Roberta Marcoaldi Istituto Superiore di Sanità · 2015-10-04 · Dispositivi medico-diagnostici in...

Roberta MarcoaldiIstituto Superiore di Sanità

«Approcci Ingegneristici per lo sviluppo di metodiche alternative alla sperimentazione in vivo» - Bressanone, 22 settembre 2015

Direttive europee

del settore dispositivi medici

� 90/385/CEEDispositivi medici impiantabili attivi

� 93/42/CEEDispositivi medici

� 98/79/CEDispositivi medico-diagnostici in vitro

� Successive modifiche e aggiornamenti e direttiva 2007/47/CE


Definizione di dispositivo medico

impiantabile attivo(direttiva 90/385/CEE)

Dispositivo medico attivo destinato ad essereimpiantato totalmente o parzialmente nel corpomediante intervento chirurgico o medico e destinatoa restarvi dopo l’intervento.


Definizione di dispositivo medico(direttiva 93/42/CEE come emendata dalla 2007/47/CE)

Strumento, apparecchio, impianto, software,sostanza destinato ad essere utilizzato sull’uomo ascopo di:

�diagnosi, prevenzione, controllo, terapia,attenuazione di una malattia, di una ferita, di unhandicap

�studio o sostituzione o modifica di un processofisiologico

�intervento sul concepimento


Definizione di dispositivo medico(direttiva 93/42/CEE come emendata dalla 2007/47/CE)

Il dispositivo medico non esercita l’azione principale,

nel o sul corpo umano, con mezzi farmacologici o

immunologici o mediante processo metabolico, ma lasua funzione può essere coadiuvata da tali mezzi.


Definizione di dispositivo medico-

diagnostico in vitro(direttiva 98/79/CE come emendata dalla 2007/47/CE)

Dispositivo destinato dal fabbricante ad essereimpiegato in vitro per l’esame di campioni

provenienti dal corpo umano per fornireinformazioni sullo stato fisiologico o patologico.


Direttive nuovo approccio�L’armonizzazione legislativa si limita ai requisiti essenziali

che i prodotti immessi nel mercato nella Comunità devonorispettare per poter circolare liberamente all’interno dellaComunità stessa.

�Le specifiche tecniche dei prodotti che rispondono airequisiti essenziali fissati nelle direttive vengono definite innorme armonizzate.

�L’applicazione di norme armonizzate o di altro genererimane volontaria e il fabbricante può sempre applicarealtre specifiche tecniche per soddisfare i requisiti.

� I prodotti fabbricati nel rispetto delle norme armonizzatesono ritenuti conformi ai corrispondenti requisiti essenziali.


Organismi Notificati

� Gli Organismi Notificati intervengono nelle procedure di valutazione dellaconformità indicate nelle direttive del nuovo approccio applicabili che prevedonol’intervento di terzi.

� Gli Stati membri devono notificare gli organismi competenti. Essi possonoscegliere gli organismi da notificare tra quelli che rientrano nell’ambito della lorogiurisdizione e che siano costantemente conformi ai requisiti delle direttive

� Attraverso la valutazione dell’organismo che intende essere notificato è possibiledeterminare se sia tecnicamente competente e capace di svolgere le procedure divalutazione della conformità necessarie e dimostrare il grado di indipendenza,imparzialità e integrità necessarie. La competenza dell’Organismo Notificatoviene controllata a intervalli periodici.


Organismi Notificati

Per quanto riguarda gli Organismi Notificati, risultaapplicabile il

Regolamento di esecuzione (UE) n. 920/2013 della Commissione

del 24 settembre 2013

relativo alla designazione e alla sorveglianza degliorganismi notificati a norma della direttiva del Consiglio90/385/CEE sui dispositivi impiantabili attivi e delladirettiva 93/42/CEE del Consiglio sui dispositivi medici.


Immissione dei dispositivi medici

sul mercato

I dispositivi medici possono essere immessi sulmercato se non compromettono lo stato disalute e la sicurezza di pazienti,utilizzatori ed eventualmente di terzi.


Requisiti essenziali(direttiva 93/42/CEE come emendata dalla 2007/47/CE)

I dispositivi medici devono soddisfare i requisitiessenziali (RES) prescritti nell’allegato I inconsiderazione della loro destinazione d’uso.

Il Fabbricante deve dare evidenza delsoddisfacimento dei RES.

L’Organismo Notificato valuta come il fabbricanteha soddisfatto i RES.

