Ruolo del magnesio nelle

patologie cardiorenali

Ottavio Amatruda

UOC Nefrologia, AO Ospedale di Circolo e Fond. Macchi, Varese

Il magnesio è coinvolto in moltissimi processi metabolici cellulari

TUTTI I PROCESSI CHE USANO IL

FOSFORO COME FONTE DI ENERGIA RICHIEDONO IL MAGNESIO PER LA

LORO ATTIVAZIONE

Un esempio : ratti diabetici

APPORTO MEDIO CON LA DIETA: circa 300-360 mg /die

FONTI ALIMENTARI: UBIQUITARIO

IN NATURA! Contenuto specialmente in vegetali

verdi, mandorle, noci, legumi, cioccolato.

Il processamento del cibo e la

cottura possono alterarne il contenuto.

LE DIMENSIONI DEL PROBLEMA

IPOMAGNESEMIA • 2% nella popolazione generale • 10-20% nei pazienti ospedalizzati • 50-60% nei pazienti delle terapie intensive • 30-80% negli alcolisti • 25% nei diabetici I neonati sembrano essere maggiormente

predisposti, presumibilmente per un’aumentata richiesta di magnesio intracellulare da parte dei tessuti in accrescimento.

CAUSE DI IPOMAGNESEMIA

RIDOTTO INTROITO

RIDISTRIBUZIONE INTRACELLULARE-

EXTRACELLULARE

PERDITA GASTROINTESTINALE

PERDITA RENALE

RIDOTTO INTROITO

o MALNUTRIZIONE

o ALCOLISMO CRONICO

o NUTRIZIONE PARENTERALE TOTALE

RIDISTRIBUZIONE

o HUNGRY BONE SYNDROME

o TRATTAMENTO PER LA CHETOACIDOSI

o ALCOL WITHDRAWAL SYNDROME

o REFEEDING SYNDROME

o PANCREATITE ACUTA

PERDITA GASTROINTESTINALE

INIBITORI DI POMPA PROTONICA DIARREA

FISTOLE E STOMIE IPOMAGNESEMIA CON IPOCALCEMIA

SECONDARIA (HSH)

PERDITA RENALE o DIURETICI o ANTIBIOTICI o AGENTI CHEMIOTERAPICI (CISPLATINO) o IMMUNOSOPPRESSORI o ETANOLO o IPERCALCEMIA o ACIDOSI METABOLICA CRONICA o ESPANSIONE VOLUME EXTRACELLULARE o IPERALDOSTERONISMO PRIMITIVO o FASE DI RECUPERO DELLA NTA o DIURESI POST-OSTRUTTIVA o GITELMAN ,MODY 5, mutazione TRPM6, EGF , K1v

CONSEGUENZE CLINICHE

IPOKALIEMIA, IPOCALCEMIA, IPERFOSFOREMIA ARITMIE IPERTENSIONE CORONARY ARTERY DISEASE (CAD) MANIFESTAZIONI NEUROMUSCOLARI OSTEOPOROSI NEFROLITIASI DIABETE

COMPARTIMENTAZIONE DEL MG

Magnesio attivo

OSSO 67%

CELLULE 31% INTRACELLULARE

98 %

EXTRACELLULARE 2 %

Pmg 1.7-2.1mg/dl (0.7-09mmol/l o 1.4-1.8 mEq/l)

IONIZZATO 55%

LEGATO ad ANIONI

15%

LEGATO a PROTEINE

30%

MAGNESIO DIFFUSIBILE

Bilancio giornaliero del Mg

3g filtrati

OSSO ed intracellulare

extracellulare

Dieta 300mg Mg

194 mg feci Rene

Assorbito 145 mg Intestino

Secreti 45 mg

2.9g riassorbiti

100 mg escreti, ma in condizione di carenza anche 0 mg escreti

ASSORBIMENTO INTESTINALE ASSORBIMENTO principalmente nel

piccolo intestino sia per diffusione passiva che attraverso una pompa di membrana ( TRPM6)

FATTORI FAVORENTI ASSORBIMENTO: PTH, VIT.D, GLUCOCORTICOIDi

FATTORI INTERFERENTI CON L’ASSORBIMENTO: fosfati o lipidi (precipitazione) In carenza di magnesio nel lume intestinale aumenta assorbimento di calcio fosforo ed ossalto (nefrolitiasi)

TRPM6

Ca Pi Ox

GESTIONE RENALE DEL Mg

• 15-25% Tubulo Contorto Prossimale per riassorbimento passivo con

acqua e sodio • 60-70% tratto ascendente Spesso dell’ANSA DI HENLE • 5-10% Tubulo Contorto Distale Nel tratto ascendente spesso dell’ansa di henle RIASSORBIMENTOPASSIVO ATTRAVERSO LE TIGHT JUNCTIONS

PER GRADIENTE ELETTROCHIMICO POSITIVO (generato dal riassorbimento di NaCl)

