Ruolo centrale delle radiazioni ultraviolette solari (290-400 nm) interazione di fattori genetici...

• ruolo centrale delle radiazioni ultraviolette

solari (290-400 nm)

• interazione di fattori genetici

con quelli ambientali

esposizione solare rilevante fattore di rischio

associazione sole/melanoma cutaneo

maggiore incidenza del MC

in soggetti che durante l'infanzia hanno subito numerose ustioni solari

- scottature prima dei 20 anni: 80% - scottature in età adulta:17%*

* Dubin N, et al. Environ Health Perspect 1993

associazione sole/melanoma cutaneo

associate a melanoma

assorbita da cromofori endogeni*

NADH-NADPH, riboflavine

citocromi

triptofano e altri aminoacidi

proteine enzimatiche(ossid.)

UCA

basi del DNA(maggiore cromoforo per l’ UVB)

* Sander CS et al. J Invest. Dermatol 2002

* Hanson KM, Simon JD. Proc. Natl.Acad.Sci.USA 1998

UV / effetti

Radiazione UV

meccanismi di trasduzione del segnale UV-indotto

UV

• agisce sulle

strutture molecolari

del citoplasma e membrane cellulari

• può direttamente attivare *:

recettori presenti sulla membrana cellulare

numerose chinasi

fattori di trascrizione,etc

UV / effetti

* Kulms D, Schwarz T. J Dermatol 2002

UV / effetti

eventi molecolari

indotti da UV

causa delle specifiche alterazioni

cliniche ed istologiche

• fotodanno del DNA

• Specie Reattive Ossigeno (ROS) (ossigeno singoletto, perossido di H, anione superossido)

UV / effetti

ROS = agenti comuni dell’azione UV *

• riducono e danneggiano i sistemi antiossidanti

• ossidazione di lipidi e proteine **

Oltre a indurre alterazioni geniche

attivano segnali per i fibroblasti

in relazione a

crescita,differenziazione,senescenza degenerazione connettivale*

*Wlaschek et al. J Photochem Photobiol B 2001

**Sander CS. J Invest Dermatol 2002

UV / effetti

UVB azione diretta sul DNA290-320 nm effetti indiretti e mutazioni UVA

320-400 nm

danno indiretto del DNA

induce in condizioni sperimentali mutazioni * immunodepressione **

* Wang SQ et al. J Am Acad Dermatol 2001

** Vermeer BJ et al. Eur J Dermatol 1996

nella cute sono presenti

numerosi

sistemi di fotoprotezione

interagenti tra loro (scavenger di radicali liberi – antiossidanti,etc)

nella cute sono presenti

numerosi

sistemi di fotoprotezione

interagenti tra loro (scavenger di radicali liberi – antiossidanti,etc)

capacità fotoprotettiva della cute

UV

causa molteplici effetti biologici

azioni protettive


“Heat shock proteins (HSP)”

adattamento e protezione

riduzione dell’impatto sulla cute

di condizioni ambientali dannose*

*Trautinger F. J Photochem Photobiol B 2001

UV (principalmente UVB)

(cheratinociti)

aumentata espressione di HSP

protezione cellulare dal danno UV-indotto *


* Marrot L et al. Photochem Photobiol 1999

HSP-72

livelli più alti 6 ore dopo UV

• possibilità di modulazione

della sua espressione o delle sue funzioni

• prevenzione di cancerogenesi cutanea e

photoaging *

* Zhou X. J Invest Dermatol 1998


antiossidanti endogeni emossigenasi (HO)

“stress induced proteins”

antiossidanti endogeni emossigenasi (HO)

“stress induced proteins”


protezione dalla fotoesposizione cronica *

* Raikin GY et al. Biochemistry 2000

tocoferolo tocoferolo

ascorbato ascorbato

antiossidanti endogeni scavengers radicali liberiantiossidanti endogeni scavengers radicali liberi

carotene carotene


riserva attività antiossidanterigenera radicali tocoferolo

LicopeneUbichinone GSHTaurina

GSH perossidasi

Catalasi

SOD

Altri sistemi riducenti-diidrolipoato-lipoato-NADPH-NADP+ -NADH-NAD+

pool antiossidanti (tocoferoli,ascorbato,glutatione,etc)