"«Approcci Ingegneristici per lo sviluppo di metodiche alternative alla sperimentazione in vivo» - Bressanone, 22 settembre 2015

Requisiti essenziali

(direttiva 93/42/CEE come emendata dalla 2007/47/CE)

I requisiti essenziali si suddividono in:

�Requisiti generali

�Requisiti relativi alla progettazione e costruzione


Requisiti essenzialiRequisiti generali

I dispositivi devono essere progettati e fabbricati inmodo che l’utilizzazione, secondo quanto previsto,non comprometta lo stato di salute di pazienti eutilizzatori e terzi.

Eventuali rischi residui devono essere di livelloaccettabile in rapporto al beneficio apportato.


Requisiti essenzialiRequisiti relativi alla progettazione

e alla costruzione

� Caratteristiche chimiche, fisiche e biologiche� Infezione e contaminazione microbica� Caratteristiche relative alla fabbricazione e

all’ambiente� Dispositivi con funzione di misura� Protezione contro le radiazioni� Requisiti per i dispositivi medici collegati o dotati di

una fonte di energia� Informazioni fornite dal fabbricante



e alla costruzione

Caratteristiche chimiche, fisiche e biologiche

Il fabbricante deve porre particolare attenzione aimateriali che vengono utilizzati per larealizzazione dei dispositivi medici (vedi ad es.tossicità).

Deve essere valutata la compatibilità tramateriali, tessuti e fluidi corporei.


Requisiti essenziali

Requisiti relativi alla progettazione

e alla costruzione

Caratteristiche chimiche, fisiche e biologiche

Sono previsti particolari requisiti per dispositivi medici checomprendono come parte integrante una sostanza che seusata separatamente può essere considerata una specialitàmedicinale o un derivato del sangue umano.

La progettazione e la fabbricazione dei dispositivi deve esseretale da ridurre al minimo i rischi derivanti dalle sostanze chepossono sfuggire dal dispositivo (ftalati come plastificantidel PVC).



e alla costruzione

Infezione e contaminazione microbicaI dispositivi devono essere progettati e fabbricati in modo da ridurre il rischiodi infezione per il paziente/utilizzatore/terzi.

Sono definiti particolari requisiti per i dispositivi contenenti tessuti diorigine animale.

Il fabbricante deve validare i materiali di confezionamento dei dispositiviforniti sterili.

Il fabbricante deve validare il processo di fabbricazione e disterilizzazione.

Il fabbricante deve tenere sotto controllo le condizioni ambientali difabbricazione.



e alla costruzione

Informazioni fornite dal fabbricante

Il fabbricante deve predisporre, a corredo del dispositivo,le informazioni necessarie che consentano un utilizzosicuro e appropriato tenendo in considerazione laformazione e le conoscenze dell’utilizzatore.Le informazioni fornite devono inoltre permettere lacorretta individuazione del dispositivo e del contenutodella confezione.


Classificazione

dei dispositivi medici

(direttiva 93/42/CEE come emendata dalla 2007/47/CE)

I dispositivi medici sono suddivisi nelle classi:

I – IIa – IIb - III.

Le regole di classificazione sono riportatenell’Allegato IX.


Classificazione

dei dispositivi mediciAllegato IX

I dispositivi sono classificati a seconda del grado diinvasività nei confronti del corpo umano e della duratadel contatto.

I dispositivi sono suddivisi in:�Dispositivi non invasivi�Dispositivi invasivi per gli orifizi�Dispositivi invasivi di tipo chirurgico e

impiantabili


Classificazione

dei dispositivi mediciAllegato IX

Sono state previste regole aggiuntive, in deroga ai criteriprecedenti, riguardanti:

� i dispositivi medici attivi� i dispositivi medici contenenti specialità medicinali� i dispositivi medici per la contraccezione e per prevenzione

di malattie trasmissibili per contatto sessuale� i dispositivi destinati al trattamento (pulizia, disinfezione)

di dispositivi medici� i dispositivi fabbricati utilizzando tessuti animali o derivati

resi non vitali� le sacche per sangue


Classificazione dei dispositivi medici

Linee guida europee

MEDICAL DEVICES: Guidance document

Classification of medical devices

MEDDEV 2.4/1 Rev. 9 del Giugno 2010

Guidelines relating to the application of the council directive 93/42/EEC on medical devices


Valutazione della conformità

da parte dell’Organismo Notificato

L’Organismo Notificato interviene nell’iter dimarcatura CE sia mediante valutazione didocumentazione tecnica che mediante losvolgimento di verifiche ispettive presso ilfabbricante.