PRINCIPALE COMPONENTE DEL TIGHT JUNCTIONS = CLAUDINA

CLAUDINA

Mg e Ca riassorbimento paracellulare per gradiente elettrico

Controtrasporto N-K-2Cl

Claudina16-19

Dieta ipersodica riduce assorbimento di magnesio e calcio

Ac etacrinico

CLAUDINA

Mutazioni nella CLAUDINA 16 e 19 causano una patologia ereditaria,la FAMILIAL HYPOMAGNESEMIA WITH HYPERCALCIURIA AND NEPRHOCLACINOSIS (FHHNC), caratterizzata da:

Eccessiva perdita renale di Ca e Mg Infezioni urinarie ricorrenti Nefrocalcinosi bilaterale Progressiva insufficienza renale

Cardiomiopatia dialatativa severa e precoce con necessità di trapianto cardiaco in età

adolescenziale

Fattori che influenzano la claudina

l’ipermagnesiemia inibisce riassorbimento di magnesio ma anche di calcio. L’Ipercalcemia mediante il calcium sensing receptor inibisce il riassorbimento di calcio ma anche di magnesio L’alkalosi stimola il riassorbimento, L’acidosi, l’ipokaliemia , l’ipofosforemia inibiscono il riassorbimento di magnesio.

Calciomimetici

Mg

I

- claudina

Ca

Tubulo distale

la dieta ricca in magnesio riduce TRPM6, gli estrogeni e l’alcalosi stimolano TRMP6; Diuretici tiazidici inibiscono TRPM6 ; Amiloride e spironolattone stimolano TRPM6

a.d.Renal magnesium

wasting

Hepatocyte nuclear

factor 1B MODY 5

a.d.Renal magnesium wasting

a.r.Renal magnesium wasting

a.r.Renal magnesium wasting

TUBULO DISTALE • RIASSORBIMENTO TRAMITE RECETTORE TRPM6

• MUTAZIONI TRPM6= PZ CON IPOMAGNESEMIA ed

IPOCALCEMIA SECONDARIA: - CONVULSIONI GENERALIZZATE REFRATTARIE AL TRATTAMENTO - AUMENTATA ECCITABILITà NEUROMUSCOLARE (SPASMI O

TETANIA) • MUTAZIONI DI EGF ASSOCIATE A RIDOTTA ESPRESSIONE DI TRPM6

TRATTAMENTO DEL K COLORETTALE CON CETUXIMA/PANITUMUMAB

PLAXITEL (INIBITORI DI EGF)

CARDIOMIOPATIA DIALATATIVA NEONATALE

CARDIOMIOPATIA DILATATIVA

RIASSORBIMENTO RENALE

20% Mg

5-10% Mg

70% Mg Na Na

claudin TRPM6

k

Diuretici dell’ ansa

Diuretici tiazidici ?

I DIURETICI POSSONO ESSERE CARDIOTOSSICI ?

NO

Magnesio nelle cellule

TRPM7: comune in tutte le cellule è una pompa per ioni bivalenti calcio e magnesio sono in competizione. Con ipomagnesiemia aumenta il trasporto di calcio con attivazione in casi limite dell’apoptosi. Il trasporto è attivato dall’angiotensina II. I risultati sono diversi da cellula e cellula. Nell’endotelio vascolare regola l’infiammazione regolando l’espressione di annexina-I,

POOL INTRACELLULARE

IN EQUILIBRIO LENTO CON L’EXTRACELLULARE DIFFICILE MOBILIZZARE LE SCORTE DI

MAGNESIO!

• IN CASO DI BILANCIO NEGATIVO DEL Mg, LA PERDITA INIZIALE DERIVA DALLO SPAZIO

EXTRACELLULARE

• IL PROCESSO DI RIEQUILIBRIO CON I DEPOSITI OSSEI NON COMINCIA PRIMA DI MOLTE SETTIMANE!

CONSEGUENZA DEL LENTO RIEQUILIBRIO

• IPOMAGNESEMIA è CERTAMENTE INDICE DI CARENZA DI MAGNESIO

• MA LA NORMOMAGNESEMIA NON è

INDICE di un NORMALE POOL DI MAGNESIO

CARENZA INTRACELLULARE DI MAGNESIO

la carenza di magnesio promuove la trasformazione delle cellule muscolari lisce della parete vascolare in cellule osteoblastiche

MA

Ruolo del magnesio in elettrofisiologia Il potassio influenza la depolarizzazione , la ripolarizzazione ed il potenziale di riposo . L’ipokaliemia( K= 2mEq/l ) causa iperpolarizzazione. Valori più bassi provocano depolarizzazione della membrana ed allungamento del potenziale Durante la fase 4 l’afflusso intracellulare di potassioavviene mediante canali Mg dipendenti. Iperkaliemia riduce l’ingresso nelle cellule della fase 1 la somministrazione di Mg riduce gli effetti dell’iperkaliemia e riduce l’ingresso del calcio della fase 2.