HSPcitocromi P450 (monossigenasi microsomiali) *

alcune citochine, etc

efficiente protezione cellulare dal danno UV-indotto

(e verso insulti endogeni ed esogeni)

* Gonzalez MC et al. Br J Dermatol 2001

sistema di difesa naturale


La maggior parte dei sistemi naturali di fotoprotezione

diventa insufficiente

dopo intensa e prolungata esposizione a UV

La maggior parte dei sistemi naturali di fotoprotezione

diventa insufficiente

dopo intensa e prolungata esposizione a UV


I sistemi di protezione enzimatici e non

sono attivati dall’irradiazione UV

immunomodulazione e

depressione risposta immunitaria

(locale e sistemica)

fotoimmunomodulazione

UV

cromofori cutanei fotorecettori (DNA, UCA etc)

cascata alterazioni immunologiche

UCA importante componente del corneo

( assorbe UV – non fotoprotezione)*

cis-UCA formato in seguito ad irradiazione UV

innesca attività di

immunomodulazione UV indotta **

e

coinvolto nella inibizione della immunità tumorale

*de Fine Olivarius et al. Br J Dermat 1998

**Noonan FP. Immunol Today 1992



il livello di cis-UCA è un marker di recenti esposizioni solari

ritorna ai valori normali in 2-3 sett.*

**de Fine Olivarius et al. Acta Derm Venerol 1999

gli schermi fisici riducono la formazione di

cis-UCA marcatamente **

*Pasanen P et al.Photodermatol Photoimmunol Photomed 1990*Kammeyer A et al.PhotochemPhotobiol 1997

la formazione di cis-UCA è più alta

nei soggetti a cute chiara

fototipo I e II : elevata isomerizzazione

e produzione cis-UCA rispetto a fototipo III e IV*

* de Fine Olivarius F et al. J Photochem Photobiol B 1999


* de Fine Olivarius F et al. Br J Dermatol 1998

2-UCA decresce con l’età

Nei bambini

rispetto agli adulti:

• è maggiore il contenuto di UCA totale

• la cute fotoesposta

forma più cis-UCA *


* Norval M. J Photochem Photobiol B 2001

* de Fine Olivarius F et al. J Photochem Photobiol B 1999


soggetti a pelle chiara e bambini

(esposti a radiazione UV)

producono più cis-UCA

- a più alto

rischio di immundepressione UV indotta ?*

*De Simone Cl M et al. Br J Dermatol 2001

**Pasanen P et al. Photodermatol Photoimmunol Photomed 1990

**Kammeyer A et al. PhotochemPhotobiol 1997

le concentrazioni di UCA e dei suoi isomeri

non risultano correlate con un’aumentato rischio di sviluppo di NMSC *

Cis-UCA e sviluppo NMSC

il livello di cis-UCA

è un marker di recenti esposizioni solari **

•in soggetti nomali

dosi suberitemigene di UV provocano variazioni nella

velocità di fotoisomerizzazione (UCA a cis-UCA)

( non differenza tra fototipi)*

• in soggetti MC fotoisomerizzazione più bassa**

**Snellman et al. Acta Derm Vener.1999

Cis-UCA

*Snellmann et al. Photochem Photobiol 1997

UV

incrementa la produzione (cheratinociti)

alfa - MSH e ACTH

peptidi derivati da POMC (proopiomelanocortina)*

mediatori

di immunomodulazione**

*Luger TA et al. J Invest Dermatol 2000

**Schauer E et al. J Clin Invest 1994


alterazioni dell’immunosorveglianzaverso tumori della pelle

fattori di crescita e citochine

-intervengono sulle cellule immunocompetenti

- possibili alterazioni funzione di

geni oncosoppressori (CDKN2 e p53?)* depressione risposta immunitaria (locale e sistemica)

fotoimmunomodulazione UV

* Brash DE et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991

effetti della fotoimmunodepressione §

regolati da

suscettibilità genetica *

§ dati sperimentali:crescita tumori (antigenici)

* Ullrich SE. Front Biosci 2002 * Norval MJ. Photochem Photobiol B 2001

fattori di rischio

maggior rischio -esposizioni acute (ustione solare)-intermittenti ed occasionali

-anche occupazionali correlate a storia di scottature solari

L'esposizione occupazionale continuativa non risulterebbe un fattore di rischio

anzi fattore di protezione *

* Osterlind A et al. Int J Cancer 1988

Modalità di esposizione

fattori di rischio

cute chiara, occhi azzurri, capelli biondi-rossi 1,5 - 2,0 cute scura, occhi marroni-neri, capelli neri*.