Il Fabbricante, sulla base della classificazione deldispositivo medico, decide quale procedura seguireper la valutazione della conformità.

Il fabbricante presenta una richiesta di marcaturaCE all’Organismo Notificato.




Il fabbricante, sulla base della classificazione del dispositivomedico, decide quale procedura seguire per la valutazionedella conformità.

Le procedure sono quelle di cui ai seguenti allegati:Allegato II Sistema completo di garanzia di qualitàAllegato III Certificazione CEAllegato IV Verifica CEAllegato V Garanzia di qualità della produzioneAllegato VI Garanzia di qualità del prodottoAllegato VII Dichiarazione di conformità CE



L’unico caso in cui non è previsto l’intervento di unOrganismo Notificato è quello dei dispositivi medicidi classe I.

Il fabbricante segue la procedura di cui all’Allegato VII(predispone fascicolo tecnico e procedure).

Per i dispositivi medici di classe I è previsto l’interventodi un Organismo Notificato solo se il prodotto è fornito“sterile” o se ha “funzioni di misura”.



Per i dispositivi medici di classe

III – IIb - IIa

è sempre previsto l’intervento di un OrganismoNotificato.


Valutazione

della documentazione tecnicaLa documentazione tecnica comprende:

� Una descrizione del prodotto comprese le varianti previste e la destinazione d’uso

� La classificazione del dispositivo medico compresa la regola di classificazione

� Le materie prime e i materiali di confezionamento

� I metodi di fabbricazione

� La descrizione dei metodi di sterilizzazione utilizzati (nel caso di prodotti sterili)

� La descrizione degli ambienti di produzione e delle apparecchiature utilizzate

� L’elenco delle norme applicabili

� Il documento di gestione dei rischi

� La valutazione preclinica compresi gli studi di stabilità del prodotto

� La valutazione clinica

� L’etichettatura e le istruzioni per l’uso (queste ultime se del caso).


Valutazione

dei sistemi di gestione della qualità

L’Organismo Notificato conduce verifiche ispettiveal fine di stabilire se il sistema di gestione dellaqualità implementato dal fabbricante garantisce laconformità dei dispositivi medici alle disposizioniad essi applicabili.


Linee guida europee

sui sistemi di gestione della qualità

Un sistema di gestione della qualità attuato secondole norme della serie EN ISO 9001 conferiscepresunzione di conformità.

Il fabbricante deve dimostrare che i dispositivimedici soddisfano i requisiti essenziali pertinenti.


Norme sui sistemi di gestione della qualità

nel settore medicale

�Good Manufacturing Practice (GMP)

�UNI EN ISO 9001:2008

�UNI EN ISO 13485:2012

La UNI EN ISO 13485:2012 descrive un sistema di gestionedella qualità per la realizzazione di dispositivi medici, per scopiregolamentari.


Verifiche ispettive

dell’Organismo Notificato

L’Organismo Notificato effettua presso ilFabbricante:

�verifiche ispettive di certificazione (o di rinnovodella certificazione)

�periodiche verifiche ispettive di sorveglianzadella certificazione

�verifiche ispettive senza preavviso


Fabbricante

…“La persona fisica o giuridica responsabile dellaprogettazione, della fabbricazione,dell’imballaggio e dell’etichettatura di undispositivo in vista dell’immissione in commercio aproprio nome, indipendentemente dal fatto chequeste operazioni siano eseguite da questastessa persona o da un terzo per suo conto.”…


Sorveglianza post-vendita

e vigilanza del mercato

�Fabbricante

�Organismo Notificato

�Autorità competente



Fabbricante

Il fabbricante deve impegnarsi a predisporre e amantenere una procedura per la valutazionedell’esperienza acquisita nell’uso del dispositivomedico nella fase di post-produzione.



Organismo Notificato

Svolge periodiche visite ispettive presso ilfabbricante per verificare il mantenimento deirequisiti del sistema di qualità approvato.



Autorità competente

�Effettua attività di sorveglianza del mercatomediante audit presso fabbricanti, mandatari,distributori, grossisti.

�Valuta le richieste di pubblicità presentate daifabbricanti

�Audit presso gli Organismi Notificati


Attività di vigilanzaObblighi del fabbricante

Il fabbricante ha l’obbligo di informare l’AutoritàCompetente (Ministero della Salute per l’Italia) se ricevesegnalazione di incidenti che abbiano interessatodispositivi medici immessi sul mercato.