Il Mg ha una azione simil calcio antagonista ma non è cardiodepressivo . Infusioni di magnesio causano bradicardia sinusale, allungano il tempo di propagazione attraverso il nodo atrioventricolare ed il periodo refrattario

Alterazioni ECG nell’ipomagnesemia moderata e severa

Alterazioni ECG nell’ipo Magnesemia

Confronto con ipo-iper K ed ipo-ipercalcemia

Seelig MS, Ann NY Acad Sci).

ipoMg ed ARITMIE

ARITMIE VENTRICOLARI IN PZ CON MALATTIE CV

o Pz a rischio: IMA, ICC, BYPASS CARDIOPOLMONARE, pz

in UTI o Maggiore rischio di fibrillazione atriale

o Maggior rischio di aritmie nel prolasso mitralico

• Torsione di punta : mg solfato 1-2 fl in 5 minuti ( monitoraggio cardiaco continuo)

• Paziente stabil: 2 fl mg solfato in 500 cc glucosio in un’ ora a seguire 4-8 fiale in 24 ore

• Se VFG < 30 ml/min ridurre le dosi del 50%

• Bambini 0.2-0.4 mEq/kg

Cardiopatia ischemica • In studi epidemiologici, pz con cad hanno

un’incidenza maggiore di ipomagnesemia rispetto al gruppo di controllo.

• I livelli di Mg sierico sono inversamente correlati con la concentrazione di colesterolo.

• Il deficit di Mg è associato anche ad aumentata

aggregazione piastrinica, ed aumentata responsività coronarica a stimoli vascostrittori

IPOKALIEMIA

L’ipokaliemia 40-60% dei casi. EFFETTO SUL CANALE ROMK ( RENAL

OUTER MEDULLARY K) IL MAGNESIO INTRACELLULARE BLOCCA I

CANALI ROMK CHE ALTRIMENTI ATTIVI PROVOCANO SECREZIONE TUBULARE DI POTASSIO.

• In parte per condivisione di cause: terapia

diuretica e diarrea

IPOKALIEMIA RESISTENTE

se l’ipokaliemia è resistente alla

supplementazione potassica, infondere magnesio!

MAGNESIO SOLFATO 3 FL ENDOVENA

IPOCALCEMIA

POMPA TRMP7 ENTRA Più CALCIO NELLE CELLULE

RIDOTTA SECREZIONE di PTH per deficit di cAMP

Aumentata resistenza delle ossa al PTH per Mg < 0.8mg/dl

• Ridotta secrezione 1-25 OH vit D per deplezione del

magnesio intracellulare

IPOCALCEMIA resistente

Magnesio solfato 3-4 fiale /die

per 5 gg

IPERTENSIONE resistente

Alcuni casi di ipertensione resistente sono dovuti a riduzione del Mg libero intracellulare, aumento Ca intracellulare con attivazione del sistema actina-miosina e vasocostrizione secondaria

ischemia

Silver, Sordahl '79-'80; Infarct Mitochondria Magnesium Administered

Magnesio nella cardiopatia ischemica

Il magnesio efficace se dato prima della riperfusione coronarica con trombolisi o angioplastica (2500 pz) Limit -2 Il magnesio non da nessun beneficio aggiuntivo in uno studio randomizzato (6500 paz) MAGIC

Cardiomiopatia ipocinetica?

• Non esiste poco o nulla in letteratura – • malattie rare

• cardiomiopatie da farmaci

• scompenso cardiaco cronico Douban S 1996 e Costello RB 1997

Paziente di 49 a, spondilite anchilosante e m. Crohn

Accesso in PS per Scompenso di

circolo ventricolo sx nei limiti per spessori

parietali , ipocinesia diffusa,lieve insufficienza mitralica e tricuspidale. Ipertensione polmonare (36+PAD) . Vena cava inferiore dilatata e ipocollassabile con l’inspirio. Versamento pleurico.

22/01/2014 13/03/2014 13/03/2014

Diam telediast mm

50 46 43

FE Vsx % 25 40 47.9

creat 1.56 urea 75 GOT142 GPT 78, CK 561 LDH 1552 Na 127, K 4.52, Ca 6.0 , BNP 1030

Deplezione di magnesio non sempre ipomagnesemia

• Frazione escreta

• FEMg= UmgxPcr/ (pmgx0.7xUcr) x100

• se < 4 % perdite intestinali o carenza intracellulare di magnesio

• FEMg normale se da perdite renali

Metodo per valutare deplezione Mg intracellulare

• Solfato di magnesio ev (0.1mmol/kg). • Se deplezione intracellulare escrezione

nelle 24 ore successive di meno del 50% della dose somministrata, nei soggetti normali escrezione > del 60% della dose somministrata

Efstratiadis G 2006

Cellule della mucosa orale

Con l’augurio che l’Italia sia sempre degna della sua storia

gl

Ottavio .amatruda@ospedale.varese.it

Grazie per l’attenzione