pazienti e la tipologia di fluido somministrato

Sono stati inclusi nell’analisi 5.274 pazienti. Complessivamente, al 37,4% di loro è stato somministrato un plasma expander / derivato del sangue nel giorno test; la percentuale saliva, rispettivamente, al 55% e al 40% nei pazienti valutati nel giorno 0 e 1 del ricovero in UTI. Il 43,4% dei pazienti trattati con fluidi ha ricevuto una sola ora di infusione mentre il 25,3% e il 31,3%, rispettivamente, 2 ore e almeno 3 ore separate tra loro. Tipologia di plasma expander utilizzato e frequenza d’u-so: Complessivamente è stato somministrato un cristalloide nel 33% degli episodi di fluid resuscitation, un colloide nel 48% e un derivato del sangue nel 28%. La percentuale di utilizzo delle diverse tipologie di fluidi è stata variabile tra i vari Paesi: - tra il 9% e il 58% per i cristalloidi - tra il 13% e il 76% per i colloidi - tra il 18% e il 42% per sangue e derivati Per quanto riguarda la tipologia di colloide utilizzato: - i derivati dell’amido sono stati somministrati nel 44% degli episodi di fluid resuscitation - l’albumina nel 30% - i derivati della gelatina nel 25% - i destrani nel 3% Indicazioni all’uso di cristalloidi e colloidi: le principali sono state ipoperfusione e bassa portata cardia-ca (44,6% dei casi), correzione di anomalie dei segni vitali in assenza di ipoperfusione /bassa portata cardiaca (34,8%). Fattori che ne hanno influenzato l’uso: Dopo aggiustamento per le caratteristiche del paziente e del prescrittore, la tipologia di fludi prescritti è risultata fortemente variabile tra i Paesi che hanno partecipato allo studio.


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N° REFERENZA

BIBLIOGRAFICA

DESCRIZIONE DELLO

STUDIO

OBIETTIVI

DELLO STUDIO MODALITÀ DI RACCOLTA DEI DATI

CRITERI UTILIZZATI PER L’ANALI-

SI DEI DATI RACCOLTI RISULTATI

10

Miletin MS et al. Influences on physicians’ choices of intravenous colloids. Inten-sive Care Med 2002; 28:917–24.

Studio osservazio-nale. Lo studio ha utiliz-zato come stru-mento per la rac-colta dati un que-stionartio apposi-tamente elaborato ed è consistito di 2 parti: sviluppo del que-stionario campionamento della popolazione oggetto dello studio Lo studio si è svolto tra marzo 1998 e maggio 1999.

Caratterizzare la tipologia di medi-co che prescrive i colloidi ev e individuare i fattori che deter-minano la scelta di utilizzare un colloide.

Per la raccolta dei dati è stato utilizza-to un questionario apposito sviluppato dai valutatori in collaborazione con clinici appartenenti ad aree specialisti-che in cui vengono spesso utilizzati i plasma expander che si è focalizzato su 4 argomenti principali:

conoscenza dei diversi colloidi disponibili in commercio

impiego attuale di colloidi utilizzo di fluidi ev in scenari clinici

specifici fattori che hanno determinato la

scelta del tipo di fluido da somministrare

Il questionario è stato validato dal panel prima di essere distribuito ai medici oggetto dello studio. Il questionario è stato inviato per posta e ne è stata incoraggiata attivamente la compilazione e restituzione median-te telefonate di follow-up e correspon-sione di un piccolo onorario al suo completamento.

I questionari sono stati elabora-ti, validati e analizzati congiun-tamente al panel rappresentati-vo delle specialità mediche coinvolte maggiormente nella prescrizione di plasma expan-der. Il campionamento ha riguardato clinici operanti negli ospedali della regione dell’Ontario ed ha tenuto conto sia delle specialità mediche in cui l’uso di plasma expander è frequente (medicina d’urgenza, anestesia, chirugia generale, chirurgia cardiovasco-lare, neurochirurgia, ecc.) che di quelle dove l’abitudine all’im-piego è variabile (es. internisti, genericisti e genericisti operanti anche come anestesisti).

Sono stati inviati 364 questionari. Ha risposto il 75% dei clinici interpellati afferenti alle specialità mediche in cui l’uso di plasma expander è frequente e il 67% dei clinici afferenti alle specialità in cui dove l’abitudine all’impiego è variabile. Il tasso complessivo di risposta è stato del 74%. Il 79% dei medici intervistati era occupato in ospedale, in reparti con più di 100 letti per acuti. Uso di plasma expander: il 70% degli intervistati ha risposto di aver utilizzato un cristalloide come plasma expander in almeno il 90% dei casi. Tale percentuale scendeva al 61% tra i clinici che lavoravano in UTI (pazienti adulti e pediatrici). Il 79% dei clinici ha risposto di aver utilizzato un colloide nei precedenti 12 mesi, il 63% aveva utilizzato albumina e il 55% pentastarch. Le ragioni cliniche principali alla base della scelta di utilizzare un colloide erano rappresentate dalle emorragie e dalla modificazione della pressione oncotica. L’albumina e pentastarch sono stati i colloidi principalmente utilizzati, ma non sono state riportate ragioni rilevanti a giustificazione di tale scelta. In particolare, oltre il 50% dei clinici che hanno risposto, ha preferito l’albumina (con o senza un cristalloide) in 5 scenari su 13 (trattamento delle ustioni dopo 24 ore, ipoalbuminemia, edema periferico massivo, paracentesi di grande volume e ascite grave); mentre il pentastarch non ha raggiunto il 50% delle preferenze in nessun scenario. I clinici afferenti alle UTI e in forza in ospedali didattici ha preferito utilizzare in genere il pentastarch rispetto ad albumina: numero di scenari medio in cui è stato usato: 2,2 vs 0,7 per i clinici che lavoravano in altri ospedali. Entrambi i gruppi di clinici hanno utilizzato in modo non significativamente diverso l’albumina (2,5 scenari vs 2,2). I clinici che si occupavano di pazienti pediatrici hanno utilizzato l’albumina in un numero maggiore di scenari rispetto agli altri clinici (5,23 vs 2,24). I clinici che hanno prescritto in misura maggiore i colloidi e in particolare il penta-starch avevano una probabilità maggiore di aver ricevuto la visita di un informato-re della ditta produttrice rispetto a chi li ha prescritti con minor frequenza (per pentastarch in particolare la frequenza è stata rispettivamente del 54% vs 22%, la differenza era significativa).

COMMENTO: in base ai risultati dello studio, la scelta del tipo di plasma expander utilizzato sembra essere legata principalmente a fattori quali: la tipologia di ospedale, fattori pratici legati all’esperienza/facilità d’uso da parte dei clinici, lo scenario clinico e l’influenza del marketing industriale.


pag. 34

N° REFERENZA

BIBLIOGRAFICA

DESCRIZIONE DELLO

STUDIO OBIETTIVI

DELLO STUDIO

TRATTAMENTO


12

Myburgh JA et al. Hydrox-yethyl Starch or Saline for Fluid Resus-citation in Intensive Care. N Engl J Med 2012;367:1901-11.

RCT, multicentrico, in doppio cieco (studio CHEST). Lo studio ha confron-tato il tetraHES 130/0.4 al 6% (Voluven® - ottenuto da amido di mais) con soluzione fisiologica in pz ricoverati in UTI. I pazienti sono stati seguiti fino a 90 gg. dopo la randomizza-zione. Era prevista nel proto-collo dello studio l’ana-lisi dell’esito primario oltre che nella popola-zione complessiva dei pz arruolati anche nei seguenti sottogruppi: presenza/assenza di criteri diagnostici per IR acuta presenza/assenza di sepsi alla randomizza-zione presenza/assenza di trauma con/senza trauma cranico punteggio APACHE II <25 o ≥25 somministrazione/non somministrazione di HES prima della ran-dom izzazione

Valutare efficacia e sicu-rezza di HES 130/0,4 al 6% (Volunven®) rispetto alla fisiologica utilizzati per il carico volemico, in aggiunta alla fluidotera-pia standard in una popo-lazione eterogenea di pazienti adulti ricoverati in UTI. Esiti valutati: primario: mortalità per qualunque causa entro 90 gg. dalla randomizzazione secondari: frequenza di IR acuta a 90gg. (in base al RIFLE score) ricorso alla dialisi frequenza di comparsa di nuove insufficienze d’or-gano (cardiovascolare, respiratoria, coagulativa, epatica) non presenti al baseline durata di ventilazione meccanica e dialisi mortalità causa-specifica terziari: durata della permanenza in UTI durata del ricovero tasso di mortalità durante il ricovero in UTI o in ospedale

Voluven® (3.500 pz; valuta-

ti .3358) vs

Fisologica (3.500 pz; valutati

3.384) al dosaggio massi-mo di 50 ml/kg/die, seguiti dalla som-ministrazione in aperto di fisiologi-ca per il tempo rimanente della giornata. L’infusione dei fluidi in studio era interrotta nel caso il pz sviluppasse la necessità di dialisi.