La comparsa facile di eritema non seguito da pigmentazione è associata con il rischio di melanoma*

Il rischio di melanoma aumenta con l'incremento delle esposizioni in coloro che si abbronzano poco (fototipo I e II)

*Bliss JM, et al. Int J Cancer 1995

fattori di rischio / pigmentazione

Rischio relativo e Pigmentazione

*Lock-Andersen J et al. Photodermatol Photoimmunol Photomed 1997

**de Fine Olivarius F et al. J Photochem Photobiol B 1999

la pigmentazione costituzionale

è il determinante più importante

della fotosensibilità*

e influenza

la immunomodulazione UV indotta**



correlazione tra

sensibilità UV (valutata con MED)

e rapporto eumelanine / feomelanine

sensibilità ad UV = feomelanine

eumelanine *

* Vincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998


rapporto feomelanine / eumelanine

parametro indice di fotosensibilità

e di rischio per NMSC e MC*

* Snellman E et al. Photochem Photobiol1995*Vincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998

relazione complessa

tra esposizione solare e rischio di melanoma

elementi significativi:

• caratteristiche di pigmentazione

• "iperattività” geneticamente predisposta del sistema melanocitario • stimolazione esterna (trauma causato dalle scottature solari)

fattori di rischio del MC

prevenzione delle sunburn cells (studi in vitro)prevenzione delle sunburn cells (studi in vitro)

catalasicatalasi

effetto protettivo (dati sperimentali su topi)effetto protettivo (dati sperimentali su topi)

SOD SOD

Prevenzione dell’immunosoppressione UV indotta (topi)Prevenzione dell’immunosoppressione UV indotta (topi)

derivati cisteinaderivati cisteina

effetto protettivo (instabile) effetto protetivo verso eritema

effetto protettivo (instabile) effetto protetivo verso eritema

ascorbatoascorbato

-tocof. acetato-tocof. acetato

-carotene -carotene risultati negativi

effetto protettivo (toc.)

risultati negativi

effetto protettivo (toc.)

Studi di fotoprotezione topica

taurina

UV / strategie di prevenzione

potenziamento della fotoprotezione naturale

-glucano diminuisce la immunosoppressione UV

Fotoprotezione sistemica

-Tocoferolo supplementazione orale

-non aumenta concentrazione cutanea (topo) * -non protegge da eritema e danno da UV (valutazione clinico-istologica (uomo) ** (dose insufficiente?) Ascorbato

somministrazione combinata di vit C ed E

protegge dal danno acuto solare

*Przybilla B et al. J Am Acad Derm 1998**Gilchrest et al. Photodermatol Photoimmunol Photomed 1991

-Carotene

una parte ridotta è assorbita effetti collaterali ad alte dosi

Licopene protezione verso eritema UV (dieta ricca)*

I carotenoidi influenzano il parametro MED solo ad alte dosi

Ubichinone (Coenzima Q) aumenta MUD e fototest iterativo **

Derivati Cisteina (esteri,etc.)

Fotoprotezione sistemica

*Stahl W et al. J Nutr 2001 *Monfrecola G et al. Ann Ital Dermatol Clin Sper 1996

La supplementazione orale con sistemi antiossidanti

è interessante ma mancano ancora dimostrazioni

sicure

-per la complessità delle variabili

e dei fattori in causa

-perché sono pochi gli endpoint determinabili

(MED, elastosi, sunburn cells, pigmentazione, etc.)

La supplementazione orale con sistemi antiossidanti

è interessante ma mancano ancora dimostrazioni

sicure

-per la complessità delle variabili

e dei fattori in causa

-perché sono pochi gli endpoint determinabili

(MED, elastosi, sunburn cells, pigmentazione, etc.)

Interdipendenza dei vari antiossidanti con incremento

della totale capacità antiossidante

Il sistema antiossidante può essere modulato cambiando un singolo parametro del pool

Up-regulation del sistema antiossidante endogeno

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