Il fabbricante informa anche l’Organismo Notificatoche è intervenuto nella procedura di marcatura CE.


Attività di vigilanzaAutorità competente

�Nota ministeriale della Direzione generale dei farmacie dei dispositivi medici del 27/07/2004.

�Decreto del Ministro della Salute del 15/11/2005“Approvazione dei modelli di schede di segnalazioni diincidenti o mancati incidenti, che coinvolgonodispositivi medici e dispositivi medico-diagnostici invitro”.


Attività di vigilanza

� Obbligo per fabbricanti e operatori sanitari di segnalare all’AutoritàCompetente incidenti (D. Lgs. 37/2010 recepimento della direttiva2007/47/CE)

� I fabbricanti debbono accertarsi che il sistema di sorveglianza sianoto agli eventuali mandatari, ai responsabili dell’immissione sulmercato, ai distributori, ai grossisti, ai rivenditori.

� Vengono stabiliti i tempi di trasmissione delle segnalazioniall’Autorità Competente.


Attività di vigilanzaOrganismo Notificato

L’Organismo Notificato viene informato dalfabbricante relativamente a segnalazioni di incidentiche abbiano coinvolto i dispositivi.

Durante le attività di audit viene valutatal’applicazione della procedura di vigilanzapredisposta dal fabbricante.


Scenari futuri

Le normative cogenti nel settore dei dispositivimedici non hanno subito negli anni sostanzialimodifiche.

Nel settembre 2012 sono state pubblicate dueproposte di Regolamento.


Proposte di Regolamento

Proposal for a Regulation of the EuropeanParliament and of the Council on medicaldevices, and amending Directive 2001/83/EC,Regulation (EC) n. 178/2002 and Regulation(EC) n. 1223/2009

Proposal for a Regulation of the EuropeanParliament and of the Council on in vitrodiagnostic medical devices


Proposte di

Regolamento europeo

� Maggiore chiarezza nello scopo della legislazioneeuropea

� Maggior controllo degli Organismi Notificati da partedelle Autorità Competenti

� Rafforzamento del ruolo e delle attività degliOrganismi Notificati

� Maggiore chiarezza delle responsabilità di fabbricanti,rappresentanti autorizzati, importatori, distributori


Proposte di

Regolamento Europeo

� Banca dati europea contenente informazioni sui dispositivimedici presenti nel mercato europeo

� Migliore tracciabilità dei dispositivi medici (UDI: UniqueDevice Identification system)

� Maggiore dettaglio dei requisiti per la valutazione clinica� Adattamento delle regole al progresso scientifico e

tecnologico� Migliore coordinamento fra Autorità Competenti in

materia di sorveglianza e vigilanza del mercato


Situazioni borderline

Nonostante le regole di classificazione e ladefinizione di dispositivo medico, in alcuni casi nonè immediatamente possibile inquadrare un prodottoin un ambito normativo (ad es. dispositivi medici).

In relazione alla notevole espansione del settore deidispositivi medici ci troviamo spesso ad occuparcidi prodotti borderline.


Situazioni borderline

�Dispositivo medico → Prodotto di libera vendita

�Dispositivo medico → Biocida

�Dispositivo medico → Cosmetico

�Dispositivo medico → Dispositivo di protezione individuale

�Dispositivo medico → Dispositivo medico-diagnostico in vitro

�Dispositivo medico → Integratore alimentare

�Dispositivo medico → Specialità medicinale


Valutazione delle

situazioni borderline

Alcuni dei punti critici, oggetto di specifica valutazione, sono rappresentati da:

�Destinazione d’uso

�Formulazione del prodotto

�Meccanismo d’azione del prodotto

� Individuazione dell’azione principale/accessori


Destinazione d’uso

La destinazione d’uso deve risultare fra quellecomprese nella definizione di dispositivo medico.

Il fabbricante deve cioè individuare per il proprioprodotto una finalità medica tale da poterincludere il prodotto nella categoria dei dispositivimedici.


Formulazione del prodotto

I componenti che rientrano nella formulazione delprodotto devono contribuire a far sì che il prodottoagisca con meccanismi d’azione propri di undispositivo medico.


Meccanismo d’azione

del prodotto

Nelle situazioni borderline in generale, ma inparticolare nei casi di situazione di borderline fradispositivo medico e prodotto medicinale,l’individuazione del meccanismo d’azioneprincipale del prodotto è di fondamentaleimportanza.



del prodotto

Sappiamo che il farmaco agisce mediantemeccanismi di tipo farmacologico, metabolico eimmunologico a differenza del dispositivo medicoper il quale l’azione principale non deve essereconseguita con meccanismi di tale tipo, ma al piùassistita da tali mezzi.



Le definizioni che la MEDDEV 2.1/3 rev. 3

Borderline products, drug-delivery products and medicaldevices incorporating, as integral part, an ancillary medicinal

substance or an ancillary human blood derivative

(dicembre 2009)

riporta dei meccanismi d’azione non risolvono leproblematiche connesse alla valutazione delle situazioniborderline


Azione principale

Rappresenta l’azione che da sola consente ilraggiungimento della finalità terapeutica delprodotto.

Per un dispositivo medico il meccanismo d’azione concui si esplica l’azione principale non deve essere ditipo farmacologico, metabolico o immunologico.


Azione accessoria

Rappresenta l’azione che da sola non consente ilraggiungimento della finalità terapeutica delprodotto, ma contribuisce alla prestazione del prodottofinito.

Per un dispositivo medico il meccanismo d’azione conil quale si esplica l’azione accessoria può essere ditipo farmacologico, immunologico o metabolico.


Linee guida europee

sulle situazioni borderline

Manual on Borderline and classification

in the Community

Regulatory Framework for Medical Devices

Version 1.16 – (07-2014)


Meccanismo d’azione farmacologico:

prodotto medicinaleSi può intendere quella interazione fra una sostanza ed unrecettore (dose/risposta=azione farmacologica)

Prodotto medicinale

Ha di norma dei recettori specifici (presenti ad esempio sumembrane cellulari o la loro interno) che possono essereposizionati anche molto lontano dal sito diapplicazione/somministrazione.

Viene modulata l’attività del recettore (il recettoreinteragisce con il prodotto medicinale avviando processibiochimici)


Meccanismo d’azione farmacologico:

dispositivo medico

Dispositivo medico

Di norma agisce sul sito di applicazione (sito diapplicazione coincide con il sito di azione)

Il sito di applicazione può anche non coincidere con ilsito azione (ad esempio adesione a glicoproteine dimembrana); l’affinità con l’organismo dipende dallecaratteristiche chimico-fisiche dellasostanza/prodotto.



farmacologico: dispositivo medico

Il meccanismo d’azione potrebbe essere provato anchemediante modelli inanimati.

Possiamo ancora parlare

di meccanismo d’azione farmacologico?


Test di efficacia

Di particolare importanza nella valutazione dellesituazioni borderline è la predisposizione di specificimetodi di prova (ad es. test in vitro), validati anche senon armonizzati, che possano contribuire a fornireevidenze di alcuni meccanismi d’azione di prodotti.


Test di efficacia

In considerazione della destinazione d’uso prevista dalfabbricante, sono stati messi a punto metodi per la verificadi:

�Mucoadesività: capacità del prodotto di aderire alla mucosa e di permanervi.

�Effetto barriera/non permeabilità a sostanze: effetto protettivo nei confronti di agenti esterni.

�Effetto lubrificante


Test di efficacia

Ai fini della dimostrazione dell’effetto barriera dellasostanza/prodotto, ad esempio nei confrontidell’epitelio o della mucosa intestinale, vengonoeffettuati studi su modelli ricostruiti che permettonodi misurare ad es. l’integrità di membrana ol’intensità dei flussi paracellulari del modelloricostruito, che sono correlati direttamente almeccanismo d’azione esercitato dallasostanza/prodotto posti a contatto con il sistema(meccanismo di adesione).


Sicurezza del dispositivi medicoFra le valutazioni che il fabbricante deve svolgere in meritoalla sicurezza del dispositivo medico rientranonecessariamente quelle legate agli aspetti dibiocompatibilità, valutazioni che generalmente sonoeffettuate sulla base di norme armonizzate esistenti qualiquelle della serie ISO 10993.

Le valutazioni di biocompatibilità possono però esserecondotte anche mediante il supporto di evidenze derivantidall’esecuzione di test alternativi sviluppati anche inaccordo al principio delle 3R (replacement, reduction,refinement).


Grazie

per l’attenzione!


Roberta Marcoaldi Istituto Superiore di Sanità · 2015-10-04 · Dispositivi medico-diagnostici in...

Documents

Transcript of Roberta Marcoaldi Istituto Superiore di Sanità · 2015-10-04 · Dispositivi medico-diagnostici in...