Arruolati 7.000 pazienti ricoverati in UTI con ne-cessità a giudizio del clinico di espansione vole-mica, di cui 6.742 valutati

Criteri di inclusione: età pari ad almeno 18 anni, ricoverati in UTI e che a giudizio del clinico avevano necessità di espansione volemica. Criteri di esclusione (principali): pz con insufficien-za renale già in dialisi o prossimi alla dialisi, pz trattati con oltre 1.000 ml di HES prima dello screening, pz con evidenze di emorragia intracranica alla TAC.

Caratteristiche pz valutati:

HES Fisiologica

Età media 63,1 62,9 Sesso M 60,5% 60,3% Provenienza: PS Corsia Altra UTI Altro osp.le S.O. chir.emerg. chir. elettiva

27,7% 19,7% 1,6% 9,4%

18,6% 23%

27,6% 19,8% 1,2% 9,1%

18,6% 23,8%

APACHE II mediano 17 17

Sottogruppi predefiniti IR acuta (secondo criteri RIFLE)

36% 36%

sepsi 29,2% 28,4% trauma 8% 7,8% Trauma crani-co 0.8% 0,9%

APACHE II score ≥25 17,9% 18,6%

Trattati con HES prima della rando-mizz.

15,2% 15,1%

Nei primi 4 gg. il gruppo HES riceve un volume signif. minore di fluido vs il gruppo fisiologica (526 ml vs 616 ml) e la maggior parte del volume viene somministrato nelle prime 24 ore. E’ significativamente minore nel gruppo HES anche il quantitativo di fisiologica somministrata in aperto (851 ml vs 1.115 ml). E’, invece, significativamente maggiore nei primi 4 gg. il ricorso a trasfusioni: 78 ml nel gruppo HES vs 60 ml nel gruppo fisiologica. Esito primario. Nessuna differenza significativa tra i 2 bracci: muore entro 90 gg. il 18% dei pz con HES e il 17% con fisiologica (RR 1,06, 95% Ci 0,96-1,18). Non ci sono differenze statisticamen-te significative tra i 2 trattamenti in nessuno dei sottogruppi indivi-duati. Esiti secondari: Ricorso alla dialisi: 7% dei pz con HES vs 5,8% con fisiologica (RR 1,21, 95% CI 1,00-1,45). % pz a rischio dialisi (RIFLE-R): signif. minore con HES (54% dei pz vs 57,3% con fisio, RR 0,94 95% CI 0,90-0,98) % pz a rischio di danno renale (RIFLE-I): signif. minore con HES (34,6% dei pz vs 38% con fisiologica, RR 0,91 95% CI 0,85-0,97) % pz con insufficienza renale (RIFLE-F): nessuna differenza statisticam. signif. tra HES e fisiologica (10,4% pz vs 9,2%; RR 1,12 95% CI 0,97-1,13). Nuove insuff. di organo: le cardiovascolari sono signif. meno frequenti con HES che con fisiologica (36,5% dei pz vs 39,9%; RR0,91 95% CI 0,84-0,99) mentre le epatiche sono signif. più freq. con HES (1,9% vs 1,2%; RR1,56 95% CI 1,03-2,36) No diff. signif nella durata della ventilaz. Meccanica, della dialisi o del ricovero complessiva/in UTI, né nella mortalità causa specifica. Esiti terziari: mortalità in UTI: 11% dei pz con HES vs 10,8% con fisio; NS mortalità entro 28 gg. dalla randomizz: 13,8% dei pz con HES vs 13,1% con fisio; NS mortalità durante il ricovero in ospedale: 14,6% dei pz con HES vs 13,7% con fisio; NS

COMMENTO: nello studio CHEST i pazienti con sepsi rappresentavano circa 1/3 dei pazienti arruolati, a differenza dello studio 6S. Il dato complessivo relativamente ala mortalità è stato che non si sono osservate differenze statisticamente significative tra l’HES da amido di mais e il cristalloide di confronto; tale risultato è stato confermato anche nella analisi nei sottogruppi di pazienti predefiniti nel protocollo dello studio tra cui anche quelli con sepsi. Per quanto riguarda il ricorso alla dialisi , la differenza tra i bracci è risultata al limite della significatività statistica mentre tra ke insufficienze d’organo sono risultate significativamente più frequenti con HES quelle epatice e con la fisiologica quelle cardiovascolari. Nel braccio trattato con HES è stato significativamente maggiore il volume di sangue/derivati trasfusi mentre è stato minore il volume di fisiologica infusa in aperto: ciò semprerebbe confermare una maggior tendenza al sanguinamento nei pazienti critici trattati con HES vs cristalloidi e indicare un maggior effetto volemico del colloide rispetto sempre al cristalloide di confronto. Tale dato non è tuttavia confermato da altri lavori, tra cui lo studio 6S.


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N° REFERENZA

BIBLIOGRAFICA

DESCRIZIONE DELLO STUDIO

OBIETTIVI

DELLO STUDIO

TRATTAMENTO


13

Guidet B et al. Assessment of hemodynamic efficacy and safety of 6% hydroxyeth-ylstarch 130/0.4 vs. 0.9% NaCl fluid replacement in patients with severe sepsis: The CRYST-MAS study. Critical Care 2012 16:R94.

RCT, multicentri-co, in doppio cieco (studio CRYSTMAS; condotto in Fran-cia e Germania). Lo studio ha confrontato il tetraHES 130/0.4 al 6% (Voluven® - ottenuto da amido di mais) con soluzione fisiologica in pz con sepsi grave ricoverati in UTI. I pazienti sono stati seguiti fino a 90 gg. dopo la randomizzazio-ne.

Valutare se si potevano ottenere l’infusione di un minor volume di fluido ed un minor tempo alla stabilizzazione emodinamica ritardata con tetraHES rispetto a fisiologica in pz ricoverati in UTI con sepsi grave. Lo studio si prefiggeva, inoltre, di valutare la frequenza dei potenziali eventi avversi (EA), come la nefropatia, i disturbi della coagulazione e il prurito. Esiti valutati: primario: volume (in ml) di fluido necessario a raggiungere una iniziale stabiliz-zazione emodinamica ritardata (HDS)* secondari: tempo al raggiungimento della HDS volume totale infuso in 4 gg. di permanenza in UTI durata del ricovero in UTI durata della ospedalizzazione AUC del punteggio SOFA dallo screening al giorno 4 _____ *HDS= mantenimento per 4 ore di una PA media ≥65mmHg ed almeno 2 dei seguenti 3 parametri: pressione veno-sa centrale (CVP) tra 8 e 12 mmHg, output urinario > 2ml/kg, saturazione dell’ossigeno venosa centrale ≥70%. Inoltre, nelle 4 ore non era consentito aumentare l’infusione di vasopressori o di farmaci inotropi e poteve essere infuso < 1 l di plasma expander.

Voluven® (100 pz)

vs Fisologica

(96 pz) al dosaggio massimo di 50 ml/kg/die il primo giorno e di 25 ml/kg/die dal 2° giorno al 4°. La durata massima della somministrazione del farmaco in studio è stata di 4 gg. Se in tale arco di tempo era necessaria la sommi-nistrazione di ulteriori fluidi, venivano infusi cristalloidi in emtrambi i bracci, senza limitazioni di volume..

Arruolati e valutati 196 pazienti adulti ricove-rati in UTI con diagnosi di sepsi grave. Criteri di inclusione: età pari ad almeno 18 anni, con diagnosi clinica di sepsi grave che avevano necessità di espansione volemica. Criteri di esclusione (principali): pz con insuf-ficienza renale (crea sierica >3,39 mg/dl, anuria da più di 8 ore nonostante la somministrazione di fluidi, necessità di dialisi); infusione di > 3 l di plasma expander dopo la diagnosi di sepsi grave o shock settico refrattario; pz trattati con noradrenalina o adrenalina ad un dosaggio >0,5 mcg/kg/min o dopamina ad un dosaggio >15 mcg/kg/min al momento dello screening.

Caratteristiche pz:

HES Fisiologica

Età media 65,8 65,9

Sesso M 64% 59%

Provenienza: pz medico pz chirurgico

73% 27%

73% 27%

SOFA medio a screening 7,9 9,1

SAPS II prima della random.

50 53

IR prima dello scree-ning

63,9% 68,4%

Hanno completato i 4 gg. di trattamento l’81% dei pz trattati con HES e l’87% dei pz con fisiologica. Nessuna differenza statisticamente significativa tra i 2 bracci nel numero di pazienti che non hanno raggiunto l’HDS entro 48 ore dalla randomizzazione (12 pz con HES e 10 con fisiologica). Esito primario. E’ stato somministrato un volume significativamente minore di HES vs fisiologica per raggiungere l’HDS (1.379 ml vs 1.709 ml; diff. media -331 ml 95% CI da -640 a -21) Esiti secondari: tempo al raggiungimento della HDS: 11,8 ore con HES vs 11,1 ore con fisiologica, NS volume tot. Infuso in 4 gg.: 2.615 ml con HES vs 2.788 ml con fisiologica, NS durata ricovero: in UTI: 15,4 gg. con HES vs 20,2 gg. con fisiologica; NS totale: 37,7 gg. con HES vs 42,7 gg. con fisiologica; NS SOFA score: in entrambi i bracci il punteggio SOFA si riduce rispetto al baseline e risulta simile (ultimo valore misurato: 5,8 con HES e 6,0 con fisiologica); non ci sono differenze statisticamente significative nell’AUC dal giorno 1 al giorno 4 tra i 2 trattamenti. Mortalità a 28 gg.: 31% dei pz con HES vs 25,3% con fisiologica; NS Mortalità a 90 gg.: 40% dei pz con HES vs 34% con fisiologica; NS Safety: Non si sono osservate differenze statisticamente significative tra HES e fisologica in termini di: frequenza di insufficienza renale acuta frequenza trasfuzioni e volume trasfuso EA: 3% dei pz con HES e 3,1% con fisiologica hanno segnalato la comparsa di prurito; l’11% ed il 16,7% hanno sviluppato infezioni nosocomiali.

COMMENTO: lo studio CRYSTMAS è stato condotto in pazienti con sepsi grave, ma rispetto allo studio 6S ha arruolato un numero molto inferiore di pazienti. Gli effetti sulla mortalità non erano compresi tra gli esiti valutati in questo studio pertanto lo studio non aveva una potenza adeguata per poter evidenziare eventuali differenze tra i trattamenti relativamente alla mortalità. Per quanto riguarda gli effetti sulla funzionalità renale, HES non ha indotto un aumento del rischio di danno renale rispetto alla fisiologica con cui è stato confrontato. Anche in questo caso tuttavia va tenuto presente che si tratta di uno studio di relativamente piccole dimensioni i cui risultati, così come gli stessi autori riportano necessitano di essere confermati da RCT di maggiori dimensioni. A tal proposito va osservato che negli studi 6S e CHEST si è invece osservato un aumento statisticamente significativo del rischio di iR acuta con HES rispetto ai cristalloidi.


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N° REFERENZA

BIBLIOGRAFICA

DESCRIZIONE DELLA

REVIEW

OBIETTIVI

DELLA REVIE W

TRATTAMENTO

FARMACOLOGICO



14

Zarychanski R et al. Associa-tion of Hydroxy-ethyl Starch Administration With Mortality and Acute Kidney Injury in Critically Ill Patients Re-quiring Volume Resuscitation. A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 2013; 309:678-88.

Review siste-matica con metanalisi che ha valutato l’uso degli HES vs altri plasma expan-der nel tratta-mento dell’ipo-volemia in pazienti critici. Sono stati inclusi 38 RCT. La ricerca bibliografica ha coperto fino ad ottobre 2012.

Valutare l’associazione tra l’uso di HES e la mortalità e l’insifficienza renale (IR) acuta. Esiti primari valutati: - mortalità - frequenza di nefropa-tia acuta (secondo i criteri RIFLE) Esiti secondari: frequenza di recupero della funzione renale (10% della funzionalità al baseline o indipen-denza dalla dialisi) sanguinamenti maggio-ri trasfusione di emazie reazioni allergiche Altri esiti valutati: durata permanenza UTI durata complessiva ricovero durata ventilazione meccanica E’ stata inoltre effettua-ta una valutazione dell’influenza che i risultati degli studi condotti da Boldt e coll. Hanno avuto su tali esiti.

HES vs

albumina o

gelatine o

destrani o

cristalloidi

Sono stati inclusi tutti gli RCT che rispondevano ai seguenti criteri: hanno arruolato pazienti adulti critici trattati in reparti di emer-genza / UTI che presentavano l’indicazione alla espansione volemica acuta (es. ipovolemia, ipotensione, valori insufficienti del precarico o della pressione di riempimento) Indication for acute volume resuscitation hanno confrontato un HES con un cristalloide, albumina, gelatine o destrani Sono stati esclusi gli RCT che: la terapia infusionale veniva usata come mantenimento e non per l’espansione volemica in acuto hanno utilizzato come comparator il sangue intero o un emo-derivato hanno utilizzato gli HES per l’emodiluizione acuta normovole-mica o per effettuare il precarico preoperatorio in interventi chirurgici eseguiti in elezione hanno valutato procedure chirurgiche in elezione (es. cardio-chirurgia) Sono inoltre stati esclusi gli studi osservazionali, i quasi-randomizzati, gli studi crossover o gli studi randomizzati per cluster. Gli studi sono stati individuati mediante ricerca condotta nei database: MEDLINE, EMBASE, CENTRAL (Cochrane Libra-ry), Global Health, HealthStar ed ha coperto il periodo fino ad ottobre 2012. E’ stata inoltre conodotta una ricerca nella World Health Organization’s International Clinical Trials Registry Platform e sono stati consultati gli abstract congressuali degli ultimi 5 anni al fine di individuare gli studi pianificati o non ancora conclusi e gli studi conclusi per cui non erano ancora disonibili i risultati.Soo inoltre state consultate le banche dati Scopus e Web of Science per individuare eventuali referenze non rilevate attraverso le fonti tradizionali. Inoltre, è stata analizzata la bibliografia degli RCT e delle revisioni sistematiche e narrative trovati. Gli autori hanno valutato indipendentemente tra loro quali studi includere nella revisione. Eventuali discordanze sono state risolte interpellando un terzo autore. E’ stata valutata la qualità metodologica degli studi usando il Cochrane Collaboration’s Risk of bias tool. E’ stata inoltre presa in considerazione la fonte di finanziamento dei singoli studi e ne è stato valutato l’effetto potenziale sui risultati.

Gli autori hanno utilizzato il metodo GRADE per valutare la forza delle evidenze. Mortalità (esito primario) (35 RCT; 10.880 pazienti): RR complessivo per HES vs altri pla-sma expander 1,07 95% CI 1,00 a 1,14; AR 1,20% 95% CI da -0,26% a +2,66%. Non sono stati rilevati bias di pubblicazione ma dato che la maggior parte degli studi sono stati coniderati o ad alto rischio di bias o a rischio non chiaro è stato attribuito un grado basso alle evidenze. Dei 35 RCT, 7 (590 pz) erano stati condotti da Boldt e coll. e risultano ancora pubblicati (non sono stati interessati dalle irregolarità rilevate sugli studi successivi degli stessi autori). In questi studi NON si sono osservate differenze statisticamente significative in termini di mortali-tà tra HES e comparator (RR 0,91 95% CI 0,741,12; AR -5,26% 95% CI da -12,08% a +1,56%). Al contrario considerando i risultati complessivi degli altri 28 RCT (10.290 pz) il rischio di mor-talità è risultato significativamente maggiore con HES (RR 1,09 95% CI 1,02-1,17; AR 1,51% 95% CI 0,02%-3,00%). L’eterogeneità era bassa all’interno dei 2 gruppi di studi ma alta tra un gruppo e l’altro. Per questo motivo e per i problemi contestati agli autori, gli studi di Boldt e colleghi non sono più stati considerati ai fini delle ulteriori valutazioni condotte nella RS. Nefropatia acuta (10 RCT, 9.258 pz): il rischio di dialisi è risultato significativamente maggiore per HES rispetto ai comparator (RR 1,32 95% CI 1,15-1,50; AR 3,12% 95% CI 0,47% a 5,78%). Non sono stati rilevati bias di pubblicazione e le evidenze sono state considerate di qualità moderata. Esiti secondari Diuresi (10 RCT, 6.909 pz): l’uso di HES si associa ad una riduzione statisticamente significa-tiva nel volume di urine prodotte (differenza media standardizzata: -0,15 ml 95% CI -0,19 a -0,10). Durata del ricovero in UTI (5 RCT, 7.016 pz): nessuna differenza significativa tra HES e comparator. Durata del ricovero complessiva (6 RCT, 7.337 pz): nessuna differenza significativa tra HES e comparator. Durata media (in gg) di ventilazione meccanica (3 RCT, 6.984 pz): nessuna differenza significativa tra HES e comparator. Frequenza di emorragie: risultati contrastanti; inoltre, per la maggior parte degli studi i dati non erano ricavabili. Ricorso a trasfusioni (5 RCT, 1.482 pz): frequenza complessiva di trasfusioni significativa-mente maggiore con HES vs comparator (RR 1,42 95% CI 1,15-1,75); in 3 RCT su un tot. Di 262 pz il volume totale delle trasfusioni non è risultato significativamente diverso. Allergie: riportata frequenza solo in 3 RCT (984 pz) che è risultata <1%.


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N° REFERENZA

BIBLIOGRAFICA

DESCRIZIONE DELLA

REVIEW

OBIETTIVI

DELLA REVIE W

TRATTAMENTO

FARMACOLOGI-

CO



15

Haase N et al. Hydroxyethyl starch 130/0.38-0.45 versus crystalloid or albumin in patients with sepsis: systema-tic review with meta-analysis and trial sequen-tial analysis. BMJ 2013;346:f839 doi: 10.1136/bmj.f839.

Review siste-matica con metanalisi ed analisi sequen-ziale degli studi che ha valutato l’uso degli HES 130/0,38-0,45 vs albumina o un cristalloide in pazienti con sepsi. Sono stati inclusi 9 RCT perr un totale di 3.456 pa-zienti. La ricerca bibliografica ha coperto fino al 10 settembre 2012. La RS com-prende i 2 studi 6S e CHEST.

Valutare gli effetti degli HES 130/0,38-0,45 vs i cristalloidi o l’albumina sulla mortalità totale, il danno renale i sanguina-menti e gli eventi avversi (EA) gravi in pazienti con sepsi. Esiti primari valutati: - mortalità complessiva - numero di pz ancora in dialisi al termine del follow up Esiti secondari: numero di pz in dialisi durante il follow up numero di pz con nefropa-tia acuta (definito come

aumento di 2x della crea sierica durante il periodo di osservazione) numero di pz trasfusi volume totale trasfuso numero di pz che hanno avuto un episodio di sanguinamento entità stimata del sangui-namento frequenza degli EA gravi Altri esiti valutati: durata permanenza UTI durata complessiva rico-vero durata ventilazione mec-canica E’ stata inoltre effettuata una valutazione dell’in-fluenza che i risultati degli studi condotti da Boldt e coll. Hanno avuto su tali esiti.

HES 130/0,38-

0,45 vs

albumina o

gelatine o

destrani o

cristalloidi Per quanto riguarda i 9 RCT seleziona-ti: l’HES utiliz-zato è stato:

Voluven 6% in 6 RCT; Tetraspan 6% in 1 RCT; HES 130/0,4 (non precisato il nome commer-ciale) in 2 RCT

Il trattamento di confronto è stato:

albumina 20% in 2 RCT un cristalloide nei restanti 7 RCT

Sono stati inclusi gli RCT che rispondevano ai seguenti criteri: hanno arruolato pazienti con sepsi; prevedevano un braccio di trattamento con un HES 130 con vario grado di sostituzione (0,38-0,45), ad una qualunque concentrazione ed in un qualunque solvente ed almeno un altro braccio in cui i pazienti sono stati trattati con albumina o un cristalloide Non sono stati considerati ai fini dell’inclusione: la lingua, lo stato rispetto alla pubblicazione, l’età dei pazienti, le indicazioni per cui si era ricorso all’espan-sione volemica, gli esiti valutati. Gli studi in cui i pz con sepsi rappresentavano un sottogruppo, sono stati inclusi solo se la presenza di sepsi rientrava tra i criteri di stratificazione o se i pz con sepsi inclusi erano > 500. Sono stati inclusi gli studi osservazionali o quasi-randomizzati in cui i pz trattati con HES erano > 500 ma solamente ai fini della valutazione degli EA gravi. Sono stati esclusi gli studi: condotti nell’animale che non hanno arruolato pz con sepsi; che hanno valutato HES con peso molecolare o grado di sostituzione diversi da 130/0,38-0,45; con disegno crossover che hanno confrontato un HES con un altro colloide sintetico.

Gli studi sono stati individuati mediante ricerca condotta nei database: Medli-ne, Embase, Biosis Previews, Science Citation Index Expanded, and Cumula-tive Index to Nursing and Allied Health Literature a artire dal 1995 (la commer-cializzazione degli HES è avvenuta a partire dal 1999). Inoltre, è stata analizzata la bibliografia degli RCT e delle altre revisioni siste-matiche che hanno valutato l’uso dei plasma expander alla ricerca di ulteriori studi. Gli studi non pubblicati sono stati ricercati attraverso i registri degli studi clinici (www.controlled-trials.com, www.clinicaltrials.gov e www.centerwatch.com) e sono state contattate le principali aziende farmaceutiche per ottenere i dati non pubblicati.

Due degli autori hanno valutato indipendentemente tra loro quali studi include-re nella revisione. Eventuali discordanze sono state risolte interpellando un terzo autore. La validità interna degli studi inclusi è stata valutata determinando il rischio di bias come indicato dalla Cochrane Collaboration. E’ stata condotta una analisi predefinita nel protocollo della revisione stratifi-cando gli studi in base al rischio di bias.

Mortalità (esito primario) (8 RCT; 3.414 pazienti): nessuna differenza signifi-cativa tra HES 130/0,38-0,45 ed il confronto (RR complessivo 1,04 95% CI 0,89 a 1,22). L’analisi dell’esito relativamente al sottogruppo di studi con basso rischio di bias (4 RCT, 3.016 pz) la differenza tra HES e il comparator in termini di rischio di mortalità è risultata ai limiti della significatività statistica: RR 1,11 95% CI 1,00 a 1,23. La differenza tra HES e comparator è invece risultata statisticamente significati-va considerando gli studi che avevano un follow up > 28 gg. (analisi post hoc, 4 RCT 3.178 pz), mentre la differenza non era statisticamente significativa negli studi con follow up inferiore (RR 0,63 95% CI 0,35-1,15). Dialisi al termine del follow up (esito primario) (5 RCT, 1.322 pz): non è stato possibile eseguire la metanalisi degli studi su questo esito in quanto il periodo di osservazione è variato da 24 h a 1 aa.; pochi soggetti (nello studio 6S 2 pz – uno per braccio – era in dialisi al termine del follow up; nello studio BaSES nessun pz era in dialsi ad 1 anno e nello studio CRYSTMAS 1 pz è stato sotto-posto a dialsi per > 28 gg. ma non era chiaro se lo fosse ancora al termine del follow up. Dialisi durante al follow up (esito 2°) (5 RCT, 1.322 pz): in uno degli studi non ci sono stati eventi. L’analisi complessiva dei risultati degli altri studi ha rilevato un rischio significativamente maggiore con HES che con i comparator (RR complessivo 1,36 95% CI 1,08-1,72). Nefropatia acuta (esito 2°) (4 RCT, 1.081 pz): nessun evento in uno degli studi. L’analisi complessiva dei risultati degli altri 3 non ha rilevato differenze statisticamente significative tra HES e i comparator relativamente a questo esito. Trasfusioni, sanguinamenti ed entità sanguinamento: (esiti secondari): trasfusioni (3 RCT, 1.025 pz): rischio significativamente più alto con HES rispetto ai comparator (RR 1,29 95% CI 1,13-1,48) volume medio trasfuso (3 RCT, 1.025 pz): nessuna differenza significativa tra i gruppi (differenza media 65 ml 95% CI -20 ml a +149 ml) numero di pz che hanno avuto almeno un sanguinamento ed entità del sanguinamento (2 RCT, 1.000 pz): nessuna differenza statisticamente signifi-cativa tra HES e cristalloidi). RR complesivo per sanguinamento 1,34 95% CI 0,81-2,21 e differenza media nel volume delle perdite ematiche 26 ml 95%CI -89 ml a +140 ml. Eventi avversi gravi (esito 2°) (4 RCT, di cui uno senza eventi): il rischio di EA gravi valutato complessivamente per i 3 RCT che li hanno riportati è stato significativamente maggiore con HES vs il comparator (RR 1,30 95% CI 1,02-1,67).

COMMENTO: i risultati della RS sono coerenti con quelli delle altre RS e supportano un aumentato rischio di mortalità ed insufficienza renale nei pazienti con sepsi che ricevono un HES vs albumina o un cristalloide. Secondo gli autori tale rischio, che si era già evidenziato anche nei principali studi (tra cui il VISEP) che hanno valutato i pentaHES, sarebbe in realtà un effetto di classe legato all’accumulo tessutale degli amidi con comparsa di tossicità sul lungo periodo.

http://www.centerwatch.com


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N° REFERENZA

BIBLIOGRAFICA

DESCRIZIONE

REVIEW OBIETTIVI

DELLA REVIE W

TRATTAMENTO

FARMACOLOGICO


DEGLI STUDI RISULTATI (1)

19

Mutter TC, Ruth CA,Dart AB.Hydroxyethyl starch (HES) versus other fluid therapies: effects on kidney func-tion. Cochrane Database of Systematic Re-views 2013, Issue 7. Art. No.: CD007594. DOI: 10.1002/14651858.CD007594.pub3.

E’ l’update di una RS pubblicata nel 2010. Si tratta di una RS con metanalisi che ha valutato gli effetti degli HES sulla funzione renale rispetto ad altri fluidi utilizzati nell’espansione volemica in diversi setting di pazienti. Sono stati inclusi 42 studi (RCT e studi quasi rando-mizzati) perr un totale di 11.399 pazienti. Di questi, 19 erano già stati inclusi nella preedente versione e 23 erano nuovi studi. La ricerca bibliogra-fica ha coperto fino al 10 settembre 2012.

La RS comprende i 2 studi 6S e CHEST. E’ stato incluso un solo studio pediatri-co.

Valutare: -il rischio di danno renale acuto con HES vs altri fluidi quando utilizzati per trattare la deplezione di volume - determinare se gli esiti renali sno diversi a seconda della tipologia di pz trattati con HES (sepsi e ustioni, traumi, cardiochirurgia e chirur-gia vascolare, con o senza bypass cardiaco, altre tipologie di chirur-gia, e donatori di organi, adulti e pediatrici) - determinare se gli esiti renali sono diversi a seconda del peso mole-colare dell’HES utilizza-to, del grado di sostitu-zione, del rapporto C2:C6 o del solvente e del volume infuso. Esiti primari valutati:

- necessità di dialisi - corrispondenza ai criteri RIFLE per rischio di danno renale, danno o insufficienza renale - insufficienza renale definita dagli autori

vaslutati ad almeno 24 h dall’inizio del trattamento.

HES (qualunque peso molecolare, qualunque grado di sostituzione)

vs

altro tipo di colloide

o altro HES a

diverso peso molecolare/

grado di sosti-tuzione

o cristalloidi

Sono stati inclusi gli RCT ed i quasi-RCT che hanno valutato l’uso degli HES per la prevenzione o il trattamento della deplezione volemica vs un altro fluido. Criteri di inclusione: pazienti di qualunque età trattati per ottenere l’espansione

volemica; confronto tra HES (qualunque peso molecolare e qualunque

grado di sostituzione molare) vs altro plasma expan-der (cristalloidi, albumina, frazione proteica plasmati-ca, sangue o plasma fresco congelato, destrani, gelatine, HES di altro peso molecolare C2:C6 ratio o solvente,

Criteri di esclusione: - gli studi su volontari sani a cui HES è stato somministrato indipendentemente dalla volemia - gli studi in pz euvolemici in cui HES è stato somministrato per ridurre la viscosità del plasma (es. con ictus, RVO, angina, arteriopatia periferica, perdita dell’udito, tinnito, complicanze della gravidanza inclusa l’ipertensione gesta-zionale, il ritardo di crescita intrauterina, o la sindrome da iperstimolazione ovarica; - gli studi che hanno arruolato pz che presentavano all’inizio dello studio una insufficienza renale che richiedeva la dialisi. - gli studi che hanno utilizzato come comparator erivati sintetici del plasma; - gli studi in cui il rimpiazzo volemico è avvenuto in pz che hanno effettuato il predeposito di sangue in previsione di un intervento chirurgico; in pz sottoposti a plasmaferesi o scambio plasma; nella profilassi delle trombosi.

Gli studi sono stati individuati mediante ricerca condotta nei database: Cochrane Renal Group’s Specialised Regi-ster (al 19 novembre 2012), International Clinical Trials Register (ICTRP) Search Portal e ClinicalTrials.gov. Inol-tre, è stata analizzata la bibliografia degli RCT e di altre revisioni che hanno valutato l’uso dei plasma expander alla ricerca di ulteriori studi. Due degli autori hanno valutato indipendentemente tra loro quali studi includere nella revisione. Eventuali discordanze sono state risolte interpellando un terzo autore.

Ricorso alla dialisi [19 RCT; 9.857 pz, di cui: 8 (3.899 pz) condotti in pz con sepsi o ustioni e 11 (5.911 pz) condotti in pz non settici (cardiochirurgici, sottoposti a chirurgia vascolare, con trauma, sottoposti a chirurgia pancreatica e critici)]. Il fluido di confronto era una gelati-na in 6 studi; albumina al 5% in 2 studi; Ringer lattato o acetato 3 studi; soluzione di Hart-mann in uno studio;fisiologica in 6 studi, una soluzione bilanciata di plasma in uno studio: il ricorso alla dialisi è risultato significativamente più frequente con gli HES rispetto al comparator: complessivamente RR 1.31, 95% CI 1.16 a 1.49; nei pz con sepsi: RR 1.32, 95% CI 1.15 a 1.53; indipendentemente dal peso molecolare (MW) dell’HES: MW elevato RR 1.56 vs cristalloide, 95%

CI 1.15 a 2.11; MW basso RR 1.26, 95% CI 1.09 a 1.45 indipendentemente dal volume infuso: ≥ 2L (10 RCT, 2.220 pz) RR 1.43, 95% CI 1.20 a 1.71; <

2L (7 RCT, 7.296 pz) RR 1.22, 95% CI 1.02 a 1.46 non lo è stato nei pz chirurgici e traumatologici: RR 1.25, 95% CI 0.96 a 1.61 né nei trapiantati di rene: RR 6.67, 95% CI 0,92 a 48.45, ma si tratta di un unico studio in questo setting di pazienti e l’intervallo di confidenza per il RR è ampio.

Insufficienza renale definita dagli autori: il rischio di insufficienza renale, secondo la definizione stabilita dagli autori, è risultato signifi-cativamente maggiore: globalmente con gli HES vs comparator (15 studi, 1.361 pz): RR 1.59, 95% CI 1.26 a 2.00; nei pz con sepsi trattati con HES vs comparator (4 studi, 741 pz): RR 1.58, 95% CI 1.24 a 2.02 mentre non è risultata statisticamente significativa nei pz non settici (11 studi, 620 pz): RR 1.61, 95% CI 0.79 a 3.68.

Frequenza di danno renale secondo i criteri RIFLE di rischio renale, danno renale acuto o insufficienza renale acuta (20 studi, 8.769 pz): Il rischio complessivo di rientrare nei criteri RIFLE-R è risultato significativamente minore con gli HES vs comparator (RR 0.95, 95% CI 0.91-0.99); nei pz non settici il dato è stato sovrappo-nibile a quello generale (RR 0.90, 95% CI 0.85 a 0.94); nei pz con sepsi tale rischio era non significativamente diverso con HES vs comparator (RR 1.04, 95% CI 0.98-1.12). Il rischio complessivo di rientrare nei criteri RIFLE-I è risultato NON significativamente diverso per HES vs comparator (RR 1.01, 95% CI 0.88-1.17); nei pz non settici il rischio è, invece, risultato significativamente inferiore con HES (RR 0.85, 95% CI 0.78 a 0.92); nei pz con sepsi tale rischio era non significativamente diverso con HES vs comparator (RR 1.10, 95% CI 1.00-1.20). Il rischio complessivo di rientrare nei criteri RIFLE-F è risultato significativamente maggiore per HES vs comparator (RR 1.14, 95% CI 1.01-1.30); nei pz non settici il rischio è, invece, risultato NON significativamente diverso con HES (RR 1.04, 95% CI 0.86 a 1.27); nei pz con sepsi tale rischio era significativamente più elevato con HES vs comparator (RR 1.21, 95% CI 1.03-1.43).

(per gli altri risultati vedi pagina successiva)

COMMENTO: nell’aggiornamento della precedente versione della RS, gli autori hanno deciso di escludere gli studi di Boldt per i noti problemi di pubblicazione.


pag. 39

N° REFERENZA

BIBLIOGRAFICA

DESCRIZIONE

REVIEW OBIETTIVI

DELLA REVIE W

TRATTAMENTO

FARMACOLOGICO


DEGLI STUDI RISULTATI (2)

19 bis

Mutter TC, Ruth CA,Dart AB.Hydroxyethyl starch (HES) versus other fluid therapies: effects on kidney func-tion. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 7. Art. No.: CD007594. DOI: 10.1002/14651858.CD007594.pub3

E’ l’update di una RS pubblicata nel 2010. Si tratta di una RS con metanalisi che ha valu-tato gli effetti degli HES sulla funzione renale rispetto ad altri fluidi utilizzati nell’espansione volemica in diversi set-ting di pazienti. Sono stati inclusi 42 studi (RCT e studi quasi randomizzati) perr un totale di 11.399 pazienti. Di questi, 19 erano già stati inclusi nella preedente versione e 23 erano nuovi studi. La ricerca bibliografica ha coperto fino al 10 settembre 2012. La RS comprende i 2 studi 6S e CHEST. E’ stato incluso un solo studio pediatrico.

Valutare: -il rischio di danno renale acuto con HES vs altri fluidi quando utilizzati per trattare la deplezione di volume - determinare se gli esiti renali sno diversi a se-conda della tipologia di pz trattati con HES (sepsi e ustioni, traumi, cardio-chirurgia e chirurgia vascolare, con o senza bypass cardiaco, altre tipologie di chirurgia, e donatori di organi, adulti e pediatrici) - determinare se gli esiti renali sono diversi a seconda del peso mole-colare dell’HES utilizzato, del grado di sostituzione, del rapporto C2:C6 o del solvente e del volume infuso. Esiti primari valutati: - necessità di dialisi - corrispondenza ai criteri RIFLE per rischio di danno renale, danno o insufficienza renale - insufficienza renale definita dagli autori vaslutati ad almeno 24 h dall’inizio del trattamento.

HES (qualunque peso molecolare, qualunque grado di sostituzione)

vs

altro tipo di colloide

o altro HES a

diverso peso molecolare/

grado di sostitu-zione

o cristalloidi

Sono stati inclusi gli RCT ed i quasi-RCT che hanno valutato l’uso degli HES per la prevenzione o il trattamento della deple-zione volemica vs un altro fluido. Criteri di inclusione: pazienti di qualunque età trattati per ottenere l’espansione vole-mica; confronto tra HES (qualunque peso molecolare e qualunque grado di sostituzione molare) vs altro plasma expander (cristalloidi, albumina, frazione proteica plasmatica, sangue o plasma fresco congelato, destrani, gelatine, HES di altro peso molecolare C2:C6 ratio o solvente, Criteri di esclusione: - gli studi su volontari sani a cui HES è stato somministrato indipendentemente dalla volemia - gli studi in pz euvolemici in cui HES è stato somministrato per ridurre la viscosità del plasma (es. con ictus, RVO, angina, arteriopatia periferica, perdita dell’udito, tinnito, complicanze della gravidanza inclusa l’ipertensione gestazionale, il ritardo di crescita intrauterina, o la sindrome da iperstimolazione ovarica; - gli studi che hanno arruolato pz che presentavano all’inizio dello studio una insufficienza renale che richiedeva la dialisi. - gli studi che hanno utilizzato come comparator erivati sintetici del plasma; - gli studi in cui il rimpiazzo volemico è avvenuto in pz che han-no effettuato il predeposito di sangue in previsione di un inter-vento chirurgico; in pz sottoposti a plasmaferesi o scambio plasma; nella profilassi delle trombosi.

Gli studi sono stati individuati mediante ricerca condotta nei database: Cochrane Renal Group’s Specialised Register (al 19 novembre 2012), International Clinical Trials Register (ICTRP) Search Portal e ClinicalTrials.gov. Inoltre, è stata analizzata la bibliografia degli RCT e di altre revisioni che hanno valutato l’uso dei plasma expander alla ricerca di ulteriori studi. Due degli autori hanno valutato indipendentemente tra loro quali studi includere nella revisione. Eventuali discordanze sono state risolte interpellando un terzo autore.

Rischio di danno renale (criteri RIFLE) in base al peso molecolare/grado di sostituzione dell’HES utilizzato: Non ci sono state differenze statisticamente significate nel rischio di RIFLE-R per gli HES ad alto peso mole-colare vs altri fluidi (6 studi, 435 pz): RR 1.26, 95%CI 0.89 a 1.79; né per quelli a basso peso molecolare vs altri fluidi (RR 1.00, 95% CI 0.84 a 1.20). Rischio di danno renale (criteri RIFLE) in base al volume infuso: Non sono risultate differenze statisticamente significati-ve tra HES e altri fludi rispetto al rischio di RIFLE-R né quando il volume infuso era < 2L (9 studi, 7.526 pz; RR 1.13, 95% CI 0.99 a 1.29), né quando era ≥2L (10 studi, 854 pz ; RR 0.90, 95% CI 0.65 a 1.26). Rischio di danno renale (criteri RIFLE) per i con-fronti HES ad alto peso molecolare/grado di sosti-tuzione vs HES a basso peso molecolare/grado di sotituzione : non evidenziate differenze statisticamente significative per RIFLE-R (3 studi, 139 pz): RR 1.15, 95% CI 0.18 to 7.8. non evidenziate differenze statisticamente significative di RIFLE-I (4 studi, 188 pz): RR 3.21, 95 % CI 0.14 to 75.68. rischio di RIFLE-F non stimabile per l’assenza di esiti.


pag. 40

N° REFERENZA

BIBLIOGRAFICA

DESCRIZIONE

REVIEW OBIETTIVI

DELLA REVIE W

TRATTAMENTO

FARMACOLOGICO



20

Serpa Neto A et al. Fluid resuscitation with hydroxy-ethyl starches in patients with sepsis is associated with an in-creased inci-dence of acute kidney injury and use of renal replace-ment therapy: A systematic review and meta-analysis of the litera-ture. Journal of Critical Care 2014; 29:185.e1–185.e7.

Si tratta di una RS con metanalisi che ha valutato gli effetti dell’espansione volemica con HES rispetto ad altri fluidi sugli esiti nei pazienti con sepsi. Sono stati inclusi 10 studi, di cui 9 erano RCT ed uno era uno studio osservazionale, per un totale di 4.624 pz. La ricerca bibliografica ha coperto fino a febbraio 2013. Per valutare la qualità delle evidenze è stato utilizzato il metodo GRA-DE. Analogamnete alla prece-dente, questa RS com-prende gli studi 6S e CHEST.

Valutare se esiste una differenza nella frequenza di danno renale acuto, ricorso alla dialisi, alla trasfusione di emazie o plasma fresco congelato e nella mortalità complessiva nei pz con sepsi in cui l’espansione volemica è stata effettuata con HES vs cristalloidi. Esito 1°: frequenza di nefro-patia acuta Esiti 2°: frequenza di ricorso alla dialisi; frequenza di ricorso a trasfu-sioni di emazie o plasma fresco congelato; mortalità complessiva duran-te il ricovero in UTI, a 28 gg. e a 90 gg. Altri esiti valutati: durata del ricovero in UTI; durata del ricovero in ospe-dale; - volume tot. Di fuidi infuso il giorno 1 e durante il follow up La gravità della nefropatia acuta è stata valutata secon-do la classificazione dell’A-cute Kidney Ijury network (AKIN) nella quale il punteg-gio RIFLE si traduce nel seguente grado di gravità: RIFLE-R = AKIN I RIFLE-I = AKIN II RIFLE-F = AKIN III

Corrisponde alle A

HES 200/0.5 o 130/0.40

vs un cristalloide

I cristalloidi utilizzati negli RCT inclusi nella RS erano:

Ringer lattato (4 RCT) Fisiologica (5 RCT) Soluzione salina bilanciata (1 RCT)

Sono stati inclusi gli RCT e gli studi osservazionali che hanno valutato l’uso degli HES per la espansione volemica esclusivamente in pazienti con sepsi e in cui: Criteri di inclusione: Il comparator era un cristalloide In entrambi i bracci non venivano infusi altri fluidi se non quelli in studio; confronto tra HES (qualunque peso molecolare e qualunque grado di sostituzione molare) vs altro plasma expander (cristalloidi, albumina, frazione proteica plasmatica, sangue o plasma fresco congelato, destra-ni, gelatine, HES di altro peso molecolare C2:C6 ratio o solvente, Criteri di esclusione: esclusi gli studi in cui il braccio trattato con cristalloidi ha ricevuto anche un colloide di qualunque tipo esclusi gli studi di confronto tra HES ed un altro colloide (sintetico e/o albumina) esclusi gli studi che non presentavano risultati relativamente agli esiti considerati nella RS

Gli studi sono stati individuati mediante ricerca condotta nei database: Medline (1966-2013), EMBASE, CENTRAL. Tre autori hanno estratto indipendentemente i dati dagli studi inclusi e sono stati rivisti e confrontati dal primo autore. Se necessario, sono stati interpellati direttamente gli autori degli studi per ottenere utleriori infor-mazioni relative a dati non pubblicati. Caratteristiche dei pazienti arruolati e trattati negli studi inclusi nella RS:

variabile HES (N = 2.355)

Cristalloide (N = 2.269)

Età (anni) 65.27±2.19 65.21±2.79

SAPS II 50.00±0.01 52.33±1.15

APACHE II 19.40±2.13 19.16±1.87

Tipo di HES:

HES 6% 130/0.4 N (%)

2.072 (87.9%) ---

HES 10% 200/0.5 N (%)

283 (12.1%) ---

Frequenza di danno renale acuto (esito 1°): la frequenza è risultata significativamente più elevata con HES vs cristalloidi: 44,4% dei pz con HES vs 34,7% con cristalloidi ha sviluppato una nefropatia acuta durante il follow up (RR 1.24, 95% CI 1.13-1.36). La differenza osservata era dovuta principalmente ad una frequenza significativamente più alta di AKIN III con HES (RR 1.27 vs cristalloidi, 95% CI 1.13-1.36). Ricorso alla dialisi (esito 2°): la frequenza è risultata signifi-cativamente più elevata con HES vs cristalloidi: il 27,8% dei pz con HES vs il 20,2% con cristalloidi è stato sottoposto a dialsi durante il follow up (RR 1.36, 95% CI 1.17-1.57. Ricorso a trasfusioni (emazie o plasma fresco congelato) (esito 2°): la frequenza delle trasfusioni di emazie è stata significativamente più alta con HES vs cristalloidi (RR 1.14, 95% CI 1.01-1.21) mentre non ci sono state differenze statisti-camente significative nella frequenza di rasfusiomi di plasma tra i 2 gruppi (RR 1.47, 95% CI 0.97-2.24). Mortalità (esito 2°) La mortalità a 90 gg. è risultata significativamente maggiore con HES vs cristalloidi (RR 1.14, 95% CI 1.04-1.26), mentre la mortalità durante il ricovero in UTI e a 28 gg. non hanno pre-sentato differenze statisticamente significative tra i gruppi (RR mortalità in UTI: 0.74, 95% CI 0.43-1.26; RR mortalità a 28 gg. 1.11 95% CI 0.96-1.28). Il test per l’eterogeneità tra gli studi ha evidenziato una elevata eterogeneità per quanto riguarda l’esito mortalità durante il ricovero in UTI, legata allo studio osservazionale considerato, escluso il quale il rischio relativo di mortalità durante il ricovero è risultata significativamente più bassa per HES vs cristalloide (RR0.56, 95% CI 0.34-0.94). Durata del ricovero (in UTI e complessiva) (esito 2°): è risultata simile nei 2 gruppi. Volume tot. di fluidi infuso (esito 2°): non ci sono state differenze statisticamente significative tra HES e cristalloidi né il giorno 1 né durante il follow up. Il primo giorno sono stati infusi in media dai 2L ai 3L circa, durante il follow up 4-5L.


pag. 41

N° REFERENZA

BIBLIOGRAFICA DESCRIZIONE DELLO

STUDIO OBIETTIVI

DELLO STUDIO TRATTAMENTO


21

Annane D et al. Effects of Fluid Resuscitation With Colloids vs Crystalloids on Mortality in Critically Ill Patients Present-ing With Hypovo-lemic Shock. The CRISTAL Ran-domized Trial. JAMA 2013;310:1809-17.

RCT, multicentrico, internazionale, condot-to nell’ambito delle Terapie Intensive (57 Centri in 5 Paesi: Francia, Belgio, Alge-ria, Canada e Tunisia), in aperto* (studio CRISTAL). Prevista la conduzione di analisi ad interim. Analisi finale dei risul-tati condotta sulla popolazione ITT. ------- *la cecità è stata considerata inappro-priata e non etica da parte degli autori perché i fludi in studio dovevano essere immediatamente disponibili per l’uso nelle situazioni di emergenza in modo da evitare la infusione di fluidi non in studio. I dati di mortalità sono stati raccolti en valutati da autori che non erano a conoscenza del fluido somministra-to; allo stesso modo, il principal investigator, lo sponsor ed i compo-nenti del board che ha monitorato i dati e la sicurezza non erano a conoscenza del tratta-mento a cui i pz erano stati assegnati fino al termine dello studio e al completamento dell’analisi conclusiva dei dati.

Valutare se l’espansione volemica effettuata con un collide modifica la mortalità rispetto ad un cristalloi-de nei pazienti critici. Esiti valuta-ti: 1°: mortali-tà a 28 gg. 2°: mortalità a 90 gg. dimissione dalla UTI o dall’ospeda-le n. gg. in vita in cui il pz non è stato sottoposto a dialisi, ventuilazio-ne meccani-ca o trattam. con vaso-pressori gg. senza insufficienza d’organo (SOFA score <6) gg. non in UTI o ospedale

un coloide (1.414 pz)

vs un cristalloide

(1.443 pz) Cristalloidi permessi: soluzione salina isotonica o ipertonica, soluzionio tamponate. Colloidi permessi: solu-zioni ipo-oncotiche (es. gelatine al 4% o albumina al 5%) o iperoncotiche (es. destrani, HES ed albumi-na al 20% o 25%) Ogni sperimentatore poteva utilizzare nell’ambi-to dei 2 gruppi i plasma expander disponibili nella sua struttura. Erano a discrezione dello sperimentatore sia il volume di fluido infuso che la durata della terapia infusiva. Con le seguenti restrizioni: - dose giornaliera totale: per gli HES non poteva superare 30 ml/kg - dovevano essere rispet-tate le le raccomandazioni d’uso disposte dalle Agenzie regolatorie locali Non potevano essere somministrati altri fluidi con le seguenti eccezioni: - fluido di mantenimento che era un cristalloide isotonico, indipendente-mente dal gruppo a cui il pz era randomizzato - somministraz. di albumi-na nel trattam. di una ipoalbuminemia provata (albuminemia <20g/dL)

Randomizzati 2.857 pz adulti ricoverati in UTI di cui 1.414 trattati con un colloide e 1.443 con un cristalloide.. Criteri di inclusione: nessun trattamento precedente con fluidi per l’espansione volemica durante il ricovero in UTI, necessità di trattamento con plasma expan-der per ipovolemia acuta** Criteri di esclusione (principali): ustioni >20% superficie corporea, dialisi permaente per IRC, epatopatia cronica avanzata, coagulopatia nota su base ereditaria, anafilassi acuta, ipovolemia/ipotensione da anestetici, disidratazione. I pz sono stati stratificati per centro e per diagnosi di ammissione alla UTI: sepsi, trami multipli, altre cause di shock ipovolemico.

Caratteristiche pz valutati:

* *Ipovolemia acuta. Definita in base alla combinaz. dei seguenti fattori:

ipotensione o una pressione delta pulse ≥13%; evidenze di bassa pressione di riempimento e basso indice cardiaco

segni di ipoperfusione tissutale o ipossia, inclusi ≥ 2 dei seguenti segni/sintomi:

punteggio Glasgow Coma Scale <12, presenza di chiazze cutanee, volume output urinario <25 ml/H, tempo di riempimento capillare ≥3 sec., livelli arter. di lattato >2mmol/L, azoturia >56 mg/dL, fraz. di escrez. del sodio <1%.

Colloidi N=1.414

Cristallodi N=1.443

Età mediana (range) 63 (50-76)

63 (50-75)

Sesso M 62.2% 62.5% Provenienza: medicina di base Altra U.O. Altra UTI Struttura protetta

48.2% 44.1% 4.1% 3.6%

52%

40.1% 4.5% 3.3%

Tipo di accesso UTI Medico Chir. Emerg. Chir. Progr. Trauma

70.8% 19.7% 7.8% 1.6%

72.6% 18.6% 6.2% 2.5%

SOFA score mediano (range)

8 (5-11)

8 (5-11)

% pz con shock ipovole-mico (non da sepsi o trauma)

39.3% 39.6%

% pz con sepsi 54.7% 54% % pz con trauma 6.0% 6.4% Ventilaz. meccanica 71.2% 73.5%

dialisi 4.7% 5.1%

Nel gruppo cristalloidi l’86% dei pz era trattato con soluz. salina isotonica ed il 17% con soluz. tamponate; nel gruppo colloidi il 70% dei pz era trattato con HES ed il 35% con gelatine. Volume mediano di fluidi infuso: 2.000mL per i collodi e 3.000mL per i cristalloidi (differenza statisticamente significativa); la durata mediana del trattamento è stata di 2 gg. in entrambi i gruppi. No differenze statisticamente significative tra i 2 gruppi nel ricorso alle trasfusioni (26.7% dei pz con i colloidi e 24.8% con i cristalloidi) e nel quantitativo totale di emoderivati trasfusi (220 mL c.ca). Esiti valutati: Mortalità a 28 gg. (1°): 25,4% dei pz con i colloidi e 27.0% con i cristalloidii. Non è risultato diverso il rischio di mortalità: RR 0.96, 95% CI 0.88-1.04. Mortalità a 90 gg. (2°): 30.7% dei pz con i colloidi e 34.2% con i cristalloidi . La differenza nel rischio statisticamente significativa a favore dei colloidi: RR 0.92 , 95% CI 0.86-0.99. I risultati sono stati coerenti anche nei sottogruppi prespecificati in base alla diagnosi di ricovero in UTI. Inoltre, anche analizzando gli esiti per tipo di colloide i risultati sono stati sovrapponibili a quelli complessivi. In particolare per gli HES: mortalità a 28 gg. nei pz che hanno ricevuto 1 solo tipo di fluido: HES vs soluz. salina isotonica: 23.1% dei pz vs 26.6% RR 0.83, 95% CI 0.68-1.01 HES vs Ringer: 23.1% vs 30.5% RR 0.71 95% CI 0.45-1.11 a 90 gg.: HES vs soluz. salina isotonica: 28.1% dei pz vs 33.4% RR 0.79, 95% CI 0.66-0.95 HES vs Ringer: 28.1% vs 36.1% RR 0.72 95% CI 0.48-1.09 Mortalità nei pz con sepsi trattati con HES vs cristalloide (53% dei pz tratt. con colloidi): mortalità a 28 gg. : HES vs soluz. salina isotonica: 28% dei pz vs 28.1% RR 0.97, 95% CI 0.76-1.25 HES vs Ringer: 28% vs 32.4% RR 0.84 95% CI 0.46-1.53 a 90 gg.: HES vs soluz. salina isotonica: 32% dei pz vs 35.4% RR 0.89, 95% CI 0.71-1.11 HES vs Ringer: 32% vs 43.2% RR 0.71 95% CI 0.42-1.20 Ricorso alla dialisi (2°): il rischio non è risultato significativamente diverso con i colloidi vs i cristalloidi 11.0% dei pz vs 12.5% rispettivamente RR 0.93, 95% CI 0.83-1.03. N. gg. in vita in cui il pz non è stato sottoposto a dialisi: no differenze statisticamente significa-tive né a 7 gg. (4.8 gg. con i colloidi vs 4.6 gg. con i cristalloidi) né a 28 gg. (13.9 gg. vs 13.1 gg. rispettivamente). gg. senza insufficienza d’organo (SOFA score <6): no differenze statisticamente significative tra i 2 gruppi a 28 gg. N. gg. non in UTI o ospedale: no differenze statisticamente significative tra i 2 gruppi: - durata ricovero in UTI nei primi 28 gg.: 8.3 gg con i colloidi e 8.1 gg con i cristalloidi, RR 0.2 95% CI da -0.5 a +0.9 - durata ricovero ospedaliero nei primi 28 gg.: 11.9 gg. con i colloidi e 11.6 gg. con i cristalloidi, RR 0.3 95% CI da-0.5 a +1.1

COMMENTO: i pz arruolati nello studio CRISTAL sono simili a quelli di VISEP, 6S e CHEST rispetto a: età mediana, prevalenza del sesso maschile e SOFA score mediano. Gli autori dello studio sottolineano tuttavia che si tratta a differenza degli altri studi di pz critici che all’arruolam. presentavano ipotensione ed acidosi lattica. Tale differenza nello stato emodinamico potrebbe, secondo gli autori, spiegare in parte la discrepanza dei risultati di mortalità tra questo studio ed i precedenti. Nel confronto tra HES e cristalloidi non emergono differenze statisticamente significative nella mortalità a 28 gg. e 90 gg. ma nella valutazione di tale dato occorre tenere presente che: lo studio non era disegnato per vedere specificamente una differenza nella mortalità tra HES e cristalloidi e quindi potrebbe essere sottodimensionato per evidenziare tale differenza ; anche la stratificazione dei pazienti non è avvenuta sulla base del fluido somministrato ma piuttosto di altri elementi (condizioni cliniche, centro arruolatore), inoltre sia per quanto riguarda i colloidi che i cristalloidi utilizzati, i clinici dei centri coinvolti nella sperimentazione potevano utilizzare quanto loro a disposizione e ciò ha fatto s’ì che i gruppi non fossero ben bilanciati dal punto di vista dei fluidi somministrati